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Amphotericin B (Antimykotika)

Einteilung

Antimykotika

Systemische Antimykotika

Wirkmechanismus

Polyen-Antimykotikum: Porenbildung durch Komplexbildung mit Sterolen der Zellmembran

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Anwendung

Schwere systemische Mykosen

Schwere systemische Mykosen sind eine lebensgefährliche Erkrankung, von welcher in der Regel Patienten mit eingeschränkter Immunkompetenz (HIV, Diabetes, Transplantationspatienten und onkologische Patienten) betroffen sind. Hierbei handelt es sich um sogenannte opportunistische Pilzinfektionen, gegen welche immunkompetente Menschen resistent sind. Verursacht werden diese Infektionen zum Großteil durch Pilze der Gattung Candida (Hefen) oder Aspergillus (Schimmelpilz), aber auch andere Pilze wie Cryptokokkus neoformans, welcher die gefürchtete Cryptokokken-Meningitis auslöst, können als Erreger schwerer Systemmykosen dienen. Eher selten sind in diesem Zusammenhang primäre Pilzinfektionen, wie die Blastomykose oder Kokzidioidomykose. Die hier verursachenden Pilze sind per se humanpathogen und führen daher bei Kontakt auch bei Immunkompetenten zur Infektion. Allen Erregern gemeinsam ist der Infektionsort. Ihnen dient der Respirationstrakt, hier vorrangig die Lunge, als Eintrittspforte. Die Infektion kann dann von hier aus nach Manifestation entweder hämatogen oder lymphogen weitere Organe befallen.
Bei schweren systemischen Mykosen muss die Applikation i.v. erfolgen, da Amphotericin B nur in geringem Umfang aus dem Gastrointestinaltrakt resorbiert wird.
Für Patienten, die konventionelles Amphotericin B nicht vertragen oder bei denen Nierenschäden bestehen, sollte liposomales Amphotericin B eingesetzt werden. Die geringere Nephrotoxizität beruht vermutlich darauf, dass die Liposomen zu groß sind, um glomerulär filtriert zu werden. Damit kommt es zu keiner renalen Ausscheidung und somit auch zu keiner Wechselwirkung des Arzneistoffes mit den Zellen des distalen Tubulus.

Patientenhinweis

Sobald anaphylaktische Reaktionen bemerkt werden, muss eine Infusion sofort unterbrochen werden und der Patient darf keine weiteren Amphotericin B-Infusionen mehr erhalten.
Hinweis für Diabetiker: In den Infusionslösungen ist oft Saccharose enthalten.

Dosierung

Infusionslösung ohne spezielle technologische Formulierung:
je nach Schwere der Infektion
0,1-0,7 mg/kg Körpergewicht 1 x täglich über 2 - 6 Stunden für 3 Monate.

Ambisome (liposomale Formulierung):
1-3 mg/kg Körpergewicht 1 x täglich über 30 - 60 Minuten für 3 - 4 Wochen.

Abelcept (Lipidformulierung):
5 mg/kg Körpergewicht 1 x täglich über 2 Stunden für mindestens 14 Tage.

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Nebenwirkungen

  Starke Befindlichkeitsstörungen

Nach der Applikation kommt es sehr häufig zu starken Befindlichkeitsstörungen wie Fieber und Schüttelfrost (vermutlich hervorgerufen durch die Freisetzung von Interleukin 1 und Tumor-Nekrose-Faktor aus Monocyten und Makrophagen), Rigor, Kopfschmerzen und allgemeine Schmerzen, Unwohlsein und damit verbunden Gewichtsverlust.
Die Nebenwirkungen können verringert werden, wenn:
  • langsam infundiert wird (bei konventionellem Amphotericin B über 6 Stunden)
  • einschleichend dosiert wird (mit 0,1mg/kg KG und Tag beginnen)
  • vor der Infusion zusätzliche Arzneimittel wie Acetylsalicylsäure, Antipyretika, Antihistaminika, Antiemetika und (in geringer Dosis!) Corticosteroide gegeben werden.

  Anaphylaktische Reaktionen

Treten schwere anaphylaktische Reaktionen auf, so muss die Infusion unterbrochen werden und es darf im Folgenden kein Amphotericin B mehr gegeben werden.
Nebenwirkungen, wie anaphylaktische Reaktionen, können verringert werden, wenn:
  • langsam infundiert wird (bei konventionellem Amphotericin B über 6 Stunden)
  • einschleichend dosiert wird (mit 0,1mg/kg KG und Tag beginnen)
  • vor der Infusion zusätzliche Arzneimittel wie Acetylsalicylsäure, Antipyretika, Antihistaminika, Antiemetika und (in geringer Dosis!) Corticosteroide gegeben werden.

  Störungen des Herz-Kreislauf-Systems

Es kann häufig zu Tachykardie und  Hypotonie und selten zu Hypertonie, Vasodilatation, Arrhythmien, Herzstillstand, Schock und Herzversagen kommen.
Die Nebenwirkungen können verringert werden, wenn:
  • langsam infundiert wird (bei konventionellem Amphotericin B über 6 Stunden)
  • einschleichend dosiert wird (mit 0,1mg/kg KG und Tag beginnen)
  • vor der Infusion zusätzliche Arzneimittel wie Acetylsalicylsäure, Antipyretika, Antihistaminika, Antiemetika und (in geringer Dosis!) Corticosteroide gegeben werden.

  Nierenfunktionsstörungen, Elektrolytstörungen

Amphotericin B ist stark nephrotoxisch. Es kann neben einer verminderten Kreatinin-Clearance zu Hypokaliämie, Hypomagnesiämie, Hypocalcämie und Hyponatriämie kommen. Ab einer Gesamtdosis von 4 g kann es selten zu irreversiblem Nierenversagen kommen.
Bei Patienten mit vorgeschädigter Niere sollte das weniger nephrotoxische liposomale Amphotericin B eingesetzt werden. Des Weiteren kann eine separate (!) Infusion von physiologischer Kochsalzlösung die Nephrotoxizität verringern.

  Störungen des Blutbildes

Häufig tritt als Nebenwirkung Anämie auf, selten außerdem Thrombozytopenie, Eosinophilie, Leukopenie und Agranulozytose.

Das Hämogramm (Blutbild) stellt die Menge der in einer Blutprobe vorhandenen Erythrozyten (rote Blutkörperchen), Leukozyten (weiße Blutkörperchen), Thrombozyten (Blutplättchen) und Retikulozyten (polymorphkernige Blutkörperchen) nebeneinander dar. Beim Differentialblutbild werden sowohl quantitative als auch qualitative Parameter, wie z. B. die Form, mit herangezogen. Neben pathologischen Veränderungen können Abweichungen von den Normwerten auch durch unerwünschte Arzneimittelwirkungen bedingt sein. Auftreten können u. a.:
  • Leukopenie: Die Gesamtzahl aller Leukozyten (Granulozyten, Lymphozyten, Monozyten) im Blut ist auf unter 5.000/mm³ reduziert.
  • Leukozytose: Die Gesamtzahl aller Leukozyten im Blut ist über 10.000/mm³ erhöht.
  • Granulozytopenie: Verminderung der Anzahl der Leukozyten, insbesondere der neutrophilen Granulozyten.
  • Agranulozytose (perniziöse Neutropenie): Verminderung der Anzahl der Leukozyten (Leukopenie), die Granulozyten können komplett fehlen. Auch die Blutplättchen und das Knochenmark können betroffen sein. Eine Agranulozytose kann sich innerhalb von Stunden ausbilden und geht üblicherweise mit grippeähnlichen Symptomen einher, bei deren Auftreten der Patient darüber aufgeklärt sein muss, dass umgehend eine ärztliche Konsultation erfolgen sollte. Es wird symptomatisch therapiert; Breitbandantibiotika und Granulozyten-Koloniestimulierende Faktoren, wie Filgrastim, werden häufig in der Therapie verabreicht.
  • Eosinophilie: Erhöhung der Anzahl der eosinophilen Granulozyten im Blut. Bei allergischen Reaktionen wie dem Arzneimittelexanthem tritt dies zum Beispiel auf.
  • Thrombozytopenie: Verminderung der Anzahl der Thrombozyten unter 150.000/mm³. Durch den Mangel an Thrombozyten ist die Blutgerinnung gestört und es treten vermehrt Hämatome oder Blutungen auf.
  • Aplastische Anämie: Die Gesamtzahl aller Zellen im Blut ist reduziert (Panzytopenie). Ursache ist eine gestörte Stammzellreifung im Knochenmark.
Grundsätzlich stellen Blutbildveränderungen ernste bis lebensbedrohliche unerwünschte Wirkungen dar, die einer weitergehenden ärztlichen Abklärung bzw. Behandlung bedürfen.

  Gastrointestinale Störungen

Es kann sehr häufig zu Übelkeit, Erbrechen, Diarrhoe und Bauchschmerzen kommen.
Um diese Symptome abzuschwächen, ist manchmal eine alternierende Therapie (ein Tag Infusion, zweiter Tag infusionsfrei) hilfreich.

  Leberfunktionsstörungen

Leberfunktionsstörungen sind selten. Kommt es aber zu einem Anstieg bestimmter Leberwerte (alkalische Phosphatase und Bilirubin), so muss die Therapie abgebrochen werden.

Kontraindikationen

Schwere Leberfunktionsstörungen

Die Leber stellt das wichtigste Organ für die Biotransformation von Arzneistoffen dar. Häufig wird durch die Verstoffwechselung von Arzneistoffen deren Ausscheidung erst ermöglicht: Arzneistoffe mit Molekulargewicht über 500 können über Leber und Galle ausgeschieden werden, wohingegen man leichtere Arzneistoffe häufiger im Urin findet.

Ist die Funktion der Leber eingeschränkt, kann dies für die Arzneimitteltherapie insofern von Bedeutung sein, als dass Arzneistoffe länger im Organismus verbleiben, da die vor der Ausscheidung notwendige Biotransformation mehr Zeit beansprucht. In vielen Fällen wird daher eine Herabsetzung der Dosis oder des Dosierintervalles sowie eine Überwachung der Wirkstoffspiegel angezeigt sein, ggf. ist die Gabe des betreffenden Arzneistoffes sogar kontraindiziert. Möglich ist jedoch auch der Fall, dass ein unwirksames Prodrug durch die Leber nur verzögert oder gar nicht in die aktive Wirkform überführt werden kann.

Schwere Nierenfunktionsstörungen

Die Niere stellt das wichtigste Organ für die Ausscheidung von Arzneistoffen und deren Stoffwechselprodukten dar. Ist die Funktionsfähigkeit der Niere herabgesetzt, verbleiben Arzneistoffe und ggf. auch wirksame oder toxische Stoffwechselprodukte länger im Organismus.

Für die Arzneimitteltherapie bedeutet dies, dass bei Substanzen, die zu einem wesentlichen Teil über die Nieren aus dem Organismus entfernt werden, die Dosis des Arzneistoffes herabzusetzen und/oder die Wirkstoffspiegel genau zu überwachen sind. Gerade dann, wenn toxische Metabolite nicht mehr ausreichend über die Niere entfernt werden können, kann auch eine absolute Kontraindikation gegeben sein. Als geeignetes Maß für die Funktionstüchtigkeit der Niere hat sich die sogenannte Kreatinin-Clearance durchgesetzt.

Ob eine Dosisanpassung wegen einer Einschränkung der Nierenfunktion vorgenommen werden sollte, kann anhand folgender Faustregel abgeschätzt werden: Die Kreatinin-Clearance liegt unter 50 ml/min und der normalerweise über eine funktionstüchtige Niere ausgeschiedene Anteil der resorbierten Dosis liegt über 50-70 % (tabellierter Wert, sogenanntes Q-Null-Konzept). Verbindliche Hinweise zu dem jeweiligen Arzneistoff gibt die Fachinformation!

Schwangerschaft und Stillzeit

Die Substanz sollte nur nach strenger Indikationsstellung in der Schwangerschaft appliziert werden, da keine ausreichenden Daten zur Anwendung beim Menschen vorliegen.

Von der Substanz ist nicht bekannt, ob sie in die Muttermilch übergeht.

Wechselwirkungen

  Salzlösungen

Amphotericin B darf nie mit Salzlösungen gemischt werden, da toxische Präzipitate entstehen können.

  ACTH, Corticosteroide

ACTH (Kortikotropin) und Corticosteroide können den durch intravenöses Amphotericin B verursachten Kaliumverlust weiter verstärken.

ACTH, Corticosteroide  anzeigen

  Diuretika

Diuretika können sowohl die Nephrotoxizität als auch die Hypokaliämie von intravenösem Amphotericin B verstärken.

Diuretika anzeigen

  Zytostatika

Die nephrotoxischen Effekte von intravenösem Amphotericin B werden verstärkt.

Zytostatika anzeigen

  Kaliumspiegel empfindliche Stoffe

Da intravenöses Amphotericin B zu einer Hypokaliämie führen kann, können Arzneistoffe, deren Wirkstärke vom Kaliumspiegel abhängt, in ihrer Wirkung beeinflusst werden. Hierzu zählen die Herzglykoside, Muskelrelaxantien und Antiarrhythmika.

Kaliumspiegel empfindliche Stoffe  anzeigen

  Nephrotoxische Stoffe

Werden neben intravenösem Amphotericin B noch weitere nephrotoxische Substanzen, wie Ciclosporine, Aminoglykoside, Cisplatin, Pentamidin usw. eingesetzt, so wird die toxische Wirkung auf die Nieren noch verstärkt.

Nephrotoxische Stoffe anzeigen

  Foscarnet

Die renalen und hämatologischen Nebenwirkungen von intravenösem Amphotericin B werden verstärkt.

  Flucytosin

Intravenöses Amphotericin B vermindert die renale Elimination von Flucytosin und verstärkt so dessen Nephrotoxizität.

  Ganciclovir

Die renalen und hämatologischen Nebenwirkungen von intravenösem Amphotericin B werden verstärkt.

Strukturformel

Strukturformel

ratiopharm

SimpleSoft
Hilfe Impressum

Wirkmechanismus

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Wie es der Name schon andeutet, hat Amphotericin B amphotere Eigenschaften. So besteht es aus einem glykosidisch gebundenen Aminozucker und einem makrocyclischen Lactonring (hydrophil), der eine hydrophobe Seite, bestehend aus einer Kohlenwasserstoffkette mit vielen konjugierten Doppelbindungen (Polyen), hat. Über diese hydrophobe Seite, die in ihrer Struktur den Sterinen sehr ähnlich ist (starres, planares, hydrophobes, durchkonjugiertes Doppelbindungssystem etwa gleicher Länge), kann sich das Molekül an das Ergosterol in der Pilzzellmembran anlagern. Dabei treffen je nach Literatur bis zu acht Amphotericin B Moleküle aufeinander, welche eine Wasser-gefüllte Pore in der Membran hinterlassen. Durch diese Pore können Teilchen < 8 Angström (Ionen, Wasser aber keine Makromoleküle) die Zelle verlassen. Die betroffene Pilzzelle läuft sozusagen aus und geht daher zugrunde, womit Amphotericin B fungizid wirkt.
Da das Cholesterol der menschlichen Zellen dem Ergosterol der Pilze strukturell sehr ähnlich ist, kann sich das Amphotericin B auch an dieses anlagern. Aus diesem unspezifischen Mechanismus resultieren damit sowohl die Wirkungen als auch die Nebenwirkungen.

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Patientenhinweis

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Dosierung

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Zu Beginn einer jeden Amphotericin B Therapie muss festgestellt werden, ob der Patient allergisch auf die Substanz reagiert. Daher empfiehlt sich dem Patienten eine Infusion mit einer niedrigen Dosis (0,1mg/kg Körpergewicht) oder eine Bolusapplikation von 1 mg Amphotericin B zu verabreichen. Reagiert der Patient nicht allergisch, kann die normale Dosis appliziert werden.

Neben Pilzinfektionen ist Ambisome auch für die Therapie von Leishmaniosen zugelassen. Dort beträgt die Dosis entweder 1,5 mg/kg Körpergewicht für 21 Tage oder 3 mg/kg Körpergewicht für 10 Tage.

Wegen seiner cardiotoxischen und nephrotoxischen Wirkung, sollte sich streng and die Maximaldosen gehalten werden, um schwere teils tödliche Nebenwirkungen zu vermeiden.

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