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Amiodaron

     

Einteilung

Antiarrhythmika

Klasse III

Wirkmechanismus

Klasse-III-Antiarrhythmikum
Blockade von Kaliumkanälen in der Repolarisationsphase

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Anwendung

Paroxysmale supraventrikuläre und ventrikuläre Tachykardien

Die Indikation gilt nur für Patienten bei denen eine Behandlung erforderlich ist und die auf andere Antiarrhythmika nicht ansprechen oder diese nicht vertragen.

Supraventrikuläre paroxysmale Tachykardie bezeichnen anfallsweises Herzrasen mit einer Frequenz von 150-220 Schlägen/min. Durch die hohe Schalgfrequenz sind Diastole und Systole meist so verkürzt, dass die Förderleistung des Herzens abnimmt.
Ursache sind oftmals kreisende Erregungen, die dadurch hervorgerufen werden, dass über AV-Bahnen retrograd eine erneute Depolarisation der Vorhöfe ausgelöst wird.
Supraventrikuläre paroxysmale Tachykardien entstehen meist durch Hypokaliämie, Sauerstoffmangel, Entzündungen des Myokards und durch Herzinsuffizienz bedingte Vorhofstauungen.

Beim Vorhofflattern mit einer Frequenz von 200-300 Schlägen/min wird nur ein Teil der Vorhoferregungen auf die Kammer übertragen, bedingt durch partielle AV-Blockierung aufgrund der Refraktärzeit des Ventrikels.
Ursache des Vorhofflatterns ist fast immer eine Herzerkrankung (z. B. Koronarsklerose) oder ein vorangegangener Herzinfarkt.

Beim Vorhofflimmern kontrahiert das Myokard mit einer Frequenz von 350-600 Schlägen/min. Die Erregungen gehen von verschiedenen Stellen aus, eine wirksame Vorhofkontraktion ist vollkommen aufgehoben (dadurch Gefahr einer Thrombenbildung). Kammerkontraktionen sind aufgrund wechselhafter Überleitungsblockierungen völlig unregelmäßig.
Ursache des Vorhofflimmerns ist meist ein linksseitiger Klappenfehler. Durch die verengte Herzklappe erhöht sich der Druck im Vorhof, der eine Erregungsbildungsstörung hervorrufen kann.

Kaliumkanalblocker wie Amiodaron verzögern die Repolarisation der Herzmuskelzellen. Dadurch wird auch die Refraktärzeit verlängert, so dass Ektopien und Reentry-Mechanismen unterdrückt werden.

Vorhofflattern/-flimmern

Die Indikation gilt nur für Patienten bei denen eine Behandlung erforderlich ist und die auf andere Antiarrhythmika nicht ansprechen oder diese nicht vertragen.

Supraventrikuläre paroxysmale Tachykardie bezeichnen anfallsweises Herzrasen mit einer Frequenz von 150-220 Schlägen/min. Durch die hohe Schalgfrequenz sind Diastole und Systole meist so verkürzt, dass die Förderleistung des Herzens abnimmt.
Ursache sind oftmals kreisende Erregungen, die dadurch hervorgerufen werden, dass über AV-Bahnen retrograd eine erneute Depolarisation der Vorhöfe ausgelöst wird.
Supraventrikuläre paroxysmale Tachykardien entstehen meist durch Hypokaliämie, Sauerstoffmangel, Entzündungen des Myokards und durch Herzinsuffizienz bedingte Vorhofstauungen.

Beim Vorhofflattern mit einer Frequenz von 200-300 Schlägen/min wird nur ein Teil der Vorhoferregungen auf die Kammer übertragen, bedingt durch partielle AV-Blockierung aufgrund der Refraktärzeit des Ventrikels.
Ursache des Vorhofflatterns ist fast immer eine Herzerkrankung (z. B. Koronarsklerose) oder ein vorangegangener Herzinfarkt.

Beim Vorhofflimmern kontrahiert das Myokard mit einer Frequenz von 350-600 Schlägen/min. Die Erregungen gehen von verschiedenen Stellen aus, eine wirksame Vorhofkontraktion ist vollkommen aufgehoben (dadurch Gefahr einer Thrombenbildung). Kammerkontraktionen sind aufgrund wechselhafter Überleitungsblockierungen völlig unregelmäßig.
Ursache des Vorhofflimmerns ist meist ein linksseitiger Klappenfehler. Durch die verengte Herzklappe erhöht sich der Druck im Vorhof, der eine Erregungsbildungsstörung hervorrufen kann.

Kaliumkanalblocker wie Amiodaron verzögern die Repolarisation der Herzmuskelzellen. Dadurch wird auch die Refraktärzeit verlängert, so dass Ektopien und Reentry-Mechanismen unterdrückt werden.

Patientenhinweis

Bei Bradykardie (weniger als 55 Schläge pro Minute) den Arzt aufsuchen!
Regelmäßige Untersuchungen durch den Endokrinologen, Pulmologen und den Augenarzt wahrnehmen!
Anzeichen einer Hyperthyreose können Gewichtsverlust, Tachykardie, Tremor, Nervosität und vermehrtes Schwitzen sein.
Anzeichen einer Hypersensitivitäts-Pneumonitis können unproduktiver, trockener Husten und Atemnot sein.

Dosierung

1 x täglich 200 mg peroral an 5 Tagen der Woche

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Nebenwirkungen

  Pro-arrhythmische Wirkungen

Es kann zu pro-arrhythmischen Wirkungen bis hin zum Herzstillstand kommen.

  Kardiovaskuläre Störungen

Der Wirkstoff kann häufig Bradykardien auslösen. Gelegentlich kommt es auch zu Überleitungsstörungen und sehr selten zu Torsade de pointes-Arrhythmien.

  Sehstörungen

Der Wirkstoff verursacht bei fast allen Patienten Mikroablagerungen aus Lipiden an der Vorderfläche der Cornea. Dies führt zu Schleiersehen und Farbhöfen um Lichtquellen. Nach Absetzen des Medikaments bilden sich die Ablagerungen nach 6-12 Monaten zurück.
Sehr selten treten Sehnerventzündungen auf, die bis zur Erblindung führen können. Daher ist eine regelmäßige gründliche Untersuchung durch den Augenarzt während der Therapie angezeigt.

  Lungenerkrankungen

Amiodaron ist lungentoxisch. Es kann sehr häufig zu Husten und Dyspnoe und häufig zu einer Pneumonie infolge einer Überempfindlichkeitsreaktion (Hypersensitivitäts-Pneumonie) kommen. Die lungentoxische Wirkung kann tödlich ausgehen.
Vor der Behandlung muss daher die Lungenfunktion untersucht werden. Während der Behandlung muss sie ebenfalls überwacht werden. Wird eine Pneumonie beobachtet, muss die Therapie abgebrochen und der Patient mit Corticosteroiden behandelt werden.

  Schilddrüsenerkrankungen

Während der Behandlung mit Amiodaron kann eine Hyper- oder Hypothyreose auftreten. Vor der Behandlung muss daher die Schilddrüsenfunktion untersucht werden. Während der Behandlung muss sie ebenfalls überwacht werden. Wird eine Hyperthyreose beobachtet, muss die Therapie abgebrochen werden, da sie in Einzelfällen tödlich ausgehen kann. Üblicherweise tritt dann innerhalb von einigen Monaten eine Besserung ein. Klassische Schilddrüsentests werden durch den Jodgehalt von Amiodaron verfälscht, welcher auch für die Nebenwirkung verantwortlich ist. Besonders in Jodmangelgebieten bei Patienten mit Knotenstruma kann es besonders leicht zu schwerwiegenden Nebenwirkungen kommen.
Die Schilddrüsenfunktion sollte vor Beginn der Therapie, während der Therapie und bis ein Jahr nach der Therapie kontrolliert werden.

  Lebererkrankungen

Häufig tritt eine akute Hepatitis mit in Einzelfällen tödlichem Verlauf auf. Daher sollten die Leberwerte regelmäßig untersucht werden.

  Hautreaktionen

Neben der sehr häufigen Photosensibilisierung treten häufig schwarzviolette bis schiefergraue Hautverfärbungen auf (Hyperpigmentierung). Sie sind vermutlich eine Folge von Sonnenlicht, da sie vor allem an den Körperteilen auftreten, die diesem am meisten ausgesetzt sind. Nach Absetzen des Medikaments bilden sie sich innerhalb von 1-4 Jahren zurück.

  Übelkeit, Erbrechen, Geschmacksveränderung

Diese Nebenwirkungen treten sehr häufig zu Behandlungsbeginn auf.

  Kopfschmerzen, Müdigkeit, Schlafstörungen, Schwindel

  Muskelschwäche

Kontraindikationen

Sinusbradykardie

Schilddrüsenerkrankungen

Während der Behandlung mit Amiodaron kann eine Hyper- oder Hypothyreose auftreten. Vor der Behandlung muss daher die Schilddrüsenfunktion untersucht werden. Während der Behandlung muss sie ebenfalls überwacht werden. Wird eine Hyperthyreose beobachtet,  muss die Therapie abgebrochen werden, da sie in Einzelfällen tödlich ausgehen kann. Üblicherweise tritt dann innerhalb von einigen Monaten eine Besserung ein. Klassische Schilddrüsentests werden durch den Jodgehalt von Amiodaron verfälscht.

QT-Verlängerung

Amiodaron verlangsamt die Leitungsgeschwindigkeit des Myokards und verlängert das QT-Intervall im EKG. Die QT-Zeit umfasst im EKG etwa die Zeit der ventrikulären Systole, d. h. ca. 0,25-0,45 Sekunden. Wird diese Zeit verlängert, geht dies mit einem Risiko ventrikulärer Tachykardien einher, wie z. B. Torsade de pointes. Dieser Zustand kann lebensbedrohlich sein!

Hypokaliämie

Amiodaron verlangsamt die Leitungsgeschwindigkeit des Myokards und verlängert das QT-Intervall im EKG. Die QT-Zeit umfasst im EKG etwa die Zeit der ventrikulären Systole, d. h. ca. 0,25-0,45 Sekunden. Wird diese Zeit verlängert, geht dies mit einem Risiko ventrikulärer Tachykardien einher, wie z. B. Torsade de pointes. Dieser Zustand kann lebensbedrohlich sein!
Durch Hypokaliämie wird die Repolarisation der Herzmuskelzellen weiter verlangsamt. Das QT-Intervall kann verlängert werden, so dass das Risiko ventrikulärer Tachykardien weiter ansteigt.

Bestimmte Leitungsstörungen bzw. Arrythmien

Hierzu gehören alle Formen von Leitungsverzögerungen, wie z. B. AV-Block. Es besteht die Gefahr eines Sinusstillstands.

Schwangerschaft und Stillzeit

Die Substanz ist in der Schwangerschaft kontraindiziert, da keine ausreichenden Daten zur Anwendung beim Menschen vorliegen. Sie passiert die Plazentaschranke. Komplikationen wie Frühgeburten, Bradykardie und Funktionsstörungen der Schilddrüse beim Neugeborenen wurden beobachtet, das Fehlbildungsrisiko scheint jedoch nicht erhöht zu sein.
Frauen mit Kinderwunsch sollten den Beginn der Schwangerschaft frühestens 6 Monate nach Ende der Therapie planen, weil die Substanz eine lange Halbwertszeit hat.

Die Substanz geht in die Muttermilch über. Je nach Dosis, Art der Anwendung und Dauer der Medikation kann es vorübergehend zu Befindlichkeitsstörungen beim Säugling kommen. Es sollte nicht gestillt werden.

Wechselwirkungen

  Klasse-I- und III-Antiarrhythmika z. B Propafenon

Die gleichzeitige Gabe ist kontraindiziert, weil die Verlängerung des QT-Intervalls verstärkt wird.

Zu Propafenon wechseln

  MAO-Hemmstoffe z. B. Moclobemid

Die gleichzeitige Gabe ist kontraindiziert. Der Mechanismus der Interaktion ist nicht geklärt; in Einzelfällen wurden bei gleichzeitiger Gabe exzessive Blutdrucksteigerungen berichtet.

Zu Moclobemid wechseln

  Antihypertensiva z. B. BETA-Rezeptorenblocker

Die Gefahr für Bradykardien ist erhöht, ebenso für Überleitungsstörungen und additive kardiodepressive Wirkung.
Die gleichzeitige Gabe wird nicht empfohlen.

Antihypertensiva z. B. BETA-Rezeptorenblocker  anzeigen

  Arzneimittel, die das QT-Intervall verlängern

Das Phänomen des verlängerten QT-Intervalls kann angeboren sein (kongenitales Long QT Syndrom) aber auch erworben sein. Eine häufige Ursache sind Arzneimittel, welche sich an Kaliumkanälen vergreifen und damit zu Repolarisationsstörungen führen. Viele Arzneimittel sind wegen dieser Nebenwirkung bereits außer Handel gegangen. Hierzu gehören Clobutinol (früher Hustenstiller Silomat), Droperidol (Neuroleptikum) oder auch Terfenadin (Antihistaminikum). Zu den klassischen Arzneimitteln, welche einer Verlängerung des QT-Intervalls führen können, gehören:
  • Antiarrhythmika wie Sotalol, Amiodaron oder Flecainid
  • H1-Antihistaminika wie Diphenhydramin, Doxylamin oder Ebastin
  • die damit strukturell verwandten tricyclischen Antidepressiva wie Amitriptylin, Doxepin, Clomipramin aber auch andere Antidepressiva wie Citalopram
  • eine Vielzahl der Neuroleptika wie Benperidol, Haloperidol, Clozapin etc.
  • alle Antibiotika aus den Klassen der Gyrasehemmer und Makrolide (wie Moxifloxacin oder Clarithromycin)
  • Methadon.
Um das Risiko schwerer bis tödlicher Herzrhythmusstörungen zu vermeiden, sind viele dieser Arzneimitteln bei Patienten mit bekanntem Long QT-Syndrom kontraindiziert. Außerdem sollten diese Arzneimittel nicht miteinander kombiniert werden. Ist eine Anwendung nicht zu vermeiden, sollte sie nur unter besonderer Vorsicht durchgeführt werden.

Das QT-Intervall ist ein bestimmter Abschnitt des EKGs welcher die Zeit von Beginn der Q-Zacke bis zum Ende der T-Welle umfasst. Dieser Abschnitt beschreibt die Erregungsaus- und rückbildung in den Ventrikeln. Da diese Zeit abhängig von der Herzfrequenz ist, wird zur Beurteilung der QT-Zeit eine Frequenznormierung vorgenommen, für die es mehrere Formeln gibt. Von einem verlängerten QTc-Intervall (frequenzkorrigiert) spricht man ab 440 ms. Die Gefahr eines verlängerten QT-Intervalls besteht in der Möglichkeit spontan einfallender Nachdepolarisationen in der Repolarisationsphase, welches schwerwiegende ventrikuläre Extrasystolen bis hin zu sogenannten Tosade de Pointes und Kammerflimmern auslösen kann. Ab einer QTc-Zeit von 500 ms besteht eine erhöhte Gefahr, eine solche Rhythmusstörung zu erfahren.

Arzneimittel, die das QT-Intervall verlängern anzeigen

  Stoffe mit Einfluss auf den Kaliumhaushalt z. B. Diuretika

Amiodaron verlangsamt die Leitungsgeschwindigkeit des Myokards und verlängert das QT-Intervall im EKG. Die QT-Zeit umfasst im EKG etwa die Zeit der ventrikulären Systole, d. h. ca. 0,25-0,45 Sekunden. Wird diese Zeit verlängert, geht dies mit einem Risiko ventrikulärer Tachykardien einher, wie z. B. Torsade de pointes. Dieser Zustand kann lebensbedrohlich sein!
Durch Hypokaliämie wird die Repolarisation der Herzmuskelzellen weiter verlangsamt. Das QT-Intervall kann verlängert werden, so dass das Risiko ventrikulärer Tachykardien weiter ansteigt.

Stoffe mit Einfluss auf den Kaliumhaushalt z. B. Diuretika  anzeigen

  CYP-Substrate

Die Cytochrom P450-Enzyme (kurz CYP) sind maßgeblich an der Biotransformation von Arzneimitteln beteiligt. CYP-Enzyme sind mischfunktionelle Monooxygenasen, d. h. sie führen ein Sauerstoffatom in das zu transformierende Molekül ein. Durch diese Reaktionen (z. B. Hydroxylierung, N- und S-Oxidation, N- und O-Desalkylierung, Desaminierung) werden die Moleküle hinsichtlich einer leichteren Eliminierbarkeit funktionalisiert. Die CYP-Enzyme weisen eine breite Substratspezifität auf und sind damit für die Biotransformation von vielen, auch strukturell unterschiedlichen Arzneistoffen von Bedeutung. Sowohl der Dünndarm als auch die Leber sind im Bezug auf die CYP-Enzyme die Schlüsselorgane, wobei letzteres den höchsten CYP-Enzym Gehalt aufweist. Häufig sind bestimmte CYP-Enzyme durch Arzneistoffe, aber auch durch Nahrungsbestandteile und Umweltgifte induzier- oder hemmbar.

Amiodaron inhibiert die Isoenzyme 3A4, 2C9 und 2D6.

U. a. werden folgende Arzneistoffe über das Isoenzym 3A4 metabolisiert und daher als Substrate von CYP 3A4 bezeichnet: Benzodiazepine (Alprazolam, Diazepam), Calciumantagonisten (Nifedipin, Amlodipin), HMG-CoA-Reduktasehemmer (Simvastatin, Atorvastatin, Lovastatin; NICHT Fluvastatin und Pravastatin), Phosphodiesteradeinhibitoren (Sildenafil, Tadalafil, Vardenafil), Alfuzosin, Cabergolin, Indinavir, Montelukast.

Nateglinid, Sildenafil, Vardenafil, Warfarin, Diazepam und Phenytoin werden über das Isoenzym 2C9 metabolisiert.

U. a. werden folgende Arzneistoffe über das Isoenzym 2D6 metabolisiert und daher als Substrate von CYP 2D6 bezeichnet: Atomoxetin, Metoprolol, Cabergolin, Dextromethorphan.
Ebenfalls über CYP 2D6 wird Flecainid metabolisiert. Die Dosis dieses Antiarrhythmikums muss daher bei gleichzeitiger Gabe halbiert werden.

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Strukturformel

Strukturformel

ratiopharm

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Wirkmechanismus

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Das Aktionspotential einer Herzmuskelzelle wird durch Ionenströme bewirkt. Im Ruhezustand beträgt das Membranpotential aufgrund des Kaliumausstroms etwa -80 bis -90 mV. Steigt es durch einen ausreichenden elektrischen Reiz auf über -75 mV an, so öffnen sich spannungsabhängige Natriumkanäle. Entlang dem Konzentrationsgradienten von Na+ strömt nun sehr schnell Na+ in die Zelle ein und das Membranpotential steigt auf etwa +20 mV an (Depolarisation).
An diesem Punkt schließen sich nach ca. 2 ms die Natriumkanäle wieder. Durch die Depolarisation öffnen sich jedoch auch Calciumkanäle, die sich erst verzögert wieder schließen. Der Ca2+-Einstrom hält daher noch an. Er steht im Gleichgewicht mit einem K+-Ausstrom, so dass das Membranpotential eine Zeitlang auf einem Plateau (ca. +10 mV) bleibt.
Für die Repolarisation ist vor allem der sogenannte "delayed rectifier" verantwortlich. Es handelt sich hier um einen K+-Kanal, der sich bei Depolarisation öffnet, aber nur verzögert ("delayed"). Durch den nun ermöglichten K+-Ausstrom sinkt das Membranpotential wieder auf den Ruhewert von -80 bis -90 mV ab.

Kaliumkanalblocker wie Amiodaron verzögern die Repolarisation der Herzmuskelzellen. Dadurch wird auch die Refraktärzeit verlängert, so dass Ektopien und Reentry-Mechanismen unterdrückt werden:
Natriumkanäle befinden sich während der Plateau- und der Repolarisationsphase in einem inaktiven Zustand. Sie sind während dieser Zeit nicht aktivierbar, erst ab einem Membranpotential von weniger als -50 mV gehen sie langsam wieder in den aktivierbaren Zustand über. Diese Zeit nennt man Refraktärzeit. Sie ist am Herzen länger als an allen anderen Geweben, wodurch verhindert wird, dass Herzmuskelzellen mehrfach von einer Erregung erfasst werden.

Amiodaron hemmt dosisabhängig alpha- und betaadrenerge Aktivitäten, wodurch Gefäße erweitert werden und die Sauerstoffbilanz verbessert wird.

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Patientenhinweis

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Dosierung

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Die Einstellung auf Amiodaron darf nur erfolgen, wenn der Patient sorgfältig und engmaschig überwacht wird und wenn eine kardiologische Notfallbehandlung möglich ist. Zur Sättigung werden zunächst 8-10 Tage lang 600 mg täglich gegeben, in Einzelfällen bis zu 1200 mg. Danach erfolgt eine Reduzierung auf die Erhaltungsdosis von 200 mg täglich, an 5 Tagen der Woche. In Einzelfällen kann die Erhaltungsdosis 200-600 mg täglich betragen.

Zur Therapieeinleitung wird Amiodaron auch intravenös gegeben. Als Anfangsdosis werden entweder 5 mg/kg Körpergewicht injiziert oder 300 mg über 20 min bis 2 h infundiert. Als Dauerinfusion werden 10-20 mg/kg Körpergewicht über 24 h infundiert.

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