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Acetylsalicylsäure (Antikoagulantien / Thrombozytenaggregationshemmer)

   

Einteilung

Antikoagulantien / Thrombozytenaggregationshemmer

Thrombozytenaggregationshemmer

Wirkmechanismus

Hemmung der Prostaglandin-Biosynthese durch irreversible Hemmung von COX-1 und COX-2; hier zur Thrombozytenaggregationshemmung durch Hemmung der Thromboxan-A2-Synthese

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Anwendung

Instabile Angina pectoris

Die Angina pectoris ist ein Stadium der Koronaren Herzkrankheit (KHK), die durch Koronarsklerose, also Verengung der Herzarterien, hervorgerufen wird. Die Angina pectoris (übersetzt "Enge der Brust") äußert sich meist durch Druckgefühl in der Brust, verbunden mit starken Schmerzen. Sie entsteht bei einer unzureichenden Versorgung des Herzmuskels mit Sauerstoff, meist verursacht durch mangelnde Durchblutung. Da der Herzmuskel nicht wie andere Muskeln eine Sauerstoffschuld eingehen kann, hat der Sauerstoffmangel die genannten Folgen.
Die Durchblutung des Herzmuskels wird entscheidend durch den Strömungswiderstand beeinflusst, der in den Koronargefäßen herrscht. Dieser wiederum setzt sich aus verschiedenen Komponenten zusammen:
  • Systolische Wandspannung: Während der Systole werden die Gefäße zusammengepresst, ein Blutfluss ist nicht möglich. Diese Größe ist von der Nachlast des Herzens abhängig.
  • Diastolische Wandspannung: Die Vorlast des Herzens bestimmt den Druck, der während der Diastole auf den Koronargefäßen liegt. Er steigt bei zunehmender Füllung des Herzventrikels.
Die Angina pectoris wird in zwei Untergruppen unterteilt: Stabile und instabile Angina pectoris. Bei der stabilen Form treten Beschwerden belastungsabhängig auf, bei der instabilen Form unabhängig von Belastungen bzw. bei wechselndem Maß an Belastung.
Acetylsalicylsäure wird hier als Teil der Standardtherapie eingesetzt, zusammen mit Nitraten, Betablockern und Calciumantagonisten.

Therapie und Nachbehandlung von Herzinfarkten

Bei akuter Unterbrechung eines Teils der Koronardurchblutung kann es zum Absterben des Herzmuskels (Myokardnekrose) und damit zum Herzinfarkt (Myokardinfarkt) kommen. Ursache ist meistens ein thrombotischer Verschluss nach Ruptur von arteriosklerotischen Plaques.
Nach einem akuten Myokardinfarkt kann es zur Ausbildung einer linksventrikulären Dysfunktion kommen, bei der das Myokard der linken Herzkammer eine nicht mehr ausreichende Kontraktilität aufweist, um die erforderliche Menge an Blut auszuwerfen.
Das häufigste Endstadium der linksventrikulären Dysfunktion ist eine durch den Rückstau des Blutes und die Überbelastung des Myokards auftretende Hypertrophie des Muskels, die in den meisten Fällen zu einer Herzinsuffizienz führen.
Weiterhin kann es durch den Verlust an Kontraktilität zur Bildung weiterer Thromben in den Arealen des abgestorbenen Myokards kommen.

Prophylaxe von ischämischen Attacken

Der Arzneistoff wird zur Prophylaxe von transitorischen ischämischen Attacken (TIA) eingesetzt. TIAs sind vorübergehende Durchblutungsstörungen von Hirngefäßen. Sie können ein Anzeichen für einen drohenden Schlaganfall sein. Es kommt dabei zu vorübergehenden (transitorischen) sensorischen und motorischen Störungen wie z. B. Sprachstörungen (Aphasie), Sprechstörungen (Dysarthrie), Sehstörungen (z.B. flüchtige Erblindung) oder Paresen. Definitionsgemäß darf eine TIA nicht länger als 24 Stunden dauern. Bei längerer Dauer muss von einem Schlaganfall ausgegangen werden.

Auch bei der Migräne können TIAs auftreten, etwa bei Gesichtsfeldausfällen oder vorübergehender einseitiger Erblindung.

Nach gefäßchirurgischen Eingriffen

Nach gefäßchirurgischen sowie interventionellen Eingriffen ist die Gerinnung des Blutes und damit die Thrombosegefahr erhöht.

Patientenhinweis

Möglicher Gichtanfall bei Patienten, die zu geringer Harnsäureausscheidung neigen

Dosierung

Je nach Indikation täglich 50-300 mg peroral

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Nebenwirkungen

  Gastrointestinale Beschwerden

Sehr häufig kommt es zu Dyspepsien (Verdauungsstörungen) und Magen-Darm-Störungen. Häufig kommt es zu Sodbrennen, Übelkeit, Erbrechen, Bauchschmerzen und Durchfall.
Durch die Hemmung der Magenschleimproduktion und die Anregung der Magensäureproduktion (COX-1-vermittelt) kann es zu einer Schädigung der Magenschleimhaut, bis hin zu Erosionen, Blutungen und Perforationen kommen, insbesondere bei vorgeschädigter Schleimhaut.

  Magen-Darmblutungen

Durch die Hemmung der Magenschleimproduktion und die Anregung der Magensäureproduktion (COX-1-vermittelt) kann es zu einer Schädigung der Magenschleimhaut, bis hin zu Erosionen, Blutungen und Perforationen kommen, insbesondere bei vorgeschädigter Schleimhaut.

  Kopfschmerzen, Schwindel

Bei längerer Einnahme von Analgetika oder hoher Dosierung können dadurch induzierte Kopfschmerzen auftreten. Diese sollten nicht mit erneuter Einnahme der Analgetika behandelt werden.

  Nasenbluten, Zahnfleischbluten

Durch die Hemmung der Thrombozytenaggregation (COX-1-vermittelt) wird die Blutungsneigung verstärkt. Es kann zu vermehrtem Bluten, wie Nasenbluten oder Hautbluten, kommen.

  Analgetika-Asthma

Besonders bei Allergikern und Asthmatikern besteht die Gefahr eines sogenannten "Analgetika-Asthmas". Da die Cyclooxygenasen gehemmt werden, steht mehr Arachidonsäure zur Verfügung, die auf einem anderen Weg metabolisiert werden kann, vor allem über die Lipoxygenase. Diese bildet Leukotriene, die im Sinne einer pseudo-allergischen Reaktion einen Bronchospasmus (= spastische Verengung der Bronchien) auslösen können.

Bei einer pseudo-allergischen Reaktion löst ein Arzneistoff direkt eine Mediatorfreisetzung, Komplementaktivierung oder die Aktivierung der Arachidonsäurekaskade aus. Ein weiteres wichtiges Beispiel für eine pseudoallergische Reaktion ist das Angioödem durch eine Erhöhung der Bradykinin-Konzentration nach Gabe eines ACE-Hemmers.

  Nierenschäden

Längere Einnahme von NSAID kann zu einer Analgetika-Nephropathie führen. Auch bei kurzfristiger Einnahme kann eine Verschlechterung der Nierenfunktion auftreten, die bei vorgeschädigter Niere besonders gravierend ist. Sie kommt zustande durch eine verminderte Durchblutung der Niere aufgrund von Vasokonstriktion, die physiologisch durch Prostaglandine kompensiert wird.

  Harnsäureretention

Acetylsalicylsäure vermindert die Ausscheidung von Harnsäure durch Konkurrenz um ein tubuläres Transportprotein. Bei Patienten mit von vornherein geringer Harnsäureausscheidung kann dies zu einem Gichtanfall führen.

  Reye-Syndrom

Bei Kindern mit einer fiebrigen Virusinfektion kann nach Gabe von Acetylsalicylsäure das seltene, aber lebensbedrohliche Reye-Syndrom auftreten (Enzephalopathie, Leberverfettung. Symptome: Erbrechen, Fieber, Benommenheit).

  Gestörtes Hörvermögen, Ohrensausen, Tinnitus

Kontraindikationen

Blutungsneigung

Durch die Hemmung der Thrombozytenaggregation (COX-1-vermittelt) wird die Blutungsneigung verstärkt. Bei angeborener verstärkter Blutungsneigung oder bei Therapie mit gerinnungshemmenden Wirkstoffen (Cumarine) kann es zu vermehrtem Bluten, wie Nasenbluten oder Hautbluten, bis hin zu inneren Blutungen kommen.

Gastritis oder Ulcus (auch bei Verdacht)

Durch die Hemmung der Magenschleimproduktion und die Anregung der Magensäureproduktion (COX-1-vermittelt) kann es zu einer Schädigung der Magenschleimhaut, bis hin zu Erosionen, Blutungen und Perforationen kommen, insbesondere bei vorgeschädigter Schleimhaut.

Allergische Erkrankungen, Asthma

Besonders bei Allergikern und Asthmatikern besteht die Gefahr eines sogenannten "Analgetika-Asthmas". Da die Cyclooxygenasen gehemmt werden, steht mehr Arachidonsäure zur Verfügung, die auf einem anderen Weg metabolisiert werden kann, vor allem über die Lipoxygenase. Diese bildet Leukotriene, die im Sinne einer pseudo-allergischen Reaktion einen Bronchospasmus (= spastische Verengung der Bronchien) auslösen können.

Bei einer pseudo-allergischen Reaktion löst ein Arzneistoff direkt eine Mediatorfreisetzung, Komplementaktivierung oder die Aktivierung der Arachidonsäurekaskade aus. Ein weiteres wichtiges Beispiel für eine pseudoallergische Reaktion ist das Angioödem durch eine Erhöhung der Bradykinin-Konzentration nach Gabe eines ACE-Hemmers.

Schwere, nicht ausreichend behandelte Herzinsuffizienz

Gabe von mehr als 15 mg Methotrexat pro Woche

Die beiden Wirkstoffe können sich gegenseitig in ihren toxischen Wirkungen verstärken.

Schwere Nieren- oder Leberfunktionsstörung

Längere Einnahme von NSAID kann zu einer Analgetika-Nephropathie führen. Auch bei kurzfristiger Einnahme kann eine Verschlechterung der Nierenfunktion auftreten, die bei vorgeschädigter Niere besonders gravierend ist. Sie kommt zustande durch eine verminderte Durchblutung der Niere aufgrund von Vasokonstriktion, die physiologisch durch Prostaglandine kompensiert wird.
In hohen Konzentrationen beeinträchtigen NSAID auch die Leberfunktion.

Kinder unter 12 Jahren

Bei Kindern mit einer fiebrigen Virusinfektion kann nach Gabe von Acetylsalicylsäure das seltene, aber lebensbedrohliche Reye-Syndrom auftreten (Enzephalopathie, Leberverfettung. Symptome: Erbrechen, Fieber, Benommenheit).

Schwangerschaft und Stillzeit

Die Substanz sollte im 1. und 2. Trimenon, sowie im 3. Trimenon bis zur 37. Schwangerschaftswoche bei niedrigen Dosen, nur nach strenger Indikationsstellung appliziert werden, da bei sehr hohen Dosen ein erhöhtes Fehlbildungsrisiko festgestellt wurde.
Die Substanz ist im 3. Trimenon bei hohen Dosen und in jedem Fall nach der 36. Schangerschaftswoche kontraindiziert, da durch die wehenhemmende Wirkung (COX-2-vermittelt) der Geburtstermin hinausgezögert werden kann und die Gefahr besteht, dass sich der Ductus arteriosus Botalli (Verbindung zwischen Aorta und Lungenarterie zur Umgehung des Lungenkreislaufs) des Neugeborenen vorzeitig schließt. Auch kann bei der Geburt die Blutungsneigung der Mutter und des Kindes erhöht sein.

Wechselwirkungen

  Weitere NSAID, Ibuprofen

Das Risiko von gastrointestinalen Nebenwirkungen ist erhöht.

Ibuprofen kann die plättchenaggregationshemmende Wirkung von niedrig dosierter Acetylsalicylsäure aufheben. Klinisch konnte für Patienten, die beide Substanzen einnehmen, eine erhöhte Mortalität gezeigt werden. Daher sollte niedrig dosierte Acetylsalicylsäure nicht mit Ibuprofen, sondern wenn möglich mit Diclofenac kombiniert werden, das diese Wechselwirkung nicht zeigt.
Alternativ kann Ibuprofen auch acht Stunden vor oder 30 min nach der Acetylsalicylsäuregabe angewendet werden. In diesem Falle kann durch Acetylsalicylsäure eine Acetylierung der thrombozytären Cyclooxigenase erfolgen, bevor Ibuprofen anflutet oder nachdem Ibuprofen eliminiert worden ist. Ansonsten ist eine Acetylierung an der mit Ibuprofen temporär besetzten Cyclooxigenase durch Acetylsalicylsäure nicht mehr möglich. In der Praxis wird diese Einnahmevorschrift jedoch nicht leicht einzuhalten sein.

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  Antikoagulantien / Thrombozytenaggregationshemmer

Durch die Hemmung der Thrombozytenaggregation (COX-1-vermittelt) wird die Blutungsneigung verstärkt. Bei angeborener verstärkter Blutungsneigung oder bei Therapie mit gerinnungshemmenden Wirkstoffen (Cumarine) kann es zu vermehrtem Bluten, wie Nasenbluten oder Hautbluten, bis hin zu inneren Blutungen kommen.

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  Systemische Glucocorticoide

Das Risiko von gastrointestinalen Nebenwirkungen ist erhöht.

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  Orale Antidiabetika

Der Wirkstoff kann auch bei alleiniger Gabe eine Hypoglykämie verursachen. Bei Kombination mit oralen Antidiabetika wie Sulfonylharnstoffen kann diese Nebenwirkung verstärkt werden und damit die blutzuckersenkende Wirkung der Antidiabetika steigen.

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  Diuretika

Bei Aldosteronantagonisten wie Spironolacton wird die aldosteronantagonistische Wirkung vermindert, bei Schleifendiuretika wie Furosemid wird ebenfalls die diuretische Wirkung vermindert.

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  ACE-Hemmer

NSAID, die die Prostaglandinsynthese hemmen, haben einen antidiuretischen Effekt, da Prostaglandine maßgeblich an der Durchblutungsregulation der Nieren und damit auch an der Harnproduktion beteiligt sind. Werden durch NSAIDs die Prostaglandine nicht gebildet, kommt es zu einer verminderten Harnproduktion und damit zur Flüssigkeitsretention im Körper, was den Blutdruck ansteigen lässt. Zusätzlich kann es bei verminderter Nierendurchblutung zu einer Aktivierung des RAAS kommen, wodurch ein weiterer Blutdruckanstieg möglich ist.

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  Digoxin

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  Methotrexat

Die beiden Wirkstoffe können sich gegenseitig in ihren toxischen Wirkungen verstärken.

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  Urikosurika

Die Förderung der Harnsäureausscheidung durch Urikosurika wird vermindert, dadurch besteht die Gefahr eines Gichtanfalls.

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  Valproinsäure

Valproinsäure kann einen Mangel an Thrombozyten und einen Mangel an Fibrinogen verursachen und damit die Gerinnungsneigung des Blutes senken. In Kombination mit Acetylsalicylsäure oder anderen Stoffen, die die Thrombozytenaggregation hemmen, kann es daher zu erhöhter Blutungsgefahr kommen.
Zudem wird der Anteil freier Valproinsäure durch Acetylsalicylsäure erhöht.

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Strukturformel

Strukturformel

ratiopharm

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Wirkmechanismus

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Das Enzym Cyclooxigenase ist für die Bildung von Vorstufen von Prostaglandinen, Prostacyclinen und Thromboxanen verantwortlich, die als Gewebshormone vielfältige Wirkungen im Körper haben. Die Variante COX-1 ist dabei die physiologisch dauerhaft exprimierte Form, während COX-2 bei Schmerz- und Entzündungszuständen schnell induzierbar ist. Durch COX-1-Aktivität wird die Produktion von Magensäure vermindert sowie eine Vasokonstriktion und vermehrte Thrombozytenaggregation bewirkt. Durch COX-2-Aktivität werden Schmerz, Fieber und Entzündung, Wehentätigkeit, Vasodilatation sowie verminderte Thrombozytenaggregation bewirkt.
Mit nicht-steroidalen Antirheumatika (NSAR) kann die Cyclooxigenase gehemmt werden. Dieses hat folgende Wirkungen:
Analgetisch: Durch schädigende Noxen wird die Phospholipase A2 aktiviert, welche Arachidonsäure aus Zellmembranen freisetzt. Aus dieser werden durch die Cyclooxigenase u. a. Prostaglandin E2 und Prostacyclin gebildet, die Nozizeptoren gegenüber Schmerzmediatoren sensibilisieren. Eine Hemmung der Cyclooxigenase verhindert somit die Sensibilisierung der Nozizeptoren.
Antipyretisch: NSAR hemmen auch die Bildung von Prostaglandin E2 im Gehirn. Dadurch kann dieses nicht an Rezeptoren im Wärmeregulationszentrum im vorderen Hypothalamus binden und eine Erhöhung des Körpertemperatur-Sollwertes wird verhindert.
Antiphlogistisch: Saure, nicht-steroidale Antirheumatika (NSAR) liegen im Blut zu einem großen Anteil an Plasmaproteine gebunden vor. Da die Kapillaren in geschädigten Geweben leichter permeabel sind, können auch an Plasmaproteine gebundene Arzneistoffe in größeren Mengen dorthin gelangen. Da der pH-Wert in geschädigten Geweben niedriger ist als in gesunden, kommt es zu einer stärkeren Dissoziation saurer Arzneistoffe von den Plasmaproteinen. Der freie Arzneistoff kann nun in die Zellen gelangen, wo weiterhin ein physiologischer pH-Wert herrscht, weshalb er sich dort aufgrund des höheren ionisierten Anteils anreichert. So gelangen NSAR in hohen Konzentrationen in entzündete Gewebe, wo sie die Entzündungsreaktion hemmen.
Zusätzlich vermutet man für Acetylsalicylsäure einen weiteren Wirkmechanismus, nämlich die Hemmung von NFκB, einem Transskriptionsfaktor, der an Entzündungen beteiligt ist.

Acetylsalicylsäure acetyliert sowohl Cyclooxigenase 1 (COX-1) als auch Cyclooxigenase 2 (COX-2) irreversibel an einem Serin-Rest. Bei den Thrombozyten, die keinen Zellkern mehr besitzen, führt dieses dazu, dass kaum noch funktionsfähige Cyclooxigenasen für die Bildung von Thromboxan-A2 (für die Thrombozytenaggregation notwendig) mehr vorhanden sind. Daher hält die Thrombozytenaggregationshemmung für etwa 4-8 Tage nach Einnahme weiter an.
Demgegenüber hemmt Acetylsalicylsäure auch die Bildung von Prostacyclin, einem Stoff, der thrombozytenaggregationshemmend wirkt. Prostacyclin wird in Endothelzellen synthetisiert. Da diese Hemmung jedoch vorübergehend ist, überwiegt bei Gabe von niedrigen Dosen Acetylsalicylsäure die Hemmung der Prostaglandinsynthese.

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Patientenhinweis

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Dosierung

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Bei instabiler Angina pectoris, akutem Herzinfarkt, nach gefäßchirurgischen Eingriffen und zur Vorbeugung ischämischer Attacken beträgt die Tagesdosis 100 mg. Sie kann auf zwei Einzelgaben aufgeteilt werden.
Zur Reinfarktprophylaxe werden täglich 300 mg gegeben.
Die Dosis sollte nicht auf nüchternen Magen, aber auch nicht nach einer größeren Mahlzeit eingenommen werden. Bei akutem Herzinfarkt wird die Tablette zerbissen oder zerkaut.

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