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Agomelatin

   

Einteilung

Antidepressiva

Melatonerge Antidepressiva

Wirkmechanismus

Antidepressivum:
Agonist an den Melatonin-Rezeptoren M1 und M2; zusätzlich 5-HT2-Rezeptor-Antagonist

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Anwendung

Episoden einer Major Depression

Krankheitsbild
Die Depression zählt zu den affektiven psychischen Störungen, die mit Gefühls-, Stimmungs- und Antriebsstörungen einhergehen. Charakteristisch für die Depression ist eine starke Beeinträchtigung der gesamten Lebensführung. Alltägliche Aufgaben zu bewältigen gelingt den Betroffenen kaum oder gar nicht mehr, womit ein hoher Leidensdruck einhergeht. Das Suizidrisiko ist gegenüber der Allgemeinbevölkerung 30fach erhöht. Depressive Störungen zählen laut WHO zu den wichtigsten Volkskrankheiten.
Die aktuelle Leitlinie (November 2015) der DGPPN (Deutsche Gesellschaft für Psychiatrie, Psychotherapie und Nervenheilkunde) gibt für die Diagnostik Hauptsymptome und Zusatzsymptome an.

Hauptsymptome:        
  • Gedrückte, depressive Stimmung
  • Interessenverlust, Freudlosigkeit
  • Antriebsmangel, erhöhte Ermüdbarkeit

Zusatzsymptome:        
  • Verminderte Konzentration
  • Vermindertes Selbstwertgefühl und Selbstvertrauen
  • Gefühle von Schuld und Wertlosigkeit
  • Negative und pessimistische Zukunftsperspektiven
  • Suizidgedanken/-handlungen
  • Schlafstörungen
  • Verminderter Appetit

Die Symptome können von den Patienten individuell sehr unterschiedlich wahrgenommen und auch beschrieben werden. Außerdem können körperliche Symptome wie Oberbauchbeschwerden, Schlafstörungen, Kopfschmerzen, Schwindel, Herzschmerzen und weitere auftreten; nicht selten stehen diese, aber auch andere Symptome, gar im Vordergrund, was die Diagnosestellung erschwert.
Je nach Anzahl der auftretenden Symptome findet eine Einteilung in leichte, mittelgradige und schwere Depression statt, wobei mindestens zwei Haupt- und zwei Zusatzsymptome über mindestens zwei Wochen bestehen müssen (leichte Depression). Eine weitere Einteilung richtet sich nach der Dauer und dem Verlauf der depressiven Episoden. Unterschieden wird hier in vollständige oder nur teilweise Remission, rezidivierende Depression und chronifizierte Depression.
Die Dysthymie als weiterer Fall einer depressiven Stimmungsstörung ist eine lang anhaltende, chronische Störung, deren Episoden aber einzeln nicht so schwer sind, um als depressive Störung eingestuft zu werden. Durch die Chronifizierung besteht aber auch hier eine Einschränkung der Lebensqualität.

Häufigkeit, Verlauf und Ursache der Depression
Die Schätzungen über Krankheitswahrscheinlichkeit variieren sehr stark. Im Mittel ist von einer Lebenszeitprävalenz von etwa 15 - 20 % auszugehen. Das Lebenszeitrisiko, an einer Depression zu erkranken, ist bei Frauen doppelt so hoch wie bei Männern. Zudem erkranken sie früher, die depressiven Episoden dauern länger, und die Rezidivrate ist ebenfalls größer als bei Männern.
Die depressive Erkrankung kann grundsätzlich in jedem Lebensalter zum ersten Mal auftreten, 50 % aller Patienten in Deutschland erkranken bereits vor ihrem 31. Lebensjahr erstmalig an einer Depression.
Im Allgemeinen verläuft die Erkrankung in Episoden. Bei 75 % der Patienten kommt es zu Rezidiven, wobei die Episoden aber deutlich voneinander abgetrennt und die Patienten zwischen den Episoden gesund und aktiv sind.
Dramatisch sind die Folgen im Zusammenspiel mit anderen Krankheiten: Eine Depression verdoppelt die Mortalität einer gleichzeitig vorhandenen koronaren Herzkrankheit. Das Risiko, an Diabetes zu erkranken, steigt bei älteren Patienten durch eine Depression um 65 %. Auch mit anderen psychischen Erkrankungen besteht eine hohe Komorbidität, insbesondere mit Angst- und Panikstörungen und Suchterkrankungen. Durch diese Kombination psychischer Erkrankungen steigt auch das Risiko für Chronifizierung und Suizid.
Die Entstehung von Depressionen ist multifaktoriell. So haben genetische Faktoren, psychosoziale Belastungen und auch Persönlichkeitsfaktoren Einfluss auf die Entstehung der Erkrankung. Risikofaktoren sind z. B. depressive Störungen oder Suizid(versuch) in der Vor- oder Familiengeschichte, komorbide Erkrankungen, Sucht, aktuell belastende Lebensereignisse oder fehlende soziale Unterstützung. In der Summe führen diese biologischen und psychosozialen Faktoren zu Störungen im Neurotransmitter-System und dadurch zum Auftreten der Symptome.

Therapie
Beim erstmaligen Auftreten einer leichten depressiven Episode kann für 14 Tage zunächst „nur“ eine aktiv-abwartende Begleitung (watchful waiting) durch den Arzt vorgenommen werden, es sei denn, der Patient besteht auf einer komplexeren Behandlung. Auf jeden Fall sollte aber ein Aufklärungsgespräch stattfinden, in dem die Therapieoptionen dargelegt werden. Außerdem sollte gleich zu Beginn dem Patienten vermittelt werden, dass es sich um ein Krankheitsbild handelt, das ihm das Gefühl vermittelt, sich in einem unveränderlichen Zustand zu befinden, dies aber nicht so ist.
Kommt es danach zu keiner Verbesserung der Symptomatik, sollte mit dem aufgeklärten Patienten eine Entscheidung über eine spezifische Therapie getroffen werden. Diese spezifische Therapie kann durch Antidepressiva, psychotherapeutische Behandlung oder die Kombination aus beidem erfolgen. Bei leichten und mittelschweren depressiven Episoden wird medikamentös oder psychotherapeutisch behandelt, wobei beide Therapieformen dem Patienten als gleichwertig anzubieten sind und die Wahl sich nach klinischen Faktoren und dem Patienten richtet. Schwere depressive Episoden sollen mit der Kombinationstherapie behandelt werden.

Ziele der Therapie sollten sein:
  • Symptome der depressiven Episode zu vermindern und eine vollständige Remission zu erreichen
  • Mortalität und Suizidgefahr zu verringern
  • Leistungsfähigkeit und Bewältigung des Alltags wiederherzustellen
  • Rückfallrisiko zu vermindern
  • Seelisches Gleichgewicht wiederherzustellen

Die GKV übernimmt im Bereich der psychotherapeutischen Behandlung Kosten für Verhaltenstherapie, tiefenpsychologisch fundierte Therapie und analytische Therapie. Am besten belegt ist die Wirksamkeit der psychotherapeutischen Verfahren für leichte und mittelschwere Depressionen.
Die Wirksamkeit von Antidepressiva wird zurzeit unterschiedlich diskutiert. So kommt es in der Fachpresse zum Einen bevorzugt zur Veröffentlichung positiv ausfallender Studien, zum Anderen sind positiv beurteilte Studien nur auf Responder-Raten eingegangen (also ob der Patient anspricht oder nicht), harte klinische Endpunkte wie Remission oder Besserung des Depressionsgrades werden allerdings vermisst oder sind gegenüber Placebo-Gruppen nicht signifikant besser.
Bei leichten Depressionen ist ein Vorteil von Antidepressiva gegenüber Placebo nicht nachgewiesen, so dass diese auch nicht mehr Mittel der ersten Wahl beim ersten Auftreten einer leichten Depression sind. In einigen Fällen kann ein Einsatz hier trotzdem sinnvoll sein, z. B. wenn es der Wunsch des Patienten ist, die Arzneistoffe in der Krankengeschichte des Patienten schon erfolgreich eingesetzt wurden, oder wenn andere Verfahren zu keinem Erfolg führen.
Bei mittelschweren und schweren Depressionen wurde eine erhöhte Wirksamkeit gegenüber Placebo nachgewiesen. Auffällig ist hier, dass die aktuelle Leitlinie der DGPPN keine Unterscheidung in der Wirksamkeit der einzelnen Wirkstoffe trifft. Studien und Metaanalysen zeigten keine klinisch bedeutsamen Unterschiede in der Wirksamkeit.
Bei Therapie mit Antidepressiva folgt auf eine möglichst kurze Aufdosierungsphase eine weitere Behandlung mit der Standarddosis. Nach 4 bis 6 Wochen sollte mit dem Patienten gemeinsam beurteilt werden, ob die Therapie erfolgreich ist.
Bei erfolgreicher Akuttherapie sollten Antidepressiva noch 4 bis 9 Monate in gleicher Dosierung weiter genommen werden, da sich hierdurch das Risiko eines Rückfalls deutlich vermindern lässt (Erhaltungstherapie). Wenn ein erhöhtes Risiko für das Wiederauftreten der Depression besteht, kann im Sinne einer Rezidivprophylaxe die Therapie in gleicher Dosierung über mindestens zwei Jahre weitergeführt werden. Entsprechende Zeiträume gelten für die psychotherapeutische Behandlung.

Vorgehen bei Nichtansprechen
Wenn es nach drei Wochen einer medikamentösen Therapie zu keiner Besserung kommt, liegt die Wahrscheinlichkeit des Ansprechens des Patienten auf die Therapie schon unter 10 %. Daher sollte in diesem Fall die Therapietreue des Patienten überprüft und eine Serumspiegelkontrolle durchgeführt werden. Mögliche Maßnahmen sind dann:
  • Dosiserhöhung (soweit dies möglich ist)
  • Ein Versuch mit einem anderen Antidepressivum, am besten aus einer anderen Wirkstoffgruppe (Wechsel/Switching)
  • Die zusätzliche Gabe von Lithium oder anderen, nicht antidepressiv wirkenden Substanzen (z. B. Antipsychotika), um eine Wirkverstärkung zu erzielen (Augmentationstherapie)
  • Die zusätzliche Gabe eines weiteren Antidepressivums bzw. zusätzliche Psychotherapie (Kombinationstherapie)

Patientenhinweis

Die Tabletten sollen vor dem Zubettgehen eingenommen werden.
Agomelatin beeinträchtigt das Reaktionsvermögen und die Verkehrstüchtigkeit.

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Dosierung

1 x täglich 25-50 mg peroral

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Nebenwirkungen

  Schlafstörungen, Kopfschmerzen, Angst

  Suizidgedanken

Suizidgedanken treten vor allem während oder nach Absetzen der Therapie und insbesondere bei Kindern, Jugendlichen und jungen Erwachsenen auf.

  Transaminaseanstieg

In klinischen Studien wurden Leber-toxische Effekte im Sinne eines Transaminaseanstiegs auf mehr als das Dreifache des oberen Normbereichs beobachtet. Dieser ging in der Regel nach Absetzen der Therapie wieder zurück. Allerdings sind auch schwere bis tödliche Leberschädigungen aufgetreten. Daher muss zwingend in regelmäßigen Abständen (an Woche 3, 6, 12 und 24 sowie nach Dosissteigerungen oder klinischem Bild) Leberfunktionstests durchgeführt werden. Wenn ein Anstieg der Transaminasen auf das Dreifache des oberen Normbereichs beobachtet wird, muss die Therapie abgebrochen werden. Bei Patienten die vor Beginn der geplanten Therapie Risikofaktoren für Leberprobleme aufweisen (Alkohol, Diabetes, Adipositas etc.) darf die Therapie nur nach sorgfältiger Risiko-Nutzen-Analyse begonnen werden. Sind vor Beginn der Therapie schon erhöhte Leberwerte bekannt, ist der Einsatz kontraindiziert
Selten kann es zu einer Hepatitis kommen.

  Hyperhidrosis, Hautausschlag, Ekzeme

  Übelkeit, Diarrhoe, Obstipation

Kontraindikationen

Leberzirrhose, Leberinsuffizienz

In klinischen Studien war - nach einer Gabe von 25 mg Agomelatin - bei Patienten mit leichter oder mäßiger Leberfunktionsstörung die Exposition um das 70- bzw. 140-fache erhöht.

Die Leber stellt das wichtigste Organ für die Biotransformation von Arzneistoffen dar. Häufig wird durch die Verstoffwechselung von Arzneistoffen deren Ausscheidung erst ermöglicht: Arzneistoffe mit Molekulargewicht über 500 können über Leber und Galle ausgeschieden werden, wohingegen man leichtere Arzneistoffe häufiger im Urin findet.

Ist die Funktion der Leber eingeschränkt, kann dies für die Arzneimitteltherapie insofern von Bedeutung sein, als dass Arzneistoffe länger im Organismus verbleiben, da die vor der Ausscheidung notwendige Biotransformation mehr Zeit beansprucht. In vielen Fällen wird daher eine Herabsetzung der Dosis oder des Dosierintervalles sowie eine Überwachung der Wirkstoffspiegel angezeigt sein, ggf. ist die Gabe des betreffenden Arzneistoffes sogar kontraindiziert. Möglich ist jedoch auch der Fall, dass ein unwirksames Prodrug durch die Leber nur verzögert oder gar nicht in die aktive Wirkform überführt werden kann.

Therapie mit starken CYP1A2 Inhibitoren wie Ciprofloxacin

Agomeltain wird zu ca. 90 % über CYP1A2 abgebaut. Eine Beeinträchtigung des Abbaus durch starke Inhibitoren dieses Enzymsystems kann schwere oder gar tödliche Leberschädigungen mit sich führen.

Kinder und Jugendliche unter 18 Jahren

Die Unbedenklichkeit und irksamkeit wurde für Kinder und Jugendliche nicht belegt, daher wird eine Anwendung nicht empfohlen.

Bei einigen Antidepressiva hat sich während der Behandlung gezeigt, das Suizidgedanken bei Kindern, Jugendlichen im Vergleich zu Erwachsenen häufiger vorkommen.

Schwangerschaft und Stillzeit

Es liegen keine klinische Daten für die Anwendung von Agomelatin bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben keine schädliche Auswirkung auf Schwangerschaft und Entwicklung des Embryos gezeigt. Bei der Anwendung in der Schwangerschaft ist dennoch Vorsicht geboten.

Von der Substanz ist nicht bekannt, ob sie beim Menschen in die Muttermilch übergeht. Bei Versuchen an Ratten ging sie in die Muttermilch über. Falls eine Behandlung notwendig ist, sollte abgestillt werden.

Wechselwirkungen

  Östrogene z. B. Estradiol

In klinischen Studien führte die gleichzeitige Einnahme von Östrogenen (mäßige CYP1A2-Inhibitoren) zu einer erhöhten Exposition von Agomelatin. Die Gleichzeitige Anwendung von Agomelatin und mäßigen CYP1A2-Inhibitoren sollte mit Vorsicht erfolgen.

Östrogene z. B. Estradiol  anzeigen

  CYP1A2-Inhibitoren

Die Cytochrom P450-Enzyme (kurz CYP) sind maßgeblich an der Biotransformation von Arzneimitteln beteiligt. CYP-Enzyme sind mischfunktionelle Monooxygenasen, d. h. sie führen ein Sauerstoffatom in das zu transformierende Molekül ein. Durch diese Reaktionen (z. B. Hydroxylierung, N- und S-Oxidation, N- und O-Desalkylierung, Desaminierung) werden die Moleküle hinsichtlich einer leichteren Eliminierbarkeit funktionalisiert. Die CYP-Enzyme weisen eine breite Substratspezifität auf und sind damit für die Biotransformation von vielen, auch strukturell unterschiedlichen Arzneistoffen von Bedeutung. Sowohl der Dünndarm als auch die Leber sind im Bezug auf die CYP-Enzyme die Schlüsselorgane, wobei letztere den höchsten CYP-Enzym-Gehalt aufweist. Häufig sind bestimmte CYP-Enzyme durch Arzneistoffe, aber auch durch Nahrungsbestandteile und Umweltgifte induzier- oder hemmbar.

Zur Gruppe der Arzneistoffe, die Cytochrom P450 Isoenzym 1A2 hemmen, gehören u. a. bestimmte Gyrasehemmer (wie Ciprofloxacin, Norfloxacin), Fluvoxamin, Cimetidin und Methoxsalen. Induziert werden kann das Isoenzym z. B. durch das Rauchen von Tabak.
U. a. werden folgende Arzneistoffe über das Isoenzym 1A2 metabolisiert und daher als Substrate von CYP 1A2 bezeichnet: Methylxanthine (Theophyllin, Coffein), atypische Neuroleptika (Olanzapin, Clozapin).

Die gleichzeitige Anwendung von Agomelatin mit starken CYP1A2-Inhibitoren ist kontraindiziert.

CYP1A2-Inhibitoren  anzeigen

Strukturformel

Strukturformel

ratiopharm

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Wirkmechanismus

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Die Molekülstruktur von Agomelatin ist der des endogenen Hormons Melatonin sehr ähnlich. Wie Melatonin bindet Agomelatin selektiv an die G-Protein-gekoppelten Melatoninrezeptoren MT1 und MT2 im Nucleus suprachiasmaticus des Hypothalamus. Diese beiden Rezeptorsubtypen sind verantwortlich für die Regulierung des circadianen Rhythmus. Agomelatin ist in der Lage, Störungen im circadianen Rhythmus zu beheben.
Die antagonisierende Wirkung von Agomelatin am Serotoninrezeptor 5HT2C führt weiterhin zu einer vermehrten Ausschüttung von Noradrenalin und Dopamin.
Sowohl die melatonerge als auch die 5HT-2C-antagonistische Wirkung tragen zur antidepressiven Wirkung von Agolematin bei.

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Patientenhinweis

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Aufgrund des Leber-toxischen Potentials der Substanz müssen vor Beginn der Therapie, als auch nach Beginn engmaschig Leberfunktionsprüfungen durchgeführt werden (Woche 3, 6, 12 und 24; danach je nach Klinik des Patienten bzw. bei Dosissteigerung wie bei Therapiebeginn).

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Dosierung

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Die empfohlene Anfangsdosis beträgt 25 mg/Tag. Tritt nach 2 Wochen keine Verbesserung der Symptome auf, so kann auf eine Einzeldosis von 50 mg/Tag erhöht werden.

Es müssen 3, 6, 12 und 24 Wochen nach Therapiebeginn und im Falle einer Dosiserhöhung im gleichen Schema Leberwerte kontrolliert werden.

Die Tabletten sind Abends vor dem Schlafengehen einzunehmen.

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