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Ambroxol + Doxycyclin

       

Einteilung

Antitussiva / Expektorantia

Expektorantien

Wirkmechanismus

Ambroxol: Sekretolytisches und sekretomotorisches Expektorans
Doxycyclin: Tetracyclin-Breitspektrum-Antibiotikum; Bindung an 30S-Untereinheit von Ribosomen; Blockade der Bindung von Aminoacyl-tRNA an Akzeptorstelle und dadurch Hemmung der Proteinbiosynthese

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Anwendung

Akuter Schub einer chronischen Bronchitis

Tritt in zwei aufeinanderfolgenden Jahren für mindestens je drei Monaten pro Jahr an den meisten Tagen Husten und Auswurf auf, so handelt es sich definitionsgemäß um eine chronische Bronchtits. Ursachen für diese Erkrankung sind Noxen, wie z. B. Zigarettenrauch. Pathologisch steigt die Anzahl der Becherzellen und die Anzahl der für die mucoziliäre Clearance verantwortlichen Zilien nimmt ab bei gleichzeitig gesteigerter Schleimviskosität. Zur Erleichterung des Abhustens empfiehlt sich die Gabe von sektretolytischen Expektorantien, die die Schleimviskosität herabsetzen.
Die zusätzliche Gabe eines Breitbandantibiotikums ist dann angezeigt, wenn der Schleim zusätzlich aufgrund einer bakteriellen Infektion eingedickt ist.

Patientenhinweis

Die expektorierende Wirkung wird durch die Zufuhr von viel Flüssigkeit unterstützt.
Die Einnahme sollte nur tagsüber erfolgen, da nachts ein erleichtertes Abhusten des Schleims in der Regel nicht erwünscht ist.
Verordnete Dosierung und Therapiedauer einhalten, auch bei eintretender Besserung!
Ggf. kann der Patient die Tabletten in Wasser zerfallen lassen.
Keine Einnahme mit Milch, mehrwertigen Kationen oder mineralischen Antacida, 2-3 Stunden Einnahmeabstand!
Die Einnahme zu den Mahlzeiten verbessert die gastrointestinale Verträglichkeit.
Die Wirksamkeit hormoneller Kontrazeptiva kann beeinträchtigt sein!

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Dosierung

Initial 200 mg Doxycyclin und 150 mg Ambroxol peroral, an den folgenden Tagen 1 x täglich 100 mg Doxycylcin und 75 mg Ambroxol peroral

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Nebenwirkungen

  Gastrointestinale Beschwerden

Da Doxycyclin nicht nur pathologische Mikroorganismen bekämpft, sondern auch solche, die zur physiologischen Darmflora des Menschen zählen, treten Durchfälle, Übelkeit, Erbrechen und Bauchschmerzen häufig auf. Nach Beendigung der Therapie klingen diese meist leicht ausgeprägten Beschwerden wieder ab.
Bei schweren und anhaltenden Durchfällen kann eine pseudomembranöse Enterokolitis die Ursache sein, eine Darmentzündung, die bakteriell bedingt ist, und umgehend mit Vancomycin therapiert werden muss.
Auch Ambroxol kann unerwünschte Wirkungen wie Mundtrockenheit, Übelkeit, Erbrechen oder Bauchschmerzen auslösen.

  Allergische Reaktionen

Allergische Reaktionen, wie z. B. Exantheme, Erythreme, Urticaria (Nesselsucht) oder Ödeme, können durch beide Arzneistoffe gelegentlich verursacht werden. Es kann auch zu phototoxischen Reaktionen unter UV-Bestrahlung kommen.

  Stevens-Johnson-Syndrom, Lyell-Syndrom

Zu schwerwiegenden allergischen Hautreaktionen, wie dem Stevens-Johnson-Syndrom oder dem Lyell-Syndrom kann es sehr selten kommen.
Beim Stevens-Johnson-Syndrom, auch Erythema exsudativum multiforme majus genannt, handelt es sich um eine allergische Hautreaktion auf die Arzneimitteltherapie, die mit starken Allgemeinbeschwerden, schmerzhafter Bläschenbildung an Mund und Genitalschleimhaut einhergeht. Therapiert wird mit Corticoiden.
Das Lyell-Syndrom ist eine toxische epidermale Nekrolyse ("Syndrom der verbrühten Haut"). Es ist meist eine allergische Reaktion auf Medikamente und kann ohne schnelle Behandlung tödlich verlaufen.

  Superinfektion mit resistenten Bakterien und Pilzen

Diese Doxycyclin-bedingte Nebenwirkung tritt bei wiederholter oder langfristiger Gabe auf. Auch bei kurzfristiger Gabe kann es dazu kommen, das Candida selektiert wird und zu Infektionen z. B. an der Vagina oder auf der Mundschleimhaut führt.

  Leberzellschädigung

Dies kann durch eine Bestimmung von Leberenzymen wie GPT, GOT, LDH oder AP erkannt werden. Unter längerdauernder Therapie kann dann auch eine Gallenstauung hervorgerufen werden. Besonders in der Schwangerschaft kann es zur Schädigung der Leber kommen.
Diese unerwünschte Wirkung wird durch Doxycyclin verursacht.

  Nierenzellschädigung

Doxycyclin kann zu einer Schädigung der Niere führen. Bei einer Anwendung über 21 Tage hinaus sollte die Nierenfunktion regelmäßig untersucht werden.

  Pseudotumor cerebri

Mit Symptomen wie Kopfschmerzen, Übelkeit und Erbrechen kann sich eine durch Doxycyclin verursachte Hirndrucksteigerung bemerkbar machen, die nach Absetzen der Therapie reversibel ist.

Kontraindikationen

Gestörte Bronchomotorik

Eine Anwendung bei gestörter Bronchomotorik kann zu einem lebensbedrohlichen Sekretstau führen. Aus diesem Grund sollte eine Anwendung hier nur mit äußerster Vorsicht erfolgen.

Schwere Leberfunktionsstörung

Die Leber stellt das wichtigste Organ für die Biotransformation von Arzneistoffen dar. Häufig wird durch die Verstoffwechselung von Arzneistoffen deren Ausscheidung erst ermöglicht: Arzneistoffe mit Molekulargewicht über 500 können über Leber und Galle ausgeschieden werden, wohingegen man leichtere Arzneistoffe häufiger im Urin findet.

Ist die Funktion der Leber eingeschränkt, kann dies für die Arzneimitteltherapie insofern von Bedeutung sein, als dass Arzneistoffe länger im Organismus verbleiben, da die vor der Ausscheidung notwendige Biotransformation mehr Zeit beansprucht. In vielen Fällen wird daher eine Herabsetzung der Dosis oder des Dosierintervalles sowie eine Überwachung der Wirkstoffspiegel angezeigt sein, ggf. ist die Gabe des betreffenden Arzneistoffes sogar kontraindiziert. Möglich ist jedoch auch der Fall, dass ein unwirksames Prodrug durch die Leber nur verzögert oder gar nicht in die aktive Wirkform überführt werden kann.

Nierenfunktionsstörung

Die Niere stellt das wichtigste Organ für die Ausscheidung von Arzneistoffen und deren Stoffwechselprodukten dar. Ist die Funktionsfähigkeit der Niere herabgesetzt, verbleiben Arzneistoffe und ggf. auch wirksame oder toxische Stoffwechselprodukte länger im Organismus.

Für die Arzneimitteltherapie bedeutet dies, dass bei Substanzen, die zu einem wesentlichen Teil über die Nieren aus dem Organismus entfernt werden, die Dosis des Arzneistoffes herabzusetzen und/oder die Wirkstoffspiegel genau zu überwachen sind. Gerade dann, wenn toxische Metabolite nicht mehr ausreichend über die Niere entfernt werden können, kann auch eine absolute Kontraindikation gegeben sein. Als geeignetes Maß für die Funktionstüchtigkeit der Niere hat sich die sogenannte Kreatinin-Clearance durchgesetzt.

Ob eine Dosisanpassung wegen einer Einschränkung der Nierenfunktion vorgenommen werden sollte, kann anhand folgender Faustregel abgeschätzt werden: Die Kreatinin-Clearance liegt unter 50 ml/min und der normalerweise über eine funktionstüchtige Niere ausgeschiedene Anteil der resorbierten Dosis liegt über 50-70 % (tabellierter Wert, sogenanntes Q-Null-Konzept). Verbindliche Hinweise zu dem jeweiligen Arzneistoff gibt die Fachinformation!

Kinder < 12 Jahre

Es kann zur irreversiblen Verfärbung von Zähnen durch Doxycyclin-Orthophosphat-Einlagerung kommen, die nicht nur optisch eine Beeinträchtigung darstellt, sondern auch eine erhöhte Kariesanfälligkeit der betroffenen Zahnsubstanz nach sich zieht.

Schwangerschaft und Stillzeit

Ambroxol sollte besonders im 1. Trimenon der Schwangerschaft nur nach strenger Indikationsstellung appliziert werden, da keine ausreichenden Daten zur Anwendung beim Menschen vorliegen.
Tierversuche erbrachten weder embryotoxische noch teratogene Wirkungen.
Doxycyclin ist im 2. und 3. Trimenon der Schwangerschaft kontraindiziert, da bekannt ist, dass es in den Zähnen und Knochen des Fetus eingelagert wird.

Ambroxol geht in die Muttermilch über. Für die Anwendung in der Stillzeit liegen nur unzureichende Daten vor.
Doxycyclin ist in der Stillzeit kontraindiziert, da es in die Muttermilch übergeht und so in den Zähnen und Knochen des Kindes eingelagert werden kann.

Wechselwirkungen

  Antitussiva

Die sekretolytische Wirkung von Ambroxol führt vermehrt zu flüssigem Sekret, das der Körper leichter abhusten kann. Wird der Hustenreflex jedoch durch die gleichzeitige Gabe eines Antitussivums unterdrückt, wird das Sekret nicht mehr ausgeworfen und es kommt als Folge zu einem Sekretstau, der lebensbedrohlich werden kann.

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  BETA-Lactam-Antibiotika

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  Hormonelle Kontrazeptiva

Es kann nicht ausgeschlossen werden, dass Doxycyclin die Zuverlässigkeit der Empfängnisverhütung nach Einnahme oraler Kontrazeptiva vermindert, so dass Patientinnen empfohlen werden sollte, zusätzlich andere Verhütungsmethoden zu nutzen (z. B. Kondome).

Weibliche Sexualhormone werden z. T. als Phase-II-Metaboliten biliär ausgeschieden. Die mikrobielle Darmflora des Menschen kann diese Phase-II-Konjugate dekonjugieren, was die Sexualhormone erneut resorbierbar macht; es kommt zum enterohepatischen Kreislauf. Als Mechanismus der Wechselwirkung kann daher angenommen werden, dass die durch ein Antibiotikum beeinträchtigte Darmflora nicht mehr in ausreichendem Maße zur Dekonjugation der Sexualhormone befähigt ist. Dies führt zu einer Unterbrechung des enterohepatischen Kreislaufs und somit zu einer schnelleren Elimination der Sexualhormone.

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  Mehrwertige Kationen z. B. aus Milch oder mineralischen Antacida

Im Gastrointestinaltrakt bilden sich mit Doxycylcin Komplexe, die nicht mehr resorbiert werden können. Die Wirksamkeit kann beeinträchtigt sein.

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  Cumarinderivate

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  Sulfonylharnstoffe

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  Ciclosporin

Durch Doxycyclin bedingt kann die Plasmakonzentration von Ciclosporin ansteigen. Dadurch erhöht sich die dosisabhängige Nephrotoxizität von Ciclosporin.

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  Isotretinoin

Doxycyclin sollte nicht parallel während, kurz vor oder kurz nach einer Isotretinoin-Therapie eingesetzt werden, da dies zu einer reversiblen Hirndrucksteigerung führen kann.

Zu Isotretinoin wechseln

  CYP3A4-Induktoren

Die Cytochrom P450-Enzyme (kurz CYP) sind maßgeblich an der Biotransformation von Arzneimitteln beteiligt. CYP-Enzyme sind mischfunktionelle Monooxygenasen, d. h. sie führen ein Sauerstoffatom in das zu transformierende Molekül ein. Durch diese Reaktionen (z. B. Hydroxylierung, N- und S-Oxidation, N- und O-Desalkylierung, Desaminierung) werden die Moleküle hinsichtlich einer leichteren Eliminierbarkeit funktionalisiert. Die CYP-Enzyme weisen eine breite Substratspezifität auf und sind damit für die Biotransformation von vielen, auch strukturell unterschiedlichen Arzneistoffen von Bedeutung. Sowohl der Dünndarm als auch die Leber sind im Bezug auf die CYP-Enzyme die Schlüsselorgane, wobei letztere den höchsten CYP-Enzym-Gehalt aufweist. Häufig sind bestimmte CYP-Enzyme durch Arzneistoffe, aber auch durch Nahrungsbestandteile und Umweltgifte induzier- oder hemmbar. Von größter Bedeutung für die Metabolisierung von Arzneistoffen ist das Isoenzym 3A4.

Zur Gruppe der Arzneistoffe, die Cytochrom P450 Isoenzym 3A4 hemmen, gehören Ciclosporin, Tacrolimus, Isoniazid, Aprepitant, Cimetidin, Chloramphenicol, Azol-Antimykotika (Ketoconazol, Itraconazol, Clotrimazol), Antibiotika (Erythromycin, Clarithromycin, NICHT Azithromycin), Virostatika (Delaviridin, Indinavir, Ritronavir, Nelfinavir), Diltiazem, Verapamil, Nifedipin, Felodipin u. a. Auch einige Lebensmittel wie z. B. Grapefruitsaft oder Sternfrucht (Karambole) hemmen CYP3A4. Eine besonders starke Hemmung des Isoenzyms 3A4 können z. B. Azolantimykotika und Virustatika hervorrufen.

Zur Gruppe der Induktoren von Cytochrom P450 Isoenzym 3A4 gehören: Virostatika (Efavirenz, Nevirapin), Barbiturate (Phenobarbital), Carbamazepin, Phenytoin, Rifampicin, Johanniskrautextrakte, Oxcarbazepin, Rifabutin.

U. a. werden folgende Arzneistoffe über das Isoenzym 3A4 metabolisiert und daher als Substrate von CYP 3A4 bezeichnet: Benzodiazepine (Alprazolam, Diazepam), Calciumantagonisten (Nifedipin, Amlodipin), HMG-CoA-Reduktasehemmer (Simvastatin, Atorvastatin, Lovastatin; NICHT Fluvastatin und Pravastatin), Phosphodiesteradeinhibitoren (Sildenafil, Tadalafil, Vardenafil), Alfuzosin, Cabergolin, Ciclosporin, Indinavir, Montelukast.

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Strukturformel

Strukturformel

ratiopharm

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Wirkmechanismus

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Ambroxol:
Ambroxol gehört zur Gruppe der Mukolytika. Die expektorierende Wirkung kommt dadurch zustande, dass die rheologischen Eigenschaften (Fließeigenschaften) des Bronchialsekrets im Hinblick auf eine geringere Viskosität verändert werden. Als Folge kann das Sekret leichter mit der Zilienbewegung abtransportiert und einfacher abgehustet werden. Daneben besteht eine sekretomotorische Wirkung, d. h. die Zilienbewegung wird angeregt.
Der genaue Wirkmechanismus ist noch nicht geklärt, man vermutet jedoch unter anderem eine Wirkung auf saure Mucopolysaccharide des Bronchialsekrets.
Therapeutisch relevant ist darüber hinaus eine Aktivierung des Surfactant-Systems in der Lunge. Surfactant, eine oberflächenaktive Substanz auf Phospholipidbasis, kleidet die Alveolen aus und verhindert so ein Zusammenfallen der Alveolen beim Ausatmen.
Neben dieser expektorierenden Wirkung weist Ambroxol eine lokalanästhetische Wirkkomponete auf, die therapeutisch zur symptomatischen Behandlung von Halsschmerzen genutzt wird. Die anästhesierende Wirkung beruht auf der Blockade von Natriumkanälen, also analog zu den Lokalanästhetika vom Aminoester- (Procain) oder Aminoamid-Typ (Lidocain).
Ambroxol verbessert den Übertritt von Antibiotika in das Lungengewebe, was die Kombination mit Doxycyclin rechtfertigt.

Doxycyclin:
Zur antiinfektiven Therapie können solche Substanzen herangezogen werden, die eine Toxizität gegen den pathologischen Mikroorganismus, nicht jedoch gegen den Makroorganismus, den zu behandelnden Patienten, besitzen. Dieses Prinzip der selektiven Toxizität ist bei der Stoffgruppe der Tetracycline, die z. B. Doxycyclin, Tetracyclin, Oxytetracyclin und Chlortetracyclin umfasst, dadurch verwirklicht, dass in die bakterielle Proteinbiosynthese eingegriffen wird.

Tetracycline hemmen das Andocken der Aminoacyl-tRNA an die 70S-Ribosomen der Bakterien, was die Elongation von Polypeptidketten schon in der Anfangsphase behindert: Während die Starter-tRNA an der P-Stelle des Ribosoms steht, kann die angelieferte Aminoacyl-tRNA nur dann an der A-Stelle binden, wenn sie einen Komplex mit einem Elongationsfaktor und GTP eingeht. Tetracycline konkurrieren mit diesem Komplex reversibel um die Bindung an der A-Stelle. Es kommt zur Bakteriostase. Da sich im Menschen der größte Anteil der Proteinbiosynthese über 80S-Ribosomen vollzieht, kommt es zur selektiven Toxizität der Stoffgruppe gegenüber Mikroorganismen. Bei zu hohen Dosierungen existiert jedoch eine gewisse Affinität auch zu den 80S-Ribosomen.

Mikroorganismen können Resistenzen entwickeln, um sich der Bakteriostase des Tetracyclins zu entziehen. Möglichkeiten sind eine gehemmte Aufnahme in die Mikroorganismen oder eine aktive Ausschleusung aus dem Cytoplasma.

Das Wirkungsspektrum der Tetracycline umfasst eine Vielzahl von Bakterien, z. B. Propionibakterien, Yersinien (Erreger der Pest), Chlamydien, Cholera-Vibrionen oder auch zellwandlose Mycoplasmen. Aufgrund seiner günstigen Eigenschaften wird heute vor allem das Doxycyclin eingesetzt; in vielen Staaten auch zur Prophylaxe der Malaria. In Deutschland besteht jedoch keine Zulassung für diese Indikation.

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Patientenhinweis

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Wichtig für die Therapie ist die Zufuhr von viel Flüssigkeit, da bereits hierdurch ein expektorierender Effekt erreicht wird.

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Dosierung

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Die Dauer der Anwendung sollte 5 Tage nicht überschreiten.

Für Patienten ausserhalb des angegebenen Gewichtsbereichs sowie für Kinder unter 12 Jahren ist die Kombination nicht geeignet.

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