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          < Hydroxychloroquin >

Hydroxychloroquin

Antibiotika / Antiinfektiva

       

Wirkmechanismus

Antimalariamittel:
Blutschizontozid durch Hemmung der Hämpolymerase

Anwendung

Malaria, sowohl Prophylaxe als auch Therapie

Bei einer Malarie handelt es sich um eine protozoische, parasitäre Erkrankung, die durch eine Infektion mit einem Erreger der Gattung Plasmodium ausgelöst wird. Die Krankheit wird in tropischen und subtropischen, ausreichend feuchten Gebieten durch den Stich der weiblichen Anophelesmücke übertragen. Die Parasiten durchlaufen im Menschen verschiedene Entwicklungsstadien und besiedeln und zerstören dabei zunächst Lerbezellen und später Erythrozyten des Menschen.
Die Erkrankung äußert sich durch das Leitsymptom des schubweise auftretenden, hohen Fiebers.

Für diese Indikation bestehen abweichende Dosierungs- und Therapierichtlinien, die der Fachinformation entnommen werden können.

Dosierung

Prophylaxe
Erwachsene: 1 x wöchentlich 400 mg
Kinde: 1 x wöchentlich 6,5 mg/kg Körpergewicht max. 400 mg

Therapie
Erwachsene: Anfangsdosis von 800 mg, nach 6 bis 8 Stunden 400 mg und dann täglich 400 mg an den folgenden 2 Tagen
Kinder: Siehe Kommentar

Patientenhinweis

Prophylaxe: Eine Woche vor der Abreise beginnen, dann immer am selben Wochentag die Dosis einnehmen. Nach Rückkehr 4-8 Wochen die Prophylaxe fortführen.
Bei Störungen des Farbsehens Augenarzt aufsuchen.
Bei der Verschreibung einer Behandlung sollten offizielle Leitlinien und ortsspezifische Informationen ausgehändigt werden.
Das Auftreten einer Resistenz gegenüber Antimalariamitteln ist zu beachten.

Nebenwirkungen

  Hepatotoxizität

Daher sollten regelmäßig Blutparameter und Leberenzyme bestimmt werden. Die kombinierte Gabe mit anderen Basistherapeutika kann diese Nebenwirkung synergistisch verstärken.

  Retinopathie

Druch eine dosisabhängige Einlagerung des Arzneistoffs in die Netzhaut kann es zur Schädigung der Netzhaut (Verschwommensehen, Gesichtsfeldverengung) kommen. Wird diese rechtzeitig erkannt, bleibt die Retinopathie meist reversibel. Daher sind regelmäßige Kontrollen (bei Langzeitanwendung alle 3 Monate) durch den Augenarzt empfehlenswert.
Bei einer Langzeitanwendung kann es zu irreversiblen Netzhautschäden kommen, deren erste Symptome meist eine Beeinträchtigung des Farbsehens ist. Wird eine Dosis von 6,5 mg pro kg Körpergewicht nicht überschritten, treten solche Nebenwirkungen nur selten auf.

  Allgemeine Beschwerden (z. B. Schwindel)

Gelegentlich kann es zu Schlafstörungen, Schläfrigkeit, Unruhe, emotionaler Labilität, Benommenheit, Schwindel, Verwirrtheitszuständen, Kopfschmerzen oder Parästhesien (Fehlempfindungen) kommen. Sehr selten wurden Psychosen oder die Auslösung epileptischer Anfälle beobachtet.

  Störungen des Blutbildes

Als Nebenwirkung kann es selten zu Anämie, Lukopenie, Agranulozytose, Thrombozytopenie oder Panzytopenie kommen.
Es sollten regelmäßig Blutparameter und Leberenzyme bestimmt werden. Die kombinierte Gabe mit anderen Basistherapeutika kann diese Nebenwirkung synergistisch verstärken.

Das Hämogramm (Blutbild) stellt die Menge der in einer Blutprobe vorhandenen Erythrozyten (rote Blutkörperchen), Leukozyten (weiße Blutkörperchen), Thrombozyten (Blutplättchen) und Retikulozyten (polymorphkernige Blutkörperchen) nebeneinander dar. Beim Differentialblutbild werden sowohl quantitative als auch qualitative Parameter, wie z. B. die Form, mit herangezogen. Neben pathologischen Veränderungen können Abweichungen von den Normwerten auch durch unerwünschte Arzneimittelwirkungen bedingt sein. Auftreten können u. a.:
  • Leukopenie: Die Gesamtzahl aller Leukozyten (Granulozyten, Lymphozyten, Monozyten) im Blut ist auf unter 5.000/mm³ reduziert.
  • Leukozytose: Die Gesamtzahl aller Leukozyten im Blut ist über 10.000/mm³ erhöht.
  • Granulozytopenie: Verminderung der Anzahl der Leukozyten, insbesondere der neutrophilen Granulozyten.
  • Agranulozytose (perniziöse Neutropenie): Verminderung der Anzahl der Leukozyten (Leukopenie), die Granulozyten können komplett fehlen. Auch die Blutplättchen und das Knochenmark können betroffen sein. Eine Agranulozytose kann sich innerhalb von Stunden ausbilden und geht üblicherweise mit grippeähnlichen Symptomen einher, bei deren Auftreten der Patient darüber aufgeklärt sein muss, dass umgehend eine ärztliche Konsultation erfolgen sollte. Es wird symptomatisch therapiert; Breitbandantibiotika und Granulozyten-Koloniestimulierende Faktoren, wie Filgrastim, werden häufig in der Therapie verabreicht.
  • Eosinophilie: Erhöhung der Anzahl der eosinophilen Granulozyten im Blut. Bei allergischen Reaktionen wie dem Arzneimittelexanthem tritt dies zum Beispiel auf.
  • Thrombozytopenie: Verminderung der Anzahl der Thrombozyten unter 150.000/mm³. Durch den Mangel an Thrombozyten ist die Blutgerinnung gestört und es treten vermehrt Hämatome oder Blutungen auf.
  • Aplastische Anämie: Die Gesamtzahl aller Zellen im Blut ist reduziert (Panzytopenie). Ursache ist eine gestörte Stammzellreifung im Knochenmark.
Grundsätzlich stellen Blutbildveränderungen ernste bis lebensbedrohliche unerwünschte Wirkungen dar, die einer weitergehenden ärztlichen Abklärung bzw. Behandlung bedürfen.

  Gastrointestinale Störungen

Häufig kann es zu Appetitlosigkeit, Magenschmerzen, Übelkeit, Blähungen, Diarrhoe (Durchfall) und Erbrechen kommen.

  Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Während der Behandlung mit Hydroxychloroquin kommt es häufig zu Hautausschlägen und Juckreiz und gelegentlich zu Pigmentierungsstörungen an Haut (Dunkelfärbung an lichtexponierten Stellen), Schleimhaut (Verfärbung der Mundschleimhaut) und Haaren (Bleichen oder Ergrauen), die nach Beendigung der Therapie oft reversibel sind. Nicht bekannt ist die Häufigkeit des Auftretens von Erythrema multiforme, Photosensibilisierung, exfoliative Dermatitis, Sweet-Syndrom und schweren Hautreaktionen (z. B. SJS, TEN, DRESS).

  QT-Intervall-Verlängerung

Unter der Therapie mit Hydroxychloroquin kann es zu QT-Zeitverlängerungen kommen (und Depression der T-Welle im EKG), die zu Arrhythmien (incl. Torsade de pointes und ventrikulärer Tachykardie) führen können. Außerdem kam es zu Fällen von Kardiomyopathie, die zur Herzinsuffizienz mit zum Teil tödlichem Ausgang führte.

  Hypoglykämie

Unter der Behandlung mit Hydroxychloroquin kam es zu schweren Hypoglykämien bei Patienten mit und ohne antidiabetische Begleitmedikation, die lebensbedrohliche Verläufe haben können. Die Patienten sind auf hypoglykämische Symptome hinzuweisen. Bei Anzeichen einer Hypoglykämie sollten die Blutzuckerspiegel kontrolliert und das Fortsetzen der Therapie überdacht werden.

Kontraindikationen

Vorbestehende Retinopathie

Da die Substanz selbst Retinopathien durch Wirkstoffeinlagerung hervorruft, sollten zusätzliche Risiken für das Sehvermögen vermieden werden.

Myasthenia gravis

Retinitis pigmentosa

Mangel an Glucose-6-Phosphatdehydrogenase

Bei einem genetisch bedingten Mangel an Glucose-6-Phosphatdehydrogenase kann nicht ausreichend NADPH aus der Glucoseoxidation gewonnen werden, welches jedoch zum Aufbau von Glutathion erforderlich ist. Die verminderte Verfügbarkeit von Glutathion zieht ein höheres Hämolyserisiko nach sich, da es dann zur Ausbildung von Disulfidbrücken in den Erythrocytenmembranen kommt, was deren Integrität beeinträchtigt. In der Folge kann es zu einer hämolytischen Anämie kommen.

Wird für die Biotransformation eines Arzneistoffes Glutathion benötigt, steigt das Hämolyserisiko.

Schwangerschaft und Stillzeit

Hydroxychloroquin kann während der Schwangerschaft zur Malariaprophylaxe angewendet werden, da sich bei der zur Prophylaxe angewendeten Dosis beim Fötus keine unerwünschten Wirkungen gezeigt haben.

Die Substanz geht in die Muttermilch über. Eine Schädigung des Säuglings wurde bisher nicht beobachtet.

Wechselwirkungen

  Andere Antimalariamittel

Hydroxychloroquin kann die Krampfschwelle herabsetzen. Die gleichzeitige Anwendung von Hydroxychloroquin und anderen Antimalariamitteln, welche die Krampfschwelle herabsetzen können (z. B. Mefloquin), kann das Risiko für Krampfanfälle erhöhen.

  MAO-Hemmer z. B. Moclobemid

Das Risiko einer Leberschädigung erhöht sich durch die kombinierte Gabe, da Hydroxychloroquin aufgrund seiner chemischen Struktur als MAO-Substrat in Frage kommt, was in einer Akkumulation unter MAO-Hemmung resultieren könnte.

Zu Moclobemid wechseln

  Antidiabetika


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  Antiepileptika


Antiepileptika anzeigen

  Arzneimittel, die das QT-Intervall verlängern

Das Phänomen des verlängerten QT-Intervalls kann angeboren sein (kongenitales Long QT Syndrom) aber auch erworben sein. Eine häufige Ursache sind Arzneimittel, welche sich an Kaliumkanälen vergreifen und damit zu Repolarisationsstörungen führen. Viele Arzneimittel sind wegen dieser Nebenwirkung bereits außer Handel gegangen. Hierzu gehören Clobutinol (früher Hustenstiller Silomat), Droperidol (Neuroleptikum) oder auch Terfenadin (Antihistaminikum). Zu den klassischen Arzneimitteln, welche einer Verlängerung des QT-Intervalls führen können, gehören:
  • Antiarrhythmika wie Sotalol, Amiodaron oder Flecainid
  • H1-Antihistaminika wie Diphenhydramin, Doxylamin oder Ebastin
  • die damit strukturell verwandten tricyclischen Antidepressiva wie Amitriptylin, Doxepin, Clomipramin aber auch andere Antidepressiva wie Citalopram
  • eine Vielzahl der Neuroleptika wie Benperidol, Haloperidol, Clozapin etc.
  • alle Antibiotika aus den Klassen der Gyrasehemmer und Makrolide (wie Moxifloxacin oder Clarithromycin)
  • Methadon.
Um das Risiko schwerer bis tödlicher Herzrhythmusstörungen zu vermeiden, sind viele dieser Arzneimitteln bei Patienten mit bekanntem Long QT-Syndrom kontraindiziert. Außerdem sollten diese Arzneimittel nicht miteinander kombiniert werden. Ist eine Anwendung nicht zu vermeiden, sollte sie nur unter besonderer Vorsicht durchgeführt werden.

Das QT-Intervall ist ein bestimmter Abschnitt des EKGs welcher die Zeit von Beginn der Q-Zacke bis zum Ende der T-Welle umfasst. Dieser Abschnitt beschreibt die Erregungsaus- und rückbildung in den Ventrikeln. Da diese Zeit abhängig von der Herzfrequenz ist, wird zur Beurteilung der QT-Zeit eine Frequenznormierung vorgenommen, für die es mehrere Formeln gibt. Von einem verlängerten QTc-Intervall (frequenzkorrigiert) spricht man ab 440 ms. Die Gefahr eines verlängerten QT-Intervalls besteht in der Möglichkeit spontan einfallender Nachdepolarisationen in der Repolarisationsphase, welches schwerwiegende ventrikuläre Extrasystolen bis hin zu sogenannten Tosade de Pointes und Kammerflimmern auslösen kann. Ab einer QTc-Zeit von 500 ms besteht eine erhöhte Gefahr, eine solche Rhythmusstörung zu erfahren.

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  Digoxin


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  CYP2D6-Inhibitoren

Hydroxychloroquin hemmt CYP2D6. Von einer gleichzeitigen Anwendung von CYP2D6 hemmenden Arzneimitteln wird abgeraten.

Die Cytochrom P450-Enzyme (kurz CYP) sind maßgeblich an der Biotransformation von Arzneimitteln beteiligt. CYP-Enzyme sind mischfunktionelle Monooxygenasen, d. h. sie führen ein Sauerstoffatom in das zu transformierende Molekül ein. Durch diese Reaktionen (z. B. Hydroxylierung, N- und S-Oxidation, N- und O-Desalkylierung, Desaminierung) werden die Moleküle hinsichtlich einer leichteren Eliminierbarkeit funktionalisiert. Die CYP-Enzyme weisen eine breite Substratspezifität auf und sind damit für die Biotransformation von vielen, auch strukturell unterschiedlichen Arzneistoffen von Bedeutung. Sowohl der Dünndarm als auch die Leber sind im Bezug auf die CYP-Enzyme die Schlüsselorgane, wobei letztere den höchsten CYP-Enzym-Gehalt aufweist. Häufig sind bestimmte CYP-Enzyme durch Arzneistoffe, aber auch durch Nahrungsbestandteile und Umweltgifte induzier- oder hemmbar.

Zur Gruppe der Arzneistoffe, die Cytochrom P450 Isoenzym 2D6 hemmen, gehören die antidepressiv wirkenden selektiven Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmer (Citalopram, Fluoxetin, Paroxetin), der kombinierte Serotonin- und Noradrenalin-Wiederaufnahme-Hemmer Duloxetin, außerdem z.B. Celecoxib und Terbinafin.

Zur Gruppe der Induktoren von Cytochrom P450 Isoenzym 2D6 gehören: Dexamethason und Rifampicin sowie möglicherweise auch die Interferone.

U. a. werden folgende Arzneistoffe über das Isoenzym 2D6 metabolisiert und daher als Substrate von CYP 2D6 bezeichnet: Atomoxetin, Metoprolol, Cabergolin, Dextromethorphan.


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Strukturformel

Strukturformel

Kommentar

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Wirkmechanismus

Nach einer Infektion des Menschen mit Malaria finden sich im Körper verschiedene Formen des Erregers:
  • Gewebeschizonten liegen in der Leber vor und reifen dort.
  • Hypnozoiten sind eine Ruheform, die sich zu Gewebeschizonten entwickeln können.
  • Merozoiten werden aus den Gewebeschizonten freigesetzt und befallen Erythrozyten.
  • Blutschizonten liegen in Erythrozyten vor, vermehren sich dort zu Merozoiten und befallen nach der Zerstörung des Erythrozyten weitere. Dabei entsteht Fieber.

Hämpolymerasehemmstoffe wirken hemmend auf die Vermehrung der Blutschizonten in Erythrozyten. Diese gewinnen essentielle Aminosäuren, indem sie Hämoglobin abbauen. Dabei entstehen toxische Produkte, vor allem Ferriprotoporphyrin IX. Dieses polymerisiert die Protozoen mit dem Enzym Hämpolymerase zu Hämazoin, das gespeichert wird und bei der Ruptur der Erythrozyten freigesetzt wird. Die kationisch-amphiphilen Verbindungen wie Chloroquin und Mefloquin reichern sich aufgrund des pH-Gradienten in den sauren Verdauungsvakuolen der Blutschizonten an. Durch die Hemmung der Hämpolymerase kumuliert das toxische Ferriprotoporphyrin IX in den Blutschizonten. Tiere und Menschen besitzen keine Hämpolymerase, daher haben Hämpolymerasehemmstoffe keine toxische Wirkung gegen sie.

Die verschiedenen Arten des Malariaerregers rufen verschiedene Arten der Malaria hervor:
  • Plasmodium falciparum die Malaria tropica, die am weitesten verbreitet und am gefährlichsten ist. P. falciparum hat die höchste Resistenzrate gegen Chloroquin.
  • P. vivax und P. ovale die Malaria tertiana, die durch regelmäßige Fieberschübe im Abstand von 48 h gekennzeichnet ist.
  • P. malariae die Malaria quartana, die durch regelmäßige Fieberschübe im Abstand von 72 h gekennzeichnet ist.
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Patientenhinweis

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Dosierung

Die vorbeugende Behandlung soll eine Woche vor Reiseantritt begonnen und bis mindestens 4 bis 8 Wochen nach Verlassen des Malariagebietes fortgesetzt werden.

Therapie
Kinder: 13 mg/kg Hydroxychloroquinsulfat bei Kindern entsprechen 800 mg bei Erwachsenen und 6,5 mg/kg Hydroxychloroquinsulfat bei Kindern sind vergleichbar mit 400 mg bei Erwachsenen.
Eine Gesamtdosis von bis zu 2 g wird verteilt über 3 Tage wie folgt eingenommen:
  • 1. Dosis: 13 mg/kg KG (maximal 800 mg pro Einzeldosis).
  • 2. Dosis: 6,5 mg/kg KG (maximal 400 mg), 6 Stunden nach der 1. Dosis.
  • 3. Dosis: 6,5 mg/kg KG (maximal 400 mg) 18 Stunden nach der 2. Dosis.
  • 4. Dosis: 6,5 mg/kg KG (maximal 400 mg) 24 Stunden nach der 3. Dosis.

Wussten Sie schon?

Die Wirkstoffprofile gibt es auch zum Download.

Vorteile: Offline verfügbar, Lerntools, Fortbildungen u.v.m.

Mehr erfahren Sie auf www.wirkstoffprofile.de.

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