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Alpha-Methyldopa

    

Einteilung

Herz-Kreislaufmittel

ALPHA2-Agonisten

Wirkmechanismus

Antisympathotonikum: Nach Umwandlung zu Methylnoradrenalin agonistische Wirkung als falscher Transmitter an zentral dämpfenden postsynapischen α2-Rezeptoren

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Anwendung

Schwangerschaftshypertonie

Bei 6 bis 8 % aller Schwangerschaften treten hypertensive Erkrankungen auf. Sie sind für 20-25 % der perinatalen Mortalität bei Müttern verantwortlich und auch für das Ungeborene ergeben sich erhebliche Risiken. Die Inzidenz der Präeklampsie (= Gestose), einer Komplikation im Rahmen einer Schwangerschaftshypertonie, liegt in Europa bei 2 %. Man geht davon aus, dass in Europa mehr als 90 % der mütterlichen Todesfälle durch Präeklampsie bzw. Eklampsie vermeidbar sind.

Definitionsgemäß spricht man von einer Schwangerschaftshypertonie (= Gestationshypertonie), wenn nach der 20. Schwangerschaftswoche (= SSW) bei einer zuvor normotensiven Frau Blutdruckwerte > 140/90 mmHg ohne Proteinurie auftreten. Sie wird dadurch von einer chronischen Hypertonie, die präkonzeptionell oder vor der 20. SSW auftritt, abgegrenzt. Gefürchtet werden die im Rahmen einer Schwangerschaftshypertonie mögliche Präeklampsie und Eklampsie. Dabei bezeichnet die Präeklampsie das Auftreten einer Proteinurie (= vermehrt Eiweiß im Urin) bei bestehender Schwangerschaftshypertonie, bei einer Eklampsie kommen zusätzlich zur Proteinurie noch tonisch-klonische Krampfanfälle hinzu, die auf keine andere Ursache zurückzuführen sind. In bis zu 46 % entwickelt sich im Laufe einer Schwangerschaftshypertonie eine milde, in etwa 9 % eine schwere Präeklampsie. Eine weitere Komplikation im Rahmen einer Schwangerschaftshypertonie kann das sog. HELLP-Syndrom (HELLP: hemolysis = Hämolyse, elevated liver enzymes = erhöhte Leberwerte, low platelets = Thrombozytopenie) sein. In 20 % der Fälle kann das HELLP-Syndrom allerdings auch ohne begleitende Schwangerschaftshypertonie auftreten.

Wie die chronische Hypertonie ist auch die Schwangerschaftshypertonie zunächst symptomlos. Bei schweren Hypertonien drohen besonders zerebro- und kardiovaskuläre Probleme mit möglicher zerebraler Blutung inkl. Schlaganfall und neurologischen Ausfällen, hypertensiver Enzephalopathie mit Sehstörungen, Schwindel, starken Kopfschmerzen und Bewusstseinstrübung. Bei der Präeklampsie kommt wie oben erwähnt eine Proteinurie hinzu. Das Ausmaß der Proteinurie ist aber kein Kriterium für die Schwere der Präeklampsie. Bei der Diagnostik findet man im 24h-Sammelurin >= 300 mg Eiweiß bzw. im Spontanurin eine Protein-Kreatinin-Ratio >30 mg/mmol. Die Proteinurie bleibt zunächst symptomlos. Im weiteren Verlauf kann es aber zu Nierenfunktionsstörungen und Ödemen infolge des Eiweißverlustes kommen. Ödeme selbst sind nur ein uncharakteristisches Symptom. Sie treten in der Schwangerschaft sowieso öfters auf. Bedeutend werden sie, wenn sie rasch zunehmen und das Gewicht um mehr als 1 Kilogramm pro Woche im 3. Trimenon ansteigt. Dennoch wird noch manchmal der Begriff EPH-Gestose verwendet. (edema = Ödeme, proteinuria, hypertension). Bei einer schweren Präeklampsie steigt der Blutdruck über 160/110 mmHg, es kann zu Leber- und Nierenfunktionsstörungen, Lungenödem und hämatologischen Störungen mit entsprechend nachweisbaren laborchemischen Funktionsparametern kommen. Eine fetale Wachstumsrestriktion, bei der das fetale Schätzgewicht unterhalb der 5. Perzentile verläuft und/oder die sonographische Doppler-Untersuchung (= Ultraschall) der Arteria umbilicalis (= Nabelarterie) pathologisch ist, zeigt das zunehmende Risiko für den Fetus an. Die Eklampsie ist durch zusätzlich auftretende tonisch-klonische Krampfanfälle der Mutter gekennzeichnet.

Bei der Therapie der Schwangerschaftshypertonie besteht das grundsätzliche Problem darin, sowohl die Mutter als auch den Fetus nicht zu gefährden. Eine Therapie sollte nicht vor anhaltenden Blutdruckwerten >= 150 mmHg begonnen werden. Bis dahin werden die Blutdruckwerte engmaschig kontrolliert. Bei Werten über 150 mmHg systolisch und/oder >= 100 mmHg diastolisch muss eine Vorstellung in der Klinik erfolgen. Dort wird entschieden, ob weiterhin engmaschig beobachtet oder eine Therapie eingeleitet wird. Spätestens aber bei Blutdruckwerten >= 160/110 mmHg wird eine medikamentöse Therapie begonnen. Die Zielblutdruckwerte sollten dann < 150 mmHg systolisch und zwischen 80-100 mmHg diastolisch betragen. Die Behandlung soll die Mutter vor zerebro- und kardiovaskulären Problemen schützen, wobei eine Absenkung des Blutdrucks für die fetale Weiterentwicklung immer problematisch sein kann und somit jedes Antihypertensivum für den Fetus Risiken birgt. Das Mittel der 1. Wahl ist α-Methyldopa. Als eigeschränkt empfohlene Alternativen stehen β1-prävalente β-Blocker wie z. B. Metoprolol oder retardiertes Nifedipin zur Verfügung. β-Blocker verringern die Plazentadurchblutung und können das fetale Wachstum hemmen. Bei der Anwendung von Nifedipin sind keine teratogenen Effekte nachgewiesen. Schwere Hypertonien müssen in der Klinik unter permanenter Blutdruckkontrolle und CTG-Überwachung (= Cardiotokographie = Wehenschreiber) behandelt werden.
Der hypertensive Notfall wird mit Urapidil oder Nifedipin als Off-label-use bzw. Dihydralazin behandelt. Dihydralazin ist zwar für diese Indikation zugelassen, wegen des Risikos eines plötzlich schweren Blutdruckabfalls mit Gefährdung des Feten sollte vorher eine Elektrolytlösung zur Volumensubstitution gegeben werden.
Bei Komplikationen wie Präeklampsie oder Eklampsie müssen je nach Symptom weitere Therapien hinzukommen. Bei einem Lungenödem wird Furosemid i.v. gegeben. Bei Krämpfen ist zunächst hochdosiertes Magnesium i.v. (initial 4-6 g Magnesiumsulfat, danach 1g/h) Mittel der 1. Wahl. Danach folgen Diazepam oder Phenytoin.
Bei Vorliegen einer Präeklampsie stellt sich immer die Frage, ob die Indikation zur Entbindung als einzige kausale Therapie besteht. Die Verlängerung der Schwangerschaft dient in erster Linie der Vermeidung einer Frühgeburt mit den damit verbundenen Risiken. Nach Abschluss der 37. SSW besteht immer die Indikation zu einer vorzeitigen Geburtseinleitung. Bei schwerer Präeklampsie ab der vollendeten 34. SSW sollte möglichst entbunden werden. Bei Präeklampsie ab der 24. SSW sollte die Betreuung in einem Perinatalzentrum erfolgen. Primär wird ein konservatives Vorgehen empfohlen. Neben der Bedeutung des Schwangerschaftsalters spielt die Frage nach einer abgeschlossenen RDS-Prophylaxe (= respiratory distress syndrome) mit Glucocorticoiden wie z. B. Betamethason zur Lungenreifung eine Rolle.

Patientenhinweis

Vor und während einer längerdauernden Therapie müssen wiederholt das Blutbild und die Leberwerte kontrolliert und ein Coombs-Test auf Antikörper gegen Erythrozyten durchgeführt werden.
Bei Schwangerschaftshypertonie senkt der Arzneistoff deutlich die Abortrate und es gibt keine Hinweise auf spätere kardiovaskuläre oder psychomotorische Schäden beim Kind.
Die Behandlung mit α-Methyldopa bedarf der regelmäßigen ärztlichen Kontrolle.
Durch individuell unterschiedliche Reaktionen können das Bedienen von Maschinen, die Teilnahme am Straßenverkehr und/oder das Arbeiten ohne sicheren Halt deutlich beeinträchtigt sein, besonders im Zusammenhang mit Alkohol.
Gelegentlich wird eine Dunkelfärbung des Urins beobachtet.

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Dosierung

Initial einschleichend
250-2000 mg täglich in mehreren Einzeldosen peroral

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Nebenwirkungen

  Hämolytische Anämie, Blutbildstörungen

Gelegentlich kommt es unter der Behandlung mit α-Methyldopa zu einer hämolytischen Anämie. Daher sind vor und während der Therapie regelmäßig Blutbildkontrollen durchzuführen. Die hämolytische Anämie ist immunvermittelt. 10-20 % der anwendenden Patientinnen entwickeln im Verlauf von 6-12 Monaten einen positiven direkten Coombs-Test, ein Nachweis auf inkomplette Antikörper auf der Oberfläche der Erythrozyten. Davon werden aber nur 1 % klinisch auffällig.

Selten kann es auch zu anderen schweren Blutbildstörungen wie Agranulozytose, Leukopenie oder Thrombozytopenie kommen.

Das Hämogramm (Blutbild) stellt die Menge der in einer Blutprobe vorhandenen Erythrozyten (rote Blutkörperchen), Leukozyten (weiße Blutkörperchen), Thrombozyten (Blutplättchen) und Retikulozyten (polymorphkernige Blutkörperchen) nebeneinander dar. Beim Differentialblutbild werden sowohl quantitative als auch qualitative Parameter, wie z. B. die Form, mit herangezogen. Neben pathologischen Veränderungen können Abweichungen von den Normwerten auch durch unerwünschte Arzneimittelwirkungen bedingt sein. Auftreten können u. a.:
  • Leukopenie: Die Gesamtzahl aller Leukozyten (Granulozyten, Lymphozyten, Monozyten) im Blut ist auf unter 5.000/mm³ reduziert.
  • Leukozytose: Die Gesamtzahl aller Leukozyten im Blut ist über 10.000/mm³ erhöht.
  • Granulozytopenie: Verminderung der Anzahl der Leukozyten, insbesondere der neutrophilen Granulozyten.
  • Agranulozytose (perniziöse Neutropenie): Verminderung der Anzahl der Leukozyten (Leukopenie), die Granulozyten können komplett fehlen. Auch die Blutplättchen und das Knochenmark können betroffen sein. Eine Agranulozytose kann sich innerhalb von Stunden ausbilden und geht üblicherweise mit grippeähnlichen Symptomen einher, bei deren Auftreten der Patient darüber aufgeklärt sein muss, dass umgehend eine ärztliche Konsultation erfolgen sollte. Es wird symptomatisch therapiert; Breitbandantibiotika und Granulozyten-Koloniestimulierende Faktoren, wie Filgrastim, werden häufig in der Therapie verabreicht.
  • Eosinophilie: Erhöhung der Anzahl der eosinophilen Granulozyten im Blut. Bei allergischen Reaktionen wie dem Arzneimittelexanthem tritt dies zum Beispiel auf.
  • Thrombozytopenie: Verminderung der Anzahl der Thrombozyten unter 150.000/mm³. Durch den Mangel an Thrombozyten ist die Blutgerinnung gestört und es treten vermehrt Hämatome oder Blutungen auf.
  • Aplastische Anämie: Die Gesamtzahl aller Zellen im Blut ist reduziert (Panzytopenie). Ursache ist eine gestörte Stammzellreifung im Knochenmark.
Grundsätzlich stellen Blutbildveränderungen ernste bis lebensbedrohliche unerwünschte Wirkungen dar, die einer weitergehenden ärztlichen Abklärung bzw. Behandlung bedürfen.

  Psychische Störungen, z. B. Depressive Verstimmung, Halluzinationen

α-Methyldopa greift als Agonist an zentralen α2-Rezeptoren an. Über die Wirkung an präsynaptischen α2-Rezeptoren kann es die Ausschüttung von Neurotransmittern wie z. B. Noradrenalin hemmen. Der Neurotransmittermangel in zentralen Synapsen kann zu depressiven Verstimmungen bis hin zu einer Depression führen.

α-Methyldopa kann als Substrat der Dopa-Decarboxylase in den zentralen Dopamin-Stoffwechsel eingreifen und Halluzinationen auslösen.

  Kardiale Symptome, z. B. Bradykardie

α-Methyldopa führt zu einer zentralen Hemmung des Sympathikus bei gleichzeitiger Aktivierung des Parasympathikus. Die Aktivierung des Nervus vagus (= X. Hirnnerv) führt am Herzen zu einer Bradykardie.

Seltene Fälle von Myokarditis, einer Entzündung des Herzmyokards, wurden berichtet. Sehr selten kommt es zu einer Verstärkung von Angina-pectoris-Anfällen oder einer Perikarditis, einer Entzündung des Herzbeutels.

  Lebertoxizität

Bei der Anwendung von α-Methyldopa kann es zu pathologisch erhöhten Leberwerten kommen. Es sind Fälle von akut toxischer Lebernekrose und schwerer granulomatäser Hepatitis beschrieben. Daher werden regelmäßige Kontrollen der Leberwerte empfohlen. Die Therapie muss bei schweren Leberfunktionsstörungen abgebrochen werden.

  Kopfschmerzen, Müdigkeit

Sehr häufig kommt es bei der Anwendung von α-Methyldopa zu Kopfschmerzen. Kopfschmerzen können aber auch bei einer Blutdruckkrise vorkommen. Daher sollten regelmäßige Blutdruckmessungen bei einer Therapie mit α-Methyldopa durchgeführt werden.

  Zentralnervöse Störungen, z. B. Schlafstörungen, Parkinsonoid

Gelegentlich kommt es unter der Therapie mit α-Methyldopa zu Schlafstörungen. Selten kommt es zu parkinson-ähnlichen Symptomen. α-Methyldopa ist ein Substrat der Dopa-Decarboxylase und kann daher auf den zentralen Dopamin-Stoffwechsel Einfluss nehmen.

  Erkrankungen des Immunsystems, z. B. Lupus erythematodes

Selten kommt es unter der Behandlung mit α-Methyldopa zu Hautreaktionen wie Exanthemen oder zu einem Lupus-erythematodes-ähnlichem Syndrom mit Schmetterlings-Erythem im Gesicht. α-Methyldopa kann immunvermittelte Reaktionen auslösen, die einer Autoimmunreaktion entsprechen. So kommt es z. B. auch bei 10-20 % der Patientinnen nach einer 6-12-monatigen Therapie zu einem positiven Coombs-Test, der inkomplette Antikörper gegen Erythrozyten anzeigt.

  Gastrointestinale Störungen, z. B. Mundtrockenheit, trockene Schleimhäute

Häufig kommt es unter der Behandlung mit a-Methyldopa zu Mundtrockenheit und trockenen Schleimhäuten wie z. B. trockener Nasenschleimhaut. Die Ursache dafür ist nicht bekannt.

Auch Magen-Darm-Störungen sind häufig. Seltene Fälle von Pankreatitis (= Entzündung der Bauchspeicheldrüse) wurden berichtet.

  Ödeme

Gelegentlich treten bei der Anwendung von Alpha-Methyldopa Ödeme in der Haut und Unterhaut auf. Sie stehen im Zusammenhang mit der Blutdrucksenkung.

  Libidoverlust und Potenzstörungen

Gelegentlich kommt es unter der Behandlung mit α-Methyldopa zu Libidoverlust und Potenzstörungen. Sehr selten werden eine Galaktorrhoe und Gynäkomastie beobachtet. Eine mögliche Erklärung für diese Nebenwirkungen kann der Eingriff in den Dopamin-Stoffwechsel sein, weil α-Methyldopa auch ein Substrat der Dopa-Decarboxylase ist. Dopamin ist der Gegenspieler von Prolaktin und ein zu hoher Prolaktinspiegel erzeugt die oben angeführten Nebenwirkungen.

Kontraindikationen

Schwere Herzinsuffizienz

Bei einer schweren Herzinsuffizienz (ab NYHA-Stadium III) ist das Herz nicht mehr in der Lage, die Organe ausreichend mit Blut zu versorgen. Bei einer Schwangerschaft betrifft diese Organmangeldurchblutung auch die Plazenta. Die Anwendung von α-Methyldopa senkt den Blutdruck und erhöht das Risiko einer für den Feten lebensbedrohlichen Minderdurchblutung der Plazenta. Daher ist die Anwendung von α-Methyldopa bei schwerer Herzinsuffizienz kontraindiziert.

Hämolytische Anämie

α-Methyldopa kann wie z. B. auch hohe Dosen von Penicillin oder Chinidin zu einer immunvermittelten Hämolyse führen. Dabei kommt es zu einer Antikörperbildung gegen die eigenen Erythrozyten-Antigene. Bei 10-20 % der Patientinnen kommt es im Verlauf einer längeren Therapie zu einem postitiven Coombs-Test, bei dem inkomplette Antikörper auf den Erythrozyten nachgewiesen werden. Bei einer vorab bestehenden hämolytischen Anämie ist die Anwendung von α-Methyldopa daher kontraindiziert.

Depressionen in der Anamnese

α2-Agonisten wirken zentral über eine Hemmung des Sympathikus blutdrucksenkend. Über eine agonistische Wirkung an präsynaptischen zentralen α2-Rezeptoren vermindern sie aber auch die Freisetzung von Noradrenalin und Serotonin in den synaptischen Spalt. Dieser Neurotransmitter-Mangel wird für das Entstehen von Depressionen mitverantwortlich gemacht. α2-Agonisten sind bei Depressionen in der Anamnese kontraindiziert, weil sie selbst zu einer depressiven Stimmungslage führen können.

Phäochromozytom

Beim Phäochromozytom handelt es sich um einen Tumor des chromaffinen Gewebes im Nebennierenmark. Der Tumor setzt in hohem Maße Catecholamine frei (Noradrenalin, Adrenalin), was zu beschleunigtem Herzschlag, Bluthochdruck, Schwitzen usw. führen kann. Da hier die Effektorsubstanzen des Sympathikus unabhängig von der eigentlichen Aktivität des Sympathikus ausgeschüttet werden, hat der Einsatz von den Sympathikus zentral hemmenden α2-Agonisten keinen therapeutischen Nutzen und sind daher bei Phäochromozytom kontraindiziert. Bis zu einer eventuellen operativen Entfernung des Tumors können stattdessen α-Blocker wie Phentolamin oder Phenoxybenzamin eingesetzt werden.

Akute und chronische Lebererkrankungen

Bei der Anwendung von α-Methyldopa kann es -auch in der Schwangerschaft- zu pathologischen Leberwerten kommen. Es sind Fälle von akut toxischer Lebernekrose und schwerer granulomatäser Hepatitis beschrieben. Daher ist bei bereits bestehenden akuten oder chronischen Lebererkrankungen die Anwendung von α-Methyldopa kontraindiziert.

Schwere Nierenfunktionsstörungen

α-Methyldopa wird überwiegend unverändert oder an Schwefelsäure konjugiert über die Niere ausgeschieden. Bei schweren Nierenfunktionsstörungen ist die Ausscheidung von α-Methyldopa so weit vermindert, dass die Plasmaspiegel zu hoch werden und die antihypertensive Wirkung stark verlängert ist. Daher ist die Anwendung von α-Methyldopa bei schweren Nierenfunktionsstörungen kontraindiziert.

Bei fortgeschrittener Niereninsuffizienz sollte die maximale Erhaltungsdosis von α-Methyldopa nicht mehr als 50 % der Dosis bei Nierengesunden betragen.

Kinder und Jugendliche unter 18 Jahren

Für Kinder und Jugendliche unter 18 Jahren liegen keine Daten zur Anwendung vor.

Wechselwirkungen

  Antihypertensiva, Vasodilatatoren, neg. inotrope Arzneistoffe

Antihypertensiva, Diuretika, Vasodilatatoren wie z. B. Nitrate oder negativ inotrope Arzneistoffe wie z. B. Verapamil haben auch einen blutdrucksenkenden Effekt und können daher die Wirkung von α-Methyldopa verstärken.

Antihypertensiva, Vasodilatatoren, neg. inotrope Arzneistoffe anzeigen

  Betablocker

Die gleichzeitige Anwendung von α-Methyldopa und Betablockern kann zu einem verstärkten Blutdruckabfall und Bradykardie führen. Bei Absetzen von α-Methyldopa kann es dagegen zu schweren Bluthochdruckreaktionen kommen. Dabei geht man davon aus, dass unter α-Methyldopa vermehrt Katecholamine in den Neuronen gespeichert werden, die bei Absetzen dieses Arzneistoffes vermehrt freigesetzt werden. Diese vermehrt freigesetzten Katecholamine können dann zu Bluthochdruckkrisen führen, weil gleichzeitig die β2-vermittelte Vasodilatation an den Gefäßen durch die weiterhin gegebenen Betablocker unterdrückt wird.

Betablocker anzeigen

  Zentral dämpfende Arzneistoffe, Alkohol

α-Methyldopa und Arzneistoffe wie z. B. Hypnotika, Opioide, Muskelrelaxantien oder Antiepileptika haben zentral dämpfende Effekte, die sich bei gleichzeitiger Anwendung überadditiv verstärken können. Es kann zu übermäßiger Sedierung, Benommenheit und Konzentrationsstörugen kommen. Insbesondere die aktive Teilnahme am Straßenverkehr kann deutlich beeinträchtigt sein.

Zentral dämpfende Arzneistoffe, Alkohol anzeigen

  Sympathomimetika

Die gleichzeitige Anwendung von dem Antisympathotonikum α-Methyldopa und Sympathomimetika schwächt die blutdrucksenkende Wirkung von α-Methyldopa erwartungsgemäß ab.
Auch die Wirkung von Ephedrin als indirektem Sympathomimetikum, das in Erkältungsmitteln eingesetzt wird, ist bei gleichzeitiger Anwendung von α-Methyldopa abgeschwächt.

Sympathomimetika anzeigen

  Tricyclische Antidepressiva, Barbiturate, NSAR

Bei der gleichzeitigen Anwendung von α-Methyldopa und tricyclischen Antidepressiva, Barbituraten bzw. nichtsteroidalen Antirheumatika kann die blutdrucksenkende Wirkung von α-Methyldopa abgeschwächt werden. Die Ursachen dafür sind nicht genau bekannt. Nichtsteroidale Antirheumatika -und hier besonders das Indometacin- haben jedoch eine Natrium- und Wasser-retinierende Wirkung, die zu einem Blutdruckanstieg führen können.

Tricyclische Antidepressiva, Barbiturate, NSAR anzeigen

  MAO-Hemmer

Die gleichzeitige Anwendung von α-Methyldopa und MAO-Hemmern kann zu Kopfschmerzen, Halluzinationen und Blutdruckanstieg führen. Die Ursache dafür ist unbekannt, jedoch sind entsprechende Fallberichte beschrieben.

MAO-Hemmer anzeigen

  Antikoagulantien

Die Anwendung von α-Methyldopa kann die Wirkung von gleichzeitig angewendeten Antikoagulantien wie z. B. Phenprocoumon erhöhen. Dabei wird die Prothrombinzeit verlängert (= Quick sinkt = INR steigt).

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  Levodopa

Bei gleichzeitiger Behandlung mit L-Dopa und α-Methyldopa können parkinson-ähnliche Symptome wie z. B. Dyskinesien auftreten. Möglicherweise hemmt α-Methyldopa die Dopa-Decarboxylase, so dass zu wenig Dopamin aus der Dopaminvorstufe L-Dopa gebildet wird.

Weiterhin kann es bei gleichzeitiger Behandlung mit L-Dopa und α-Methyldopa zu einem verstärkten Blutdruckabfall kommen.

Levodopa anzeigen

  Lithium

Die gleichzeitige Anwendung von Lithium und α-Methyldopa kann zu einer erhöhten Lithiumtoxizität führen. Symptome einer Lithiumintoxikation wie z. B. Konzentrationsschwäche, Verlangsamung, Muskelschwäche, Gangunsicherheit, Tremor, Übelkeit und Durchfall können innerhalb von 1 bis 2 Tagen auftreten.

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  Eisen

Die gleichzeitige Gabe von Eisen vermindert die Resorption von α-Methyldopa und kann daher zu dessen Wirkabschwächung führen.

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Strukturformel

Strukturformel

ratiopharm

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Wirkmechanismus

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Die Aminosäure α-Methydopa wirkt nach Umwandlung zu Methylnoradrenalin als ein α2-selektiver Agonist an zentralnervösen Rezeptoren in der Medulla oblongata. Besonders im Nucleus tractus solitarii und in der rostralen ventro-lateralen Medulla (RVLM) wird durch Aktivierung von α2-Rezeptoren eine Hemmung des Sympathikus und eine Aktivierung des kardialen Nervus vagus (= X. Hirnnerv = Parasympathikus) vermittelt. Als α2-Agonist hat es eine viel höhere Affinität zu den α2-Rezeptoren als Noradrenalin und verbleibt daher länger am Rezeptor. Die Hemmung und Aktivierung zeigt sich jeweils in einer Senkung bzw. Steigerung der jeweiligen Aktionspotentialfrequenz.

Die Resorption von oral verabreichtem α-Methyldopa ist sehr variabel. Die Bioverfügbarkeit beträgt etwa 25 %. Die maximale Plasmakonzentration wird nach 2-3 Stunden erreicht, die Halbwertszeit beträgt 2 Stunden. α-Methyldopa wird überwiegend unverändert oder an Schwefelsäure konjugiert über die Niere ausgeschieden. Für die Wirkung ist die Aufnahme in das ZNS entscheidend. Als Aminosäure wird es wie z. B. auch L-Dopa über Aminosäure-Carrier in das ZNS aufgenommen. Dort wird es als ein Substrat der Dopa-Decarboxylase in α-Methyldopamin und dann in den noradrenergen Neuronen durch die Dopamin-β-Hydroxylase in den eigentlichen Wirkstoff α-Methylnoradrenalin umgewandelt. α-Methylnoradrenalin verdrängt als „falscher“ Transmitter das Noradrenalin in den synaptischen Vesikeln. Die Wirkung setzt nicht wie bei anderen α2-Agonisten wie z. B. Clonidin sofort, sondern wegen der notwendigen Umwandlung zum eigentlichen Wirkstoff erst verzögert nach 2 bis 6 Stunden ein.

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Patientenhinweis

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Die Gabe von α-Methyldopa kann wie z. B. auch hohe Dosen von Penicillin zu einem positiven direkten Coombs-Test führen. Der direkte Coombs-Test (= direkter Antihuman-Globulin-Test = DAT) testet auf inkomplette Antikörper, mit denen Erythrozyten schon beladen sind als Zeichen einer stattgefundenen Sensibilisierung. Nach einer Therapie über 6-12 Monate zeigen 10-20 % der Patientinnen einen positiven Coombs-Test, der klinisch meist unauffällig und nur in 1 % der Fälle zu einer hämolytischen Anämie führt. Eine hämolytische Anämie kann im Blutbild erkannt werden. Bei der Anwendung von α-Methyldopa kann es zu pathologisch erhöhten Leberwerten kommen. Es sind Fälle von akut toxischer Lebernekrose und schwerer granulomatöser Hepatitis beschrieben. Daher werden regelmäßige Kontrollen der Leberwerte empfohlen.

Die Indikation zu einer medikamentösen Therapie bei Schwangerschaftshypertonie muss besonders im 1. Trimenon so streng gestellt werden, dass die Vorteile wie Senkung der Häufigkeit schwerer Hypertonien und Senkung der Abort-Rate bei gleichzeitigem Fehlen von späteren kardiovaskulären und psychomotorischen Störungen des Kindes den potentiellen Nachteil von schweren Wachstumsstörungen beim Ungeborenen überwiegen. Die Therapie mit α-Methyldopa muss ärztlich überwacht werden. Die Gefahr eines zu raschen Blutdruckabfalls gefährdet Mutter und Ungeborenes gleichermaßen. Auch zu Hause sollte der Blutdruck täglich mit einem Oberarm-Meßgerät kontrolliert werden.

α-Methyldopa kann zu einem raschen Blutdruckabfall führen. Darüber hinaus hat es einen zentral dämpfenden Effekt, der das Reaktionsvermögen beeinträchtigt. Beide Umstände können die Fähigkeit der aktiven Teilnahme am Straßenverkehr, das Bedienen von Maschinen und das Arbeiten ohne sicheren Halt deutlich einschränken. Insbesondere gilt dieses zu Therapiebeginn, bei Dosiserhöhung, bei Präparate-Wechsel oder im Zusammenhang mit Alkohol oder anderen zentral dämpfenden Substanzen.

Gelegentlich kann es bei längerem Stehen an der Luft zu einer Dunkelfärbung des Urins kommen. Die Dunkelfärbung ist zwar harmlos, kann aber die Patientin beunruhigen. Ein vorab gegebener Hinweis darauf kann daher hilfreich sein.

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Dosierung

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Vor Therapiebeginn und während einer längerdauernden Behandlung wird empfohlen, bei der Patientin regelmäßig das Blutbild zu kontrollieren und einen Coombs-Test durchzuführen, da sich gezeigt hat, dass bei 10-20 % der Patientinnen im Verlauf von 6-12 Monaten der Test positiv wird.

Die Tabletten werden vor dem Essen unzerkaut mit reichlich Flüssigkeit eingenommen. Initial muss die Therapie vorsichtig einschleichend begonnen werden, weil aufgrund des Wirkmechanismus von α-Methyldopa die Wirkung erst nach 2-6 Stunden einsetzt. Ein zu rascher Blutdruckabfall kann die plazentare Durchblutung stark mindern. Die Dosierung beträgt initial 250 mg. Eine Dosissteigerung zur Erreichung des Zielblutdrucks und die weitere Therapie sollten unter täglichen Blutdruckkontrollen durchgeführt werden.

Die Dauer der Therapie richtet sich nach der restlichen Dauer der Schwangerschaft. Für einen auch nach der Geburt weiterhin therapiebedürftigen Bluthochdruck der Mutter stehen geeignetere Antihypertonika zur Verfügung. Bei Absetzen von α-Methyldopa muss die Therapie langsam ausgeschlichen werden, da es anderenfalls zu einem Rebound-Phänomen mit krisenhaften Blutdruckanstiegen kommen kann.

Bei älteren Patienten ist die Sensitivität gegenüber sedierenden und/oder hypotensiven Arzneistoffen wie z. B. α-Methyldopa erhöht. Bei niereninsuffizienten Patienten muss bedacht werden, dass die Elimination des Arzneistoffs herabgesetzt ist. Bei der Anwendung von α-Methyldopa sollten regelmäßig Kontrollen der Leberenzyme durchgeführt werden. Insbesondere gilt dies für Patienten mit bereits bestehenden Leberschäden.

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