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Amlodipin

     

Einteilung

Herz-Kreislaufmittel

Calciumkanalblocker

Wirkmechanismus

Calciumkanalblocker aus der Gruppe der Dihydropyridine
Blutdrucksenkend durch Blockade des L-Typ Calciumkanals und durch Dilatation koronarer und peripherer Blutgefäße

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Anwendung

Essentielle Hypertonie

Aus Studienergebnissen ist bekannt, dass die Calciumantagonisten zur 1. Wahl bei der Hypertoniebehandlung zählen, vor allem wenn es sich um langwirksame Substanzen wie Amlodipin, Lacidipin und Lercanidipin oder um retardierte Zubereitungen handelt (WHO-Empfehlung). Die Eignung besteht ebenfalls für die Blutdrucksenkung bei Patienten mit stabiler Angina pectoris, bei hypertonen Diabetikern, jedoch nicht bei Herzinsuffizienz (Ausnahme Amlodipin, Felodipin) oder instabiler Angina pectoris. Kombinationstherapien mit anderen Pharmaka liefern gute Ergebnisse, z. B. mit Sartanen oder ACE-Hemmern zur Schlaganfallprophylaxe bei Bluthochdruck.

Hypertonie
Die arterielle Hypertonie ist ein Krankheitsbild, bei dem der Blutdruck chronisch erhöht ist. 30 bis 45 % der europäischen Bevölkerung sind davon betroffen, vor allem ältere Menschen.
Man kann bei der Hypertonie zwischen primärer oder essentieller und sekundärer Hypertonie unterscheiden. Für die essentielle Hypertonie lassen sich keine exakten pathomechanistischen Erklärungen finden, auch wenn metabolische Veränderungen am Gefäßendothel diskutiert werden. Die sekundäre Hypertonie ist dahingehend gut zu greifen, da die Hypertonie Folge einer primären Grunderkrankung ist und den Hypertonus bedingt. Ursachen können:
  • Nierenerkrankungen (z. B. Nierenarterienstenose)
  • endokrine Erkrankungen (z. B. Hyperaldosteronismus oder Hypercortisolismus)
  • oder auch psychiatrische Grunderkrankungen (z. B. Angststörungen) sein.
Die Hypertonie ist meist kein alleinstehendes Krankheitsbild, sondern steht in Beziehung zu weiteren kardiovaskulären Ereignissen wie Koronarer Herzkrankheit (KHK), Herzinfarkt, Schlaganfall, Herzinsuffizienz, peripherer arterieller Verschlusskrankheit und Niereninsuffizienz. Um diese (Folge-) Erkrankungen zu behandeln und ihnen vorzubeugen, werden Antihypertonika auch eingesetzt.

Klassifikation
Die Klassifizierung, ab wann von arterieller Hypertonie gesprochen wird und diese behandlungsbedürftig ist, hängt vom individuellen kardiovaskulären Risiko des Patienten ab. In der folgenden Tabelle ist eine Klassifikation der Deutschen Hochdruckliga für die arterielle Hypertonie angegeben, bei der die Grenzen aber als flexible Richtwerte angesehen werden sollen.

Kategorie                                Systolisch                Diastolisch
Optimal                                < 120 mm Hg                < 80 mm Hg
Normal                                        120-129 mm Hg        80-84 mm Hg
Hoch Normal                                130-139 mm Hg        85-89 mm Hg
Grad 1 Hypertonie (leicht)                140-159 mm Hg        90-99 mm Hg
Grad 2 Hypertonie (mittelschwer)        160-179 mm Hg        100-109 mm Hg
Grad 3 Hypertonie (schwer)                > 180 mm Hg                > 110 mm Hg
Isolierte systolische Hypertonie        > 140 mm Hg                < 90 mm Hg

Die Therapiebedürftigkeit eines Patienten richtet sich nicht ausschließlich nach den reinen Blutdruckwerten, sondern vielmehr nach dem kardiovaskulären Gesamtrisiko, in welches Begleiterkrankungen oder weitere Risikofaktoren, bzw. Lebensgewohnheiten einfließen. Risikofaktoren sind z. B. männliches Geschlecht, Alter, Rauchen, Hyperlipidämie, Adipositas oder Diabetes mellitus.
Interessant und beim Vergleich von Blutdruckmesswerten stets zu berücksichtigen ist, wie die Messung erfolgt ist. Bei Messung in der Praxis sind die Werte meist höher als bei häuslicher Messung oder Messung ohne anwesendes medizinisches Personal (sogenannter „Weißkittel-Hochdruck“). Die Werte können sich hier um bis zu 5 bis 20 mm Hg unterscheiden.


Zielwerte
Laut deutscher Leitlinie zur Hypertonie (2014) wird ein systolischer Blutdruck von unter 140 mm Hg angestrebt, bei älteren Personen je nach Allgemeinzustand und Leistungsfähigkeit auch 140 bis 150 mm Hg. Der diastolische Wert sollte unter 90 mm Hg liegen, bei Diabetikern bei 80 bis 85 mm Hg. Die Nationale Versorgungsleitlinie KHK (2016) empfiehlt bei allen KHK-Patienten eine Blutdrucktherapie, wenn der Blutdruck über 140/90 mm Hg liegt.
Grund für all diese Maßnahmen ist, dass die arterielle Hypertonie ein wichtiger Risikofaktor u. a. für die Entstehung der koronaren Herzkrankheit, der chronischen Herzinsuffizienz und des chronischen Nierenversagens ist.

In der SPRINT-Studie (2015) stellte sich ein (mit intensivierter Therapie erreichter) systolischer Blutdruck von unter 120 mm Hg als vorteilhaft heraus, die Messungen erfolgten allerdings ohne medizinisches Personal, daher sind die Werte nicht ohne weiteres zu übernehmen. Auch im Hinblick auf Langzeitfolgen der intensivierten Therapie mit mehreren Antihypertonika (Nierenschäden, kognitive Probleme) und für besondere Patientengruppen (z. B. Diabetiker) sind noch Fragen offen.

Nichtmedikamentöse Maßnahmen
Bei einem Patienten mit einem leichten Hypertonus ohne weitere Risikofaktoren wird zunächst versucht werden, mittels "Lifestyle-Interventionen", also einer Beeinflussung der Lebensgewohnheiten, eine Senkung des Blutdrucks zu erreichen. Hierbei haben sich als sehr effektive Maßnahmen Gewichtsreduktion, regelmäßiger Ausdauersport sowie die Reduktion der Kochsalz- und Alkoholzufuhr erwiesen. Aber auch das Aufgeben des Rauchens und die Umstellung der Ernährung scheinen einen positiven Effekt auf einen bestehenden Hypertonus zu haben. Erst wenn diese Maßnahmen keinen adäquaten Effekt zeigen oder wenn weitere Risikofaktoren vorliegen, ist eine medikamentöse Therapie indiziert.

Medikamentöse Therapie
In der Therapie werden neben der Änderung des Lebensstils die folgenden Arzneimittel als Mittel der ersten Wahl eingesetzt: Diuretika, Betablocker, ACE-Hemmer, Calciumkanalblocker und Angiotensinrezeptorantagonisten. Für alle genannten Arzneimittelgruppen der ersten Wahl wurde der Nachweis erbracht, dass sie die Sterblichkeit senken. Ob diese Arzneimittelgruppen als gleichwertig anzusehen sind, ist in der Diskussion. In der deutschen Leitlinie zur Hypertonie wird aufgeschlüsselt, unter welchen Bedingungen welches Antihypertensivum empfohlen wird. Die KHK-Leitlinie empfiehlt Betablocker, ACE-Hemmer, Calciumkanalblocker und Angiotensinrezeptorantagonisten zur Blutdrucksenkung.
In der US-amerikanischen Leitlinie zur Hypertonie werden Thiazid-Diuretika, ACE-Hemmer, Calciumkanalblocker und Angiotensinrezeptorantagonisten gleichwertig aufgeführt, andere Studien sehen hier die Thiazid-Diuretika im Vorteil, die Angiotensinrezeptorantagonisten dagegen überbewertet.
Bei der Auswahl des am besten geeigneten Antihypertonikums sollten unter anderem auch die unterschiedlichen Nebenwirkungsspektren der verschiedenen Arzneimittel und der unterschiedliche Einfluss auf vorhandene Begleiterkrankungen beachtet werden. Wenn eine Monotherapie nicht ausreicht, werden die verschiedenen Arzneimittelgruppen miteinander kombiniert. Hierbei muss neben den eben genannten Punkten auch auf die Effizienz und die Verträglichkeit einer Kombination geachtet werden.
Bevorzugte Kombinationen sind (laut Leitlinie Hypertonie):
  • Thiazid-Diuretikum und Angiotensinrezeptorantagonist
  • Thiazid-Diuretikum und Calciumkanalblocker
  • Thiazid-Diuretikum und ACE-Hemmer

Eine sinnvolle Kombination ist:
  • Thiazid-Diuretikum und Betablocker

Nicht empfohlen wird:
  • ACE-Hemmer und Angiotensinrezeptorantagonist

Alle anderen Kombinationen sind möglich, aber weniger gut untersucht.
Trotz der guten therapeutischen Möglichkeiten wird bei einem großen Teil der Hypertoniker durch inadäquate Dosierung oder Dosierintervalle der Blutdruck unzureichend eingestellt. Daneben gibt es viele Hypertonie-Erkrankte, bei denen der Therapiebedarf sogar unerkannt bleibt. Dies zeigt, dass die pharmazeutische Betreuung bei Patienten mit Bluthochdruck besonders wichtig ist.

Nebenwirkungen/Compliance
Entscheidend ist in diesem Indikationsfeld die Verbesserung der Therapietreue, der so genannten Compliance. Diese ist hier besonders gefährdet, da Hypertoniker einen geringen Leidensdruck haben. Sie fühlen sich gesund, und gerade durch die wirksame Therapie mit z. B. Betablockern nimmt ihr subjektives Leistungsvermögen ab. Die Therapieeinsicht muss also verbessert werden, da die Folgeerkrankungen, wie Herzinfarkt, Schlaganfall oder Nierenversagen, für den Patienten existenziell bedrohlich ausfallen können. Gerade das Wissen um diese Folgeerkrankungen kann aber zu einer Verdrängung durch den Patienten führen, die mit einer Nichteinnahme der Medikamente einhergeht. Das bedeutet natürlich nicht, dass dem Patienten die Folgeerkrankungen verschwiegen werden sollten.
Neben der Nichteinsicht der Therapienotwendigkeit ist die Angst vor oder das tatsächliche Auftreten von Nebenwirkungen eine wichtige Ursache für die Non-Compliance. Daher sollte ein Patient bei der Erstverordnung eines Blutdruckmittels über die häufigsten Nebenwirkungen und über die Tatsache, dass diese meist nur zu Beginn der Therapie auftreten, informiert sein. Darüber hinaus sollten Schilderungen von Nebenwirkungen auf jeden Fall ernst genommen werden, da es sonst zu einem unkontrollierten Absetzen des Arzneimittels durch den Patienten kommen kann. Auch hier sollte der Patient dahingehend informiert werden, dass ein abruptes Absetzen bei bestimmten Antihypertensiva wie Betablocker, Antisympathotonika (Clonidin und Verwandte) oder Calciumkanalblocker durch entsprechende Reboundeffekte zum Teil lebensbedrohlich sein kann. Vielmehr sollte bei Unverträglichkeiten, sofern nicht lebensbedrohlich, immer ausschleichend abgesetzt werden. Ferner sollten die Ziele einer sinnvollen pharmazeutischen Betreuung darin bestehen, die Einnahme der Medikamente zu überwachen, mit dem Patienten gemeinsam Therapieziele aufzustellen, und ihn zu befähigen, seinen Therapieerfolg selbst durch Blutdruckmessungen zu kontrollieren.

Eine weitere Problemstellung ergibt sich durch den Patienten selbst. Bei vielen Hypertonikern handelt es sich um ältere Personen, welche häufig an weiteren Erkrankungen leiden. Auch diese werden zum Teil medikamentös therapiert, so dass die Einnahme von 8 oder mehr Präparaten pro Tag keine Seltenheit ist. Eine solche Polypharmakotherapie birgt aber massive Gefahren in sich, denn die unterschiedlichen Wirkstoffe können auf verschiedenste Art und Weise miteinander interagieren.
Daher stellt das Erkennen von Nebenwirkungen und Wechselwirkungen, zusammen mit der ärztlichen Auswahl eines gut verträglichen Therapieregimes, einen weiteren wichtigen Teil der pharmazeutischen Betreuung dar.

Koronare Herzkrankheit mit chronisch stabiler und vasospastischer Angina pectoris

Calciumantagonisten werden zur Behandlung der Koronaren Herzkrankheit (KHK) eingesetzt.

Das Hauptsymptom der KHK ist die Angina pectoris, die durch Koronarsklerose, also Verengung der Herzarterien, hervorgerufen wird. Distal dieser Engstelle kommt es zu einer Hypoxie (Sauerstoffmangel) des Herzmuskelgewebes, welches sich in den klassischen Symptomen der Angina pectoris wie Druckgefühl auf der Brust, stärkste Schmerzen u. U. mit Ausstrahlungen in den linken Arm, Magen, Unterkiefer und Rücken, Kaltschweißigkeit und Übelkeit äußert. Dabei sind bei der Angina pectoris vorrangig die Endokard-nahen Schichten des Herzmuskels betroffen, während bei einem Herzinfarkt in der Regel die gesamte Herzwand betroffen ist. Dieses liegt an den Besonderheiten der Myokardperfusion.
Die Durchblutung des Herzmuskels wird nämlich entscheidend durch den Strömungswiderstand beeinflusst, der in den Koronargefäßen herrscht. Dieser wiederum setzt sich aus verschiedenen Komponenten zusammen:
  • Systolische Wandspannung: Während der Systole ist der Druck im Myokard größer als der Druck in der Koronarie, sodass ein Blutfluss unter diesen Bedingungen nicht möglich ist. Diese Größe ist von der Nachlast des Herzens abhängig.
  • Diastolische Wandspannung: Die Vorlast des Herzens bestimmt den Druck, der während der Diastole auf den Koronargefäßen liegt. Er steigt bei zunehmender Füllung des Herzventrikels.
Im Falle der Angina pectoris ist es so, dass der diastolische Wanddruck in den Endokard-nahen Schichten des Myokards höher ist als der Perfusionsdruck. Dadurch kommt es hier zur Ischämie (Mangeldurchblutung) mit den oben genannten klinischen Symptomen. Die Angina pectoris wird in zwei Untergruppen unterteilt: Stabile und instabile Angina pectoris. Bei der stabilen Form treten Beschwerden belastungsabhängig auf, bei der instabilen Form unabhängig von Belastungen bzw. bei wechselndem Maß an Belastung. Besonders gefährlich hierbei ist die sogenannte Crescendo-Angina, bei der die Anfälle immer häufiger und mit abnehmender Belastung auftreten. Sie tritt häufig kurz vor Auftreten eines Herzinfarktes, also dem völligen Verschluss einer Koronararterie auf.

Koronarspasmen sind eine Sonderform der Angina pectoris und werden nach ihrem Entdecker als Prinzmetal-Angina bezeichnet. Hierbei kommt es zu einer Verkrampfung eines oder mehrerer Herzkranzgefäße. Neben Koronarmitteln wie Glyceroltrinitrat finden hier Calciumantagonisten wie Nifedipin ihre Anwendung, welche bei der instabilen Angina sonst kontraindiziert sind.


Patientenhinweis

Einnahme mit etwas Flüssigkeit zu oder zwischen den Mahlzeiten!
Tabletten erst unmittelbar vor der Anwendung aus dem Blister nehmen!
Nicht mit Grapefruitsaft einnehmen!

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Dosierung

1 x täglich 5-10 mg peroral

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Nebenwirkungen

  Periphere Ödeme

Die gefäßerweiternde Eigenschaften der Calciumantagonisten führen zu einem erhöhten Filtrationsdruck in den peripheren Geweben, wodurch der Ausstrom von Flüssigkeit ins Gewebe zunimmt. Da aber die Resorptionskapazität unverändert bleibt, kommt es zur Bildung von Ödemen. Diese führen zu Knöchelschwellungen, welche dosisabhängig auftreten und nach Absetzen der Medikation reversibel sind.
Diese Nebenwirkung ist der häufigste Grund für das Abbrechen der Therapie.

  Kopfschmerzen, Schwindel, Müdigkeit, Flush

Die beschriebenen Nebenwirkungen sind klassisch für eine Substanz, die Blutgefäße erweitert. So kommt es durch Weitstellung der Meningealgefäße zu Kopfschmerzen und zu einem Flush durch die gesteigerte Durchblutung der Haut. Der Schwindel kommt durch den gesenkten peripheren Widerstand und dem damit einhergehenden Versacken von Blut in der Peripherie zustande. Vor allem zu Behandlungsbeginn oder bei Dosiserhöhung kann es durch die Vasodilatation gelegentlich zu diesen unerwünschten Arzneimittelwirkungen kommen.

  Hypotonie, Tachykardie

Vor allem zu Behandlungsbeginn oder bei Dosiserhöhung kann es durch die periphere Vasodilatation zu einem starken Blutdruckabfall kommen. Dieser wird vom vegetativen Nervensystem mit  einer reflektorischen Aktivierung des Sympathikus beantwortet, wodurch es zur Tachykardie kommt. Dies führt häufig zu den genannten unerwünschten Arzneimittelwirkungen. In extremen Fällen kann es zu Angina-pectoris-Anfällen oder gar einen Herzinfarkt kommen.
Die reflektorisch Aktivierung des Sympathikus hängt in ihrer Ausprägung von der Schnelligkeit des Wirkungseintritts ab. Daher werden schnellwirksame Dihydropyridine bevorzugt in retardierter Form gegeben.

  Angina pectoris-Anfälle

Vor allem zu Behandlungsbeginn oder bei Dosiserhöhung kann es durch die periphere Vasodilatation zu einem starken Blutdruckabfall kommen. Dieser wird vom vegetativen Nervensystem mit  einer reflektorischen Aktivierung des Sympathikus beantwortet, wodurch es zur Tachykardie kommt. Dies führt häufig zu den genannten unerwünschten Arzneimittelwirkungen. In extremen Fällen kann es zu Angina-pectoris-Anfällen oder gar einen Herzinfarkt kommen.
Die reflektorisch Aktivierung des Sympathikus hängt in ihrer Ausprägung von der Schnelligkeit des Wirkungseintritts ab. Daher werden schnellwirksame Dihydropyridine bevorzugt in retardierter Form gegeben.

  Schlafstörungen, Reizbarkeit, Depression

  Störungen des Gastrointestinaltraktes

Unter der Einnahme kann es manchmal zu Übelkeit, Bauchschmerzen, Erbrechen und Durchfall kommen.

  Hyperglykämie

Calciumkanalantagonisten hemmen den L-Typ Calciumkanal. Dieser findet sich auch in den Betazellen des Pankreas und spielt dort eine zentrale Rolle in der Stimulus-Sekretions-Kopplung. Wird dieser Kanal gehemmt, kommt es zu einer Hemmung der Insulinfreisetzung. Allerdings sind die hierfür notwendigen Konzentrationen höher als für den Blutdruck-senkenden Effekt. Diese Nebenwirkung tritt selten auf, muss jedoch gerade bei Diabetikern beachtet werden.

  Erektionsstörungen

Viele Bludruck-senkende Arzneimittel werden mit Erektionsstörungen assoziiert, darunter Calciumantagonisten und Betablocker. Die dahinter stehenden Mechanismen sind nicht vollständig bekannt und wissenschaftliche Studien können einen eindeutigen Beleg über eine potenzhemmende Wirkung derzeit nicht liefern.

Kontraindikationen

Instabile Angina pectoris, frischer Herzinfarkt, Schock

Bei der Anwendung von Calciumantagonisten bei Patienten mit akuten Koronarsyndrom (akute Angina pectoris, Herzinfarkt) kann es zu einem sogenannten Steal Phänomen kommen. Durch die Dilatation der gesunden Koronarien wird das Blut in diese Gefäße wegen des geringeren Flusswiderstandes umgeleitet. Dadurch erhalten die erkrankten Koronarien weniger Blut zugeteilt, wodurch der mögliche und vor Allem benötigte Perfusionsdruck abfällt und dadurch die poststenotischen ischämischen Areale eine zusätzliche Minderdurchblutung erfahren. Darüber hinaus kann eine zu starke Blutdrucksenkung eine reflektorische Tachykardie auslösen, welche den myokardialen Sauerstoffbedarf erhöht und dadurch die pectanginösen Beschwerden verstärken kann.

Leberfunktionsstörungen

Die Leber stellt das wichtigste Organ für die Biotransformation von Arzneistoffen dar. Häufig wird durch die Verstoffwechselung von Arzneistoffen deren Ausscheidung erst ermöglicht: Arzneistoffe mit Molekulargewicht über 500 können über Leber und Galle ausgeschieden werden, wohingegen man leichtere Arzneistoffe häufiger im Urin findet.

Ist die Funktion der Leber eingeschränkt, kann dies für die Arzneimitteltherapie insofern von Bedeutung sein, als dass Arzneistoffe länger im Organismus verbleiben, da die vor der Ausscheidung notwendige Biotransformation mehr Zeit beansprucht. In vielen Fällen wird daher eine Herabsetzung der Dosis oder des Dosierintervalles sowie eine Überwachung der Wirkstoffspiegel angezeigt sein, ggf. ist die Gabe des betreffenden Arzneistoffes sogar kontraindiziert. Möglich ist jedoch auch der Fall, dass ein unwirksames Prodrug durch die Leber nur verzögert oder gar nicht in die aktive Wirkform überführt werden kann.

Dialysepflichtige Nierenfunktionsstörungen

Die Niere stellt das wichtigste Organ für die Ausscheidung von Arzneistoffen und deren Stoffwechselprodukten dar. Ist die Funktionsfähigkeit der Niere herabgesetzt, verbleiben Arzneistoffe und ggf. auch wirksame oder toxische Stoffwechselprodukte länger im Organismus.

Für die Arzneimitteltherapie bedeutet dies, dass bei Substanzen, die zu einem wesentlichen Teil über die Nieren aus dem Organismus entfernt werden, die Dosis des Arzneistoffes herabzusetzen und/oder die Wirkstoffspiegel genau zu überwachen sind. Gerade dann, wenn toxische Metabolite nicht mehr ausreichend über die Niere entfernt werden können, kann auch eine absolute Kontraindikation gegeben sein. Als geeignetes Maß für die Funktionstüchtigkeit der Niere hat sich die sogenannte Kreatinin-Clearance durchgesetzt.

Ob eine Dosisanpassung wegen einer Einschränkung der Nierenfunktion vorgenommen werden sollte, kann anhand folgender Faustregel abgeschätzt werden: Die Kreatinin-Clearance liegt unter 50 ml/min und der normalerweise über eine funktionstüchtige Niere ausgeschiedene Anteil der resorbierten Dosis liegt über 50-70 % (tabellierter Wert, sogenanntes Q-Null-Konzept). Verbindliche Hinweise zu dem jeweiligen Arzneistoff gibt die Fachinformation!

Schwangerschaft und Stillzeit

Die Substanz ist in der Schwangerschaft kontraindiziert, da keine ausreichenden Daten zur Anwendung beim Menschen vorliegen.
In Tierversuchen haben sich embryotoxische/teratogene Wirkungen gezeigt.

Die Substanz geht in die Muttermilch über. Eine Schädigung des Säuglings wurde bisher nicht beobachtet.

Wechselwirkungen

  Andere Antihypertensiva

Bei der Kombination Blutdruck-senkender Pharmaka kommt es in der Regel zu synergistischen Effekten, welche therapeutisch genutzt werden können.
Bei gleichzeitiger Anwendung von Betablockern und Calciumantagonisten vom Nifedipin-Typ kann die Blutdrucksenkung jedoch besonders stark ausfallen und sogar eine Herzinsuffizienz auslösen.
Bei gleichzeitiger Anwendung von Betablockern und Calciumantagonisten vom Verapamil- oder Diltiazem-Typ kann es zu Hypotension, Bradykadie oder anderen Herzrhythmusstörungen kommen. Die gleichzeitige intravenöse Gabe dieser Calciumantagonisten ist daher i. d. R. kontraindiziert.

Andere Antihypertensiva  anzeigen

  Tricyclische Antidepressiva

Tricyclische Antidepressiva haben eine Vielzahl von Wirkungen, welche über die Wiederaufnahmehemmung von Noradrenalin und Serotonin hinaus gehen. So zeigt eine Vielzahl der Substanzen eine antihistaminerge Wirkung, welche als sedierende Komponente genutzt wird. Typisch für alle Substanzen ist die anticholinerge Wirkung, welche sich in Tachykardie, Mundtrockenheit etc. äußert, und der unterschiedlich ausgeprägte Antagonismus an α1-Adrenozeptoren. Hierdurch kommt es zu orthostatischen Dysregulationsphänomenen und zur Wirkverstärkung gleichzeitig applizierter Antihypertensiva.

Tricyclische Antidepressiva anzeigen

  Negativ inotrope Antiarrhythmika z. B. Amiodaron

Es kommt zu einer pharmakodynamischen Wirkverstärkung.

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  Starke CYP3A4-Inhibitoren

Die Cytochrom P450-Enzyme (kurz CYP) sind maßgeblich an der Biotransformation von Arzneimitteln beteiligt. CYP-Enzyme sind mischfunktionelle Monooxygenasen, d. h. sie führen ein Sauerstoffatom in das zu transformierende Molekül ein. Durch diese Reaktionen (z. B. Hydroxylierung, N- und S-Oxidation, N- und O-Desalkylierung, Desaminierung) werden die Moleküle hinsichtlich einer leichteren Eliminierbarkeit funktionalisiert. Die CYP-Enzyme weisen eine breite Substratspezifität auf und sind damit für die Biotransformation von vielen, auch strukturell unterschiedlichen Arzneistoffen von Bedeutung. Sowohl der Dünndarm als auch die Leber sind im Bezug auf die CYP-Enzyme die Schlüsselorgane, wobei letztere den höchsten CYP-Enzym-Gehalt aufweist. Häufig sind bestimmte CYP-Enzyme durch Arzneistoffe, aber auch durch Nahrungsbestandteile und Umweltgifte induzier- oder hemmbar. Von größter Bedeutung für die Metabolisierung von Arzneistoffen ist das Isoenzym 3A4.

Zur Gruppe der Arzneistoffe, die Cytochrom P450 Isoenzym 3A4 hemmen, gehören Ciclosporin, Tacrolimus, Isoniazid, Aprepitant, Cimetidin, Chloramphenicol, Azol-Antimykotika (Ketoconazol, Itraconazol, Clotrimazol), Antibiotika (Erythromycin, Clarithromycin, NICHT Azithromycin), Virostatika (Delaviridin, Indinavir, Ritronavir, Nelfinavir), Diltiazem, Verapamil, Nifedipin, Felodipin u. a. Auch einige Lebensmittel wie z. B. Grapefruitsaft oder Sternfrucht (Karambole) hemmen CYP3A4. Eine besonders starke Hemmung des Isoenzyms 3A4 können z. B. Azolantimykotika und Virustatika hervorrufen.

Zur Gruppe der Induktoren von Cytochrom P450 Isoenzym 3A4 gehören: Virostatika (Efavirenz, Nevirapin), Barbiturate (Phenobarbital), Carbamazepin, Phenytoin, Rifampicin, Johanniskrautextrakte, Oxcarbazepin, Rifabutin.

U. a. werden folgende Arzneistoffe über das Isoenzym 3A4 metabolisiert und daher als Substrate von CYP 3A4 bezeichnet: Benzodiazepine (Alprazolam, Diazepam), Calciumantagonisten (Nifedipin, Amlodipin), HMG-CoA-Reduktasehemmer (Simvastatin, Atorvastatin, Lovastatin; NICHT Fluvastatin und Pravastatin), Phosphodiesteradeinhibitoren (Sildenafil, Tadalafil, Vardenafil), Alfuzosin, Cabergolin, Ciclosporin, Indinavir, Montelukast.

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  CYP3A4-Induktoren

Die Cytochrom P450-Enzyme (kurz CYP) sind maßgeblich an der Biotransformation von Arzneimitteln beteiligt. CYP-Enzyme sind mischfunktionelle Monooxygenasen, d. h. sie führen ein Sauerstoffatom in das zu transformierende Molekül ein. Durch diese Reaktionen (z. B. Hydroxylierung, N- und S-Oxidation, N- und O-Desalkylierung, Desaminierung) werden die Moleküle hinsichtlich einer leichteren Eliminierbarkeit funktionalisiert. Die CYP-Enzyme weisen eine breite Substratspezifität auf und sind damit für die Biotransformation von vielen, auch strukturell unterschiedlichen Arzneistoffen von Bedeutung. Sowohl der Dünndarm als auch die Leber sind im Bezug auf die CYP-Enzyme die Schlüsselorgane, wobei letztere den höchsten CYP-Enzym-Gehalt aufweist. Häufig sind bestimmte CYP-Enzyme durch Arzneistoffe, aber auch durch Nahrungsbestandteile und Umweltgifte induzier- oder hemmbar. Von größter Bedeutung für die Metabolisierung von Arzneistoffen ist das Isoenzym 3A4.

Zur Gruppe der Arzneistoffe, die Cytochrom P450 Isoenzym 3A4 hemmen, gehören Ciclosporin, Tacrolimus, Isoniazid, Aprepitant, Cimetidin, Chloramphenicol, Azol-Antimykotika (Ketoconazol, Itraconazol, Clotrimazol), Antibiotika (Erythromycin, Clarithromycin, NICHT Azithromycin), Virostatika (Delaviridin, Indinavir, Ritronavir, Nelfinavir), Diltiazem, Verapamil, Nifedipin, Felodipin u. a. Auch einige Lebensmittel wie z. B. Grapefruitsaft oder Sternfrucht (Karambole) hemmen CYP3A4. Eine besonders starke Hemmung des Isoenzyms 3A4 können z. B. Azolantimykotika und Virustatika hervorrufen.

Zur Gruppe der Induktoren von Cytochrom P450 Isoenzym 3A4 gehören: Virostatika (Efavirenz, Nevirapin), Barbiturate (Phenobarbital), Carbamazepin, Phenytoin, Rifampicin, Johanniskrautextrakte, Oxcarbazepin, Rifabutin.

U. a. werden folgende Arzneistoffe über das Isoenzym 3A4 metabolisiert und daher als Substrate von CYP 3A4 bezeichnet: Benzodiazepine (Alprazolam, Diazepam), Calciumantagonisten (Nifedipin, Amlodipin), HMG-CoA-Reduktasehemmer (Simvastatin, Atorvastatin, Lovastatin; NICHT Fluvastatin und Pravastatin), Phosphodiesteradeinhibitoren (Sildenafil, Tadalafil, Vardenafil), Alfuzosin, Cabergolin, Ciclosporin, Indinavir, Montelukast.

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  Grapefruitsaft

Grapefruitsaft enthält unter anderem das Bioflavonoid Naringin, welches im Darm zu Naringenin und Naringinglucuronid metabolisiert wird. Diese Metabolisierungsprodukte sind in der Lage, Cytochrom P450 Isoenzyme zu hemmen (CYP 3A4, CYP 1A2 und CYP 2A6), wodurch der präsystemische Abbau von Arzneistoffen, die über diese Isoenzyme metabolisiert werden, verringert wird. Dadurch kommt es zu einer erhöhten Bioverfügbarkeit dieser Arzeistoffe.
Klinisch relevant ist dieses zum Beispiel für die Statine, Felodipin, Midazolam, Nisoldipin, Nitrendipin, Terfenadin, Triazolam, Verapamil und andere Substrate dieser Isoenzyme.
Vier Tage vor und während der kompletten Therapie mit diesen Arzneistoffen sollte aufgrund der länger andauerenden Hemmung kein Grapefruitsaft eingenommen werden.

Strukturformel

Strukturformel

ratiopharm

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Wirkmechanismus

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Als Calcium-Kanal-Blocker bezeichnet man die Stoffgruppe der Dihydropyridine (Nifedipin, Nitrendipin, Amlodipin, Feldodipin, Isradipin, Manidipin, Nisoldipin, Nilvadipin u. a.), der Benzothiazepine (Diltiazem) sowie der Phenylalkylamine (Verapamil, Gallopamil), die in therapeutisch relevanten Dosierungen den Typ-L-Calciumkanal blockieren. Wegen der Hemmung des Calciumeinstroms wurden die Calcium-Kanal-Blocker früher auch als Calciumantagonisten bezeichnet.

Calcium wirkt intrazellulär als second messenger, es vermittelt z. B. die Kontraktion von Muskelfasern. Seine intrazelluläre Konzentration liegt im Ruhezustand bei etwa 10-8 mol/l, also 10.000-fach unterhalb der extrazellulären Konzentration; bei Öffnung der Calciumkanäle kann sich die Konzentration rasch um den Faktor 1000 erhöhen, woran neben den Calciumkanälen auch Calcium-bindende Proteine, Calciumpumpen und andere Mechanismen beteiligt sind.

Die von den Calcium-Kanal-Blockern angesprochenen L-Typ-Calciumkanäle gehören zu den spannungsabhängigen Ionenkanälen, deren α1-Untereinheit eine transmembranäre Pore darstellt, um Calcium ins Zellinnere passieren zu lassen. Die Bindung der Dihydropyridine, Benzothiazepine und Phenylalkylamine erfolgt stets an der  α1C-Untereinheit, wenn auch an unterschiedlichen Stellen. Weitere assoziierte Untereinheiten modulieren die Kanalfunktion und sorgen für die Verankerung in der Zellmembran. Verschiedene Subtypen des L-Typ-Calciumkanals befinden sich z. B. an Zellen von Skelettmuskeln, glatter Muskulatur, Gehirn, Ohr und Retina. Weiterhin existieren P/Q-, N-, R- und T-Typ-Calciumkanäle, die zur Zeit experimentell als mögliche Zielstrukturen bei anderen Indikationen in Frage kommen, z. B. die N-Typ-Calciumkanäle bei chronischen neuropathischen Schmerzen.

Bei Hemmung des Calciumeinstroms durch den L-Typ-Calciumkanal kommt es zur Aufhebung der elektromechanischen Kopplung, d. h. am Herzen wird die Aktivität der calciumabhängigen Myosin-ATPase gesenkt, so dass Energieumsatz und Sauerstoffbedarf reduziert werden und damit der koronare Gefäßwiderstand gesenkt und die Sauerstoffsättigung des koronaren Blutes erhöht wird. Auch der periphere Gefäßwiderstand sinkt, was in der Folge eine Blutdrucksenkung hervorruft und vor allem bei schnell anflutenden Arzneistoffen aus der Gruppe der Dihydropyridine zu einer reflektorischen Sympathikusgegenregulation mit Tachykardie, also erhöhter Herzschlagfrequenz, führen kann.

Übersicht über die Calcium-Kanal-Blocker:

Dihydropyridine
1. Generation: Kurz und schnell wirkend
Nifedipin
2. Generation: Schnell, jedoch länger wirkend
Felodipin, Nitrendipin, Nisoldipin, Nilvadipin
3. Generation: Langsam anflutend, lang und gleichmäßig wirkend
Amlodipin, Lercandipin
Phenylalkylamine
Varapamil
Benzothiazepine
Diltiazem

Durch die Formulierung als Retardzubereitung können auch kurzwirksame Calcium-Kanal-Blocker ähnlich langanhaltende und langsam anflutende pharmakokinetische Profile erhalten, vergleichbar mit den Dihydropyridinen der dritten Generation.

Die chemisch sehr heterogene Stoffgruppe der Calcium-Kanal-Blocker wird in die drei genannten Untergruppen mit folgenden pharmakologischen Unterscheidungsmerkmalen eingeteilt:

  • Dihydropyridine: Vorwiegend die glatte Muskulatur peripherer Blutgefäße wird dilatiert, die Effekte am Herzen sind gering, ein negativ inotroper oder chronotroper Effekt kaum messbar. Die Wirkung am Ionenkanal ist spannungsabhängig, wobei Substanzen wie Nisoldipin auch in der Lage sind, im Ruhezustand einen Kanalblock auszulösen. (Inotrop: die Herzschlagkraft betreffend, chronotrop: die Herzschlagfrequenz betreffend)
  • Phenylalkylamine: Sie hemmen frequenzabhängig den Calciumkanal, d. h. nach Übergang in den Ruhezustand können sie sich aus der Bindung lösen. In der Folge wird die Wirkung gerade dann verstärkt, wenn die Herzschlagfrequenz erhöht wird, wenn also die Wirkung vom Patienten benötigt wird. Bedeutend sind bei dieser Stoffgruppe dementsprechend die kardialen Wirkungen durch die Absenkung des Plateaus des Aktionspotentials im Myokard (negativ chronotrop, negativ dromotrop, keine Reflextachykardie); die peripheren vasodilatierenden Wirkungen sind schwächer ausgeprägt als bei den Dihydropyridinen. (Dromotrop: die Reizleitung am Herzen betreffend)
  • Benzothiazepine: Die Wirkungen und Mechanismen entsprechen im Wesentlichen denen der Phenylalkylamine, allerdings besteht die Möglichkeit einer negativ inotropen Wirkung mit Auslösung einer Bradykardie, d. h. einer Herzfrequenzverlangsamung.

Je nach Substanzeigenschaften kommen daher antianginöse Effekte durch die Wirkungen an Koronarien, antiarrhythmische Effekte durch negative dromotrope Wirkung (hier nur Phenylalkylamine, Benzothiazepine) und antihypertensive Effekte durch periphere Vasodilatation (auch in Kombination mit anderen Stoffgruppen) in Frage.

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Patientenhinweis

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Da die Substanz lichtempfindlich ist, sollte der durch den Blister vermittelte Lichtschutz nicht aufgehoben werden.

Untersuchungen zur Einnahme mit Grapefruitsaft wurden nicht durchgeführt; es erscheint jedoch mechanistisch plausibel, dass es ähnlich wie bei anderen Dihydropyridinen unter Einnahme mit Grapefruitsaft zu einer erhöhten Bioverfügbarkeit kommt.

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Dosierung

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Die übliche Dosierung beträgt 5 mg pro Tag, kann aber auf 10 mg täglich gesteigert werden, falls dies notwendig ist. Eine Steigerung über diese Dosis hinaus führt im Allgemeinen nicht zu einer stärkeren Wirksamkeit, sondern vielmehr zu einem vermehrten Auftreten von unerwünschten Arzneimittelwirkungen.

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