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Alprazolam

     

Einteilung

Psychopharmaka

Tranquillantien

Wirkmechanismus

Tranquilizer aus der Gruppe der 1,4-Benzodiazepine:
Verstärkung der GABA-Wirkung über allosterischen Agonismus an der α-Untereinheit des GABAA-Rezeptors; dadurch erhöhte Offenwahrscheinlichkeit des Chloridkanals

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Anwendung

Spannungs-, Erregungs-, Angstzustände

Im Leben kommt es häufig zu Belastungssituationen wie Prüfungen, Streitigkeiten oder Verlustsituationen. Diese gehen in der Regel mit einem psychischen Bild von Nervosität einher. Allerdings kann es bei fehlenden Kompensationsmechanismen auch zu unnatürlichen, dauerhaften Spannungs-, Angst- und Erregungszuständen kommen, welche mit einem hohen Leidensdruck für den Patienten einhergehen. Langwirksame Benzodiazepine dienen bei diesen Zuständen einer rein symptomatischen Therapie, die den Patienten zeitlich befristet in behandlungsbedürftigen Belastungsphasen unterstützen soll.
Aufgrund des Abhängigkeitspotentials darf die Substanz nich länger als 8-12 Wochen eingesetzt werden.

Patientenhinweis

Toleranzentwicklung, Rebound, physische und psychische Abhängigkeit möglich. Ausschleichen!
Hinweis auf Hangover!

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Dosierung

Anfangsdosis:
3 x täglich 0,25-0,5 mg peroral

Erhaltungsdosis:
0,5-3 mg peroral, verteilt auf mehrere Einzelgaben

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Nebenwirkungen

  Sedierung, Hangover

Aufgrund der langen Wirkdauer ist mit Tagesmüdigkeit und verringertem Reaktionsvermögen zu rechnen.

  Muskelentspannung, Muskelschwäche

Benzodiazepine führen auf spinaler Ebene zu einer Dämpfung motorischer Bahnen, sodass es zu einer Verminderung des Muskeltonus kommt. Problematisch ist dabei, dass sich gerade bei älteren Patienten eine erhöhte Sturzgefahr und in der Folge ein erhöhtes Frakturrisiko ergibt.

  Kopfschmerzen, Schwindel, Verwirrtheit

  Anterograde Amnesie

Benzodiazepine zeichnen sich dadurch aus, dass sie bei steigender Dosierung zu einer anterograden Amnesie führen. Neue Eindrücke werden nur noch über wenige Minuten im Gedächnis gespeichert. Aufgrund dieser Eigenschaft der anterograden Amnesie werden Benzodiazepine gerne in der diagnostischen Medizin bei unangenehmen Untersuchungen eingesetzt (Magen-Darmspiegelungen).

Nicht zu verwechseln ist diese mir der retrograden Amnesie, welche bei der Gehirnerschütterung oder schwereren Schädel-Hirn-Traumata auftritt. Hier kommt es zu einem Gedächtnisverlust über den Zeitraum vor dem Trauma.

  Gewöhnung

Benzodiazepine werden häufig über Monate, oft Jahre, angewendet. Empfehlungen gehen in der Regel dahin, sie auf den kurzfristigen Gebrauch zu beschränken (ca. 4 Wochen). Bei längerer Anwendung ist eine strenge Indikationsstellung gefordert, ansonsten bewegt man sich leicht im Off-Label-Use. Selten kann es nach wiederholter Einnahme (in der Regel einige Wochen) zu einem Wirkverlust kommen (Toleranz).
Benzodiazepine sind typische Vertreter für eine "Niedrigdosisabhängigkeit". In Deutschland sind schätzungsweise über 1 Million Patienten von Benzodiazepinen abhängig. Die Abhängigkeit kann sowohl physischer, als auch psychischer Natur sein. Beim plötzlichen Absetzen kommt es im Falle einer Abhängigkeit zu Entzugssymptomen, welche sich wie folgt äußern können: Angstzustände, Schlafstörungen, Unruhe, Schwitzen, Erbrechen, erhöhte Herzfrequenz, erhöhte Krampfneigung.
Zur Therapie der Sucht gehört zunächst das eingehende Patientengespräch mit dem Arzt (Auseinandersetzung mit der Problematik). Das Ausschleichen (!) der Substanz erfolgt anhand eines individuellen Plans über bis zu 6 Monate, nicht selten stellt der behandelnde Arzt dabei zunächst auf ein langwirksames Benzodiazepin (Diazepam) um. Schlechte Prognosen werden im Allgemeinen bei Patienten mit sehr langer Hochdosisabhängigkeit gestellt, ebenso wirken sich andere psychiatrische Erkrankungen oder Abhängigkeiten (Drogen, Alkohol) negativ auf den Erfolg aus. Der Entzug von kurzwirksamen und hochpotenten Benzodiazepinen gestaltet sich meistens schwieriger. Positiv auf den Verlauf wirken sich motivierende Gesprächsführung, Entspannungstraining und Förderung der Schlafhygiene aus.

  Paradoxe Reaktionen

Unerwartete Reaktionen, wie Angst, Erregungszustände oder Schlaflosigkeit unter Benzodiazepintherapie, sollten in der Regel ein Absetzen der Therapie zur Folge haben.

  Floppy-Infant-Syndrom

Ein intensiver Einsatz während und vor allem am Ende der Schwangerschaft kann zu Benzodiazepin-Gewöhnungssymptomen beim Neugeborenen führen. Dazu gehören unter anderem Ateminsuffizienz, Hypothermie, Hypotonie und eine Trinkschwäche. Man bezeichnet diesen Symptomkomplex auch als Floppy-Infant-Syndrome.
Eine strenge Indikationsstellung in der Schwangerschaft ist erforderlich.

  Libidostörungen

Kontraindikationen

Abhängigkeit

Benzodiazepine dürfen nicht als "Ersatzdroge" bei Alkohol-, Drogen- oder Arzneimittelmissbrauch eingesetzt werden!

Akute Vergiftungen mit Drogen, Schlafmittel und Alkohol

Durch die gleichzeitige Anwendung von zentral dämpfenden Substanzen, wie Drogen, Alkohol, Schlaf- und Beruhigungsmittel, Neuroleptika oder opioiden Analgetika kann es zur Potenzierung der zentralnervösen Nebenwirkungen und dadurch zu lebensbedrohlichen Kreislaufstörungen und Atemdepressionen kommen.
In der akuten Vergiftungssituation ist die Anwendung zentral dämpfender Substanzen daher zumeist kontraindiziert.
Die therapeutische Kombination solcher Substanzen darf nur unter besonderen Vorsichtsmaßnahmen erfolgen.

Atmungsstörungen

Wie andere zentral-dämpfende auch führen Benzodiazepine zu einer Atemdepression. Dabei spielen Anflutgeschwindigkeit und Dosis eine entscheidende Rolle (intravenöse Applikation wirkt stärker dämpfend als perorale Einnahme). Daher sind einige Substanzen bei Atmungsstörungen wie Schlaf-Apnoe kontraindiziert.

Myasthenia gravis

Bei Erkrankten blockieren Autoantikörper die Acetylcholinrezeptoren auf der motorischen Endplatte, was zu Muskelschwäche führt. Die Kontraindikation fußt auf der muskelrelaxierenden Wirkung der Benzodiazepine.

Leberfunktionsstörung

Die Leber stellt das wichtigste Organ für die Biotransformation von Arzneistoffen dar. Häufig wird durch die Verstoffwechselung von Arzneistoffen deren Ausscheidung erst ermöglicht: Arzneistoffe mit Molekulargewicht über 500 können über Leber und Galle ausgeschieden werden, wohingegen man leichtere Arzneistoffe häufiger im Urin findet.

Ist die Funktion der Leber eingeschränkt, kann dies für die Arzneimitteltherapie insofern von Bedeutung sein, als dass Arzneistoffe länger im Organismus verbleiben, da die vor der Ausscheidung notwendige Biotransformation mehr Zeit beansprucht. In vielen Fällen wird daher eine Herabsetzung der Dosis oder des Dosierintervalles sowie eine Überwachung der Wirkstoffspiegel angezeigt sein, ggf. ist die Gabe des betreffenden Arzneistoffes sogar kontraindiziert. Möglich ist jedoch auch der Fall, dass ein unwirksames Prodrug durch die Leber nur verzögert oder gar nicht in die aktive Wirkform überführt werden kann.

Schwangerschaft und Stillzeit

Die Substanz ist in der Schwangerschaft kontraindiziert, da keine ausreichenden Daten zur Anwendung beim Menschen vorliegen.
Tierversuche erbrachten weder embryotoxische noch teratogene Wirkungen.
Ein intensiver Einsatz während und vor allem am Ende der Schwangerschaft kann bei Benzodiazepinen und Benzodiazepinanaloga zu Benzodiazepin-Gewöhnungssymptomen beim Neugeborenen führen; daher ist hier eine strenge Indikationsstellung erforderlich.

Die Substanz geht in die Muttermilch über. Je nach Dosis, Art der Anwendung und Dauer der Medikation kann es vorübergehend zu Befindlichkeitsstörungen beim Säugling kommen.

Wechselwirkungen

  Zentral dämpfende Substanzen

Durch die gleichzeitige Anwendung von zentral dämpfenden Substanzen, wie Drogen, Alkohol, Schlaf- und Beruhigungsmittel, Neuroleptika oder opioiden Analgetika kann es zur Potenzierung der zentralnervösen Nebenwirkungen und dadurch zu lebensbedrohlichen Kreislaufstörungen und Atemdepressionen kommen.

Die therapeutische Kombination solcher Substanzen darf nur unter besonderen Vorsichtsmaßnahmen erfolgen.

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  Muskelrelaxantien

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  Digoxin

Die gleichzeitige Einnahme von Alprazolam und Digoxin kann zu erhöhten Digoxin-Spiegeln führen. Besonders betroffen sind Patienten, welche 1 mg und mehr Alprazolam einnehmen. Aufgrund der geringen therapeutischen Breite von Digoxin sollten diese Patienten regelmäßig untersucht werden.

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  CYP3A4-Inhibitoren

Die Cytochrom P450-Enzyme (kurz CYP) sind maßgeblich an der Biotransformation von Arzneimitteln beteiligt. CYP-Enzyme sind mischfunktionelle Monooxygenasen, d. h. sie führen ein Sauerstoffatom in das zu transformierende Molekül ein. Durch diese Reaktionen (z. B. Hydroxylierung, N- und S-Oxidation, N- und O-Desalkylierung, Desaminierung) werden die Moleküle hinsichtlich einer leichteren Eliminierbarkeit funktionalisiert. Die CYP-Enzyme weisen eine breite Substratspezifität auf und sind damit für die Biotransformation von vielen, auch strukturell unterschiedlichen Arzneistoffen von Bedeutung. Sowohl der Dünndarm als auch die Leber sind im Bezug auf die CYP-Enzyme die Schlüsselorgane, wobei letztere den höchsten CYP-Enzym-Gehalt aufweist. Häufig sind bestimmte CYP-Enzyme durch Arzneistoffe, aber auch durch Nahrungsbestandteile und Umweltgifte induzier- oder hemmbar. Von größter Bedeutung für die Metabolisierung von Arzneistoffen ist das Isoenzym 3A4.

Zur Gruppe der Arzneistoffe, die Cytochrom P450 Isoenzym 3A4 hemmen, gehören Ciclosporin, Tacrolimus, Isoniazid, Aprepitant, Cimetidin, Chloramphenicol, Azol-Antimykotika (Ketoconazol, Itraconazol, Clotrimazol), Antibiotika (Erythromycin, Clarithromycin, NICHT Azithromycin), Virostatika (Delaviridin, Indinavir, Ritronavir, Nelfinavir), Diltiazem, Verapamil, Nifedipin, Felodipin u. a. Auch einige Lebensmittel wie z. B. Grapefruitsaft oder Sternfrucht (Karambole) hemmen CYP3A4. Eine besonders starke Hemmung des Isoenzyms 3A4 können z. B. Azolantimykotika und Virustatika hervorrufen.

Zur Gruppe der Induktoren von Cytochrom P450 Isoenzym 3A4 gehören: Virostatika (Efavirenz, Nevirapin), Barbiturate (Phenobarbital), Carbamazepin, Phenytoin, Rifampicin, Johanniskrautextrakte, Oxcarbazepin, Rifabutin.

U. a. werden folgende Arzneistoffe über das Isoenzym 3A4 metabolisiert und daher als Substrate von CYP 3A4 bezeichnet: Benzodiazepine (Alprazolam, Diazepam), Calciumantagonisten (Nifedipin, Amlodipin), HMG-CoA-Reduktasehemmer (Simvastatin, Atorvastatin, Lovastatin; NICHT Fluvastatin und Pravastatin), Phosphodiesteradeinhibitoren (Sildenafil, Tadalafil, Vardenafil), Alfuzosin, Cabergolin, Ciclosporin, Indinavir, Montelukast.

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  CYP3A4-Induktoren

Die Cytochrom P450-Enzyme (kurz CYP) sind maßgeblich an der Biotransformation von Arzneimitteln beteiligt. CYP-Enzyme sind mischfunktionelle Monooxygenasen, d. h. sie führen ein Sauerstoffatom in das zu transformierende Molekül ein. Durch diese Reaktionen (z. B. Hydroxylierung, N- und S-Oxidation, N- und O-Desalkylierung, Desaminierung) werden die Moleküle hinsichtlich einer leichteren Eliminierbarkeit funktionalisiert. Die CYP-Enzyme weisen eine breite Substratspezifität auf und sind damit für die Biotransformation von vielen, auch strukturell unterschiedlichen Arzneistoffen von Bedeutung. Sowohl der Dünndarm als auch die Leber sind im Bezug auf die CYP-Enzyme die Schlüsselorgane, wobei letztere den höchsten CYP-Enzym-Gehalt aufweist. Häufig sind bestimmte CYP-Enzyme durch Arzneistoffe, aber auch durch Nahrungsbestandteile und Umweltgifte induzier- oder hemmbar. Von größter Bedeutung für die Metabolisierung von Arzneistoffen ist das Isoenzym 3A4.

Zur Gruppe der Arzneistoffe, die Cytochrom P450 Isoenzym 3A4 hemmen, gehören Ciclosporin, Tacrolimus, Isoniazid, Aprepitant, Cimetidin, Chloramphenicol, Azol-Antimykotika (Ketoconazol, Itraconazol, Clotrimazol), Antibiotika (Erythromycin, Clarithromycin, NICHT Azithromycin), Virostatika (Delaviridin, Indinavir, Ritronavir, Nelfinavir), Diltiazem, Verapamil, Nifedipin, Felodipin u. a. Auch einige Lebensmittel wie z. B. Grapefruitsaft oder Sternfrucht (Karambole) hemmen CYP3A4. Eine besonders starke Hemmung des Isoenzyms 3A4 können z. B. Azolantimykotika und Virustatika hervorrufen.

Zur Gruppe der Induktoren von Cytochrom P450 Isoenzym 3A4 gehören: Virostatika (Efavirenz, Nevirapin), Barbiturate (Phenobarbital), Carbamazepin, Phenytoin, Rifampicin, Johanniskrautextrakte, Oxcarbazepin, Rifabutin.

U. a. werden folgende Arzneistoffe über das Isoenzym 3A4 metabolisiert und daher als Substrate von CYP 3A4 bezeichnet: Benzodiazepine (Alprazolam, Diazepam), Calciumantagonisten (Nifedipin, Amlodipin), HMG-CoA-Reduktasehemmer (Simvastatin, Atorvastatin, Lovastatin; NICHT Fluvastatin und Pravastatin), Phosphodiesteradeinhibitoren (Sildenafil, Tadalafil, Vardenafil), Alfuzosin, Cabergolin, Ciclosporin, Indinavir, Montelukast.

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Strukturformel

Strukturformel

ratiopharm

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Wirkmechanismus

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Die Wirkung der Benzodiazepine ist an den intakten 7er-Ring gebunden. Zwischen den einzelnen Vertretern der Wirkstoffklasse existieren große Unterschiede im Hinblick auf ihre Wirkpotenz sowie die Pharmakokinetik, was sich auch häufig in den Indikationen niederschlägt. Die Pharmakodynamik der verschiedenen Substanzen ist jedoch nahezu deckungsgleich.

Benzodiazepine greifen an zentralen GABA-ergen Chloridkanälen an, an welchen sie als allosterische Agonisten tätig sind. Bei diesem Kanal, dem GABA-Chloridkanal, Subtyp A (auch GABAA-Chloridkanal genannt) handelt es sich um einen postsynaptischen Ionenkanal, welcher sich unter Bindung von GABA (Gamma-Aminobuttersäure) öffnet und Chloridionen in die postsynaptische Zelle einströmen lässt. Dadurch kommt es zu einer Negativierung der Zelle (Hyperpolarisation), wodurch die Zelle weniger erregbar wird. Demzufolge handelt es sich bei GABA um einen zentral hemmenden Neurotransmitter. Da Benzodiazepine an einer anderen Bindestelle als GABA wirken und dessen Vorhandensein grundsätzlich notwendig ist, um einen pharmakologischen Effekt zu erzielen, handelt es sich um eine positiv allosterische Kanalmodulation.

Durch die Hemmung der Reizweiterleitung erklärt sich der Einsatz bei Epilepsie, erhöhtem Muskeltonus, zum Schlafanstoßen, bei Tetanus, bei Angst- und Erregungszuständen.

Im Unterschied zu den Barbituraten, die übrigens auch am GABA-System wirken,
  • lässt sich mit missbräuchlich erhöhten Dosen i. d. R. keine (toxische) Wirkverstärkung erzielen, Dosen bis zu 2 g Diazepam (das entspricht 200 Tabletten) wurden überlebt. Wegen der flachen Dosis-Wirkungsbeziehung hat sich der Begriff "Low-Ceiling-Drug" für die Benzodiazepine etabliert.
  • steht ein spezifischer Antagonist zur Verfügung (Flumazenil).
  • beeinflussen sie weniger stark die REM-Schlafphasen.

Relevant für die Therapie sind, wie oben angesprochen, pharmakokinetische Daten. Einerseits führen langwirksame Benzodiazepine wie Diazepam zwangsläufig zu Effekten während der Tageszeit ("Hangover"), auch besteht Kumulationsgefahr, andererseits stehen kurzwirksame Substanzen wie Oxazepam im Verdacht eher zu Abhängigkeit und auch zu stärkerer Entzugssymptomatik zu führen. Diazepam wird über Demethylierung und Hydroxylierung zu Oxazepam metabolisiert. Da all diese Metaboliten wirksam sind, erklärt sich die wesentlich längere Wirkdauer von Diazepam im Vergleich zur direkten Oxazepam-Gabe. Bei unkritischem Einsatz ist häufig die Entwicklung einer psychischen Abhängigkeit beobachtet worden. Gerade bei älteren Patienten hat sich dies zu einem Problem entwickelt, dem der Apotheker vor allem bei der Belieferung der Erstverordnung mit Benzodiazepinen präventiv entgegentreten sollte.

Die Arzneimittelkommission der Deutschen Ärzteschaft hat Leitlinien formuliert, die bei der Verordnung von Benzodiazepinen zu beachten sind, um dem Missbrauchs- und Abhängigkeitsrisiko Rechnung zu tragen.

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Patientenhinweis

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Benzodiazepine werden häufig über Monate, oft Jahre, angewendet. Empfehlungen gehen in der Regel dahin, sie auf den kurzfristigen Gebrauch zu beschränken (ca. 4 Wochen). Bei längerer Anwendung ist eine strenge Indikationsstellung gefordert, ansonsten bewegt man sich leicht im Off-Label-Use. Selten kann es nach wiederholter Einnahme (in der Regel einige Wochen) zu einem Wirkverlust kommen (Toleranz).
Benzodiazepine sind typische Vertreter für eine "Niedrigdosisabhängigkeit". In Deutschland sind schätzungsweise über 1 Million Patienten von Benzodiazepinen abhängig. Die Abhängigkeit kann sowohl physischer, als auch psychischer Natur sein. Beim plötzlichen Absetzen kommt es im Falle einer Abhängigkeit zu Entzugssymptomen, welche sich wie folgt äußern können: Angstzustände, Schlafstörungen, Unruhe, Schwitzen, Erbrechen, erhöhte Herzfrequenz, erhöhte Krampfneigung.
Zur Therapie der Sucht gehört zunächst das eingehende Patientengespräch mit dem Arzt (Auseinandersetzung mit der Problematik). Das Ausschleichen (!) der Substanz erfolgt anhand eines individuellen Plans über bis zu 6 Monate, nicht selten stellt der behandelnde Arzt dabei zunächst auf ein langwirksames Benzodiazepin (Diazepam) um. Schlechte Prognosen werden im Allgemeinen bei Patienten mit sehr langer Hochdosisabhängigkeit gestellt, ebenso wirken sich andere psychiatrische Erkrankungen oder Abhängigkeiten (Drogen, Alkohol) negativ auf den Erfolg aus. Der Entzug von kurzwirksamen und hochpotenten Benzodiazepinen gestaltet sich meistens schwieriger. Positiv auf den Verlauf wirken sich motivierende Gesprächsführung, Entspannungstraining und Förderung der Schlafhygiene aus.

Die Anwendung bei Schlafstörungen kann nur dann indiziert sein, wenn auch tagsüber die Wirkung des Tranquilizers erwünscht ist.

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Dosierung

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Die Substanz ist für einen 8-12 wöchigen Gebrauch zugelassen. Dabei wird initial mit 3 x täglich 0,25-0,5 mg begonnen.
Diese Dosis kann bei Bedarf nach 3-4 Tagen gesteigert werden. Die maximal zulässige Dosis pro Tag beträgt 3 mg.
Ältere Patienten sollten mit 2-3 x täglich 0,25 mg anfangen und sollten nicht mehr als 1,5 mg einnehmen, da Benzodiazepine zu einem erniedrigten Muskeltonus führen können, welches mit einem erhöhten Sturz-/Frakturrisiko einhergeht.
Zur Beendigung der Therapie sollte ausschleichend dosiert werden. Dabei sollte die Dosis maximal 0,5 mg/3 Tage gesenkt werden.

Benzodiazepine sind typische Vertreter für eine "Niedrigdosisabhängigkeit". In Deutschland sind schätzungsweise über 1 Million Patienten von Benzodiazepinen abhängig. Die Abhängigkeit kann sowohl physischer, als auch psychischer Natur sein. Beim plötzlichen Absetzen kommt es im Falle einer Abhängigkeit zu Entzugssymptomen, welche sich wie folgt äußern können: Angstzustände, Schlafstörungen, Unruhe, Schwitzen, Erbrechen, erhöhte Herzfrequenz, erhöhte Krampfneigung.
Zur Therapie der Sucht gehört zunächst das eingehende Patientengespräch mit dem Arzt (Auseinandersetzung mit der Problematik). Das Ausschleichen (!) der Substanz erfolgt anhand eines individuellen Plans über bis zu 6 Monate, nicht selten stellt der behandelnde Arzt dabei zunächst auf ein langwirksames Benzodiazepin (Diazepam) um. Schlechte Prognosen werden im Allgemeinen bei Patienten mit sehr langer Hochdosisabhängigkeit gestellt, ebenso wirken sich andere psychiatrische Erkrankungen oder Abhängigkeiten (Drogen, Alkohol) negativ auf den Erfolg aus. Der Entzug von kurzwirksamen und hochpotenten Benzodiazepinen gestaltet sich meistens schwieriger. Positiv auf den Verlauf wirken sich motivierende Gesprächsführung, Entspannungstraining und Förderung der Schlafhygiene aus.

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