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Aripiprazol

   

Einteilung

Psychopharmaka

Neuroleptika

Wirkmechanismus

Atypisches Neuroleptikum:
Partieller D2- und 5-HT1A-Rezeptor-Agonist und 5-HT2A-Rezeptor-Antagonist

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Anwendung

Schizophrene Psychosen

Bei Schizophrenie handelt es sich um eine Gruppe psychischer Erkrankungen, die mit einer charakteristischen Veränderung des Denkens, Fühlens und der Beziehung zur Umwelt einhergehen. Die typischen Symptome werden zwei Gruppen zugeordnet:
  • Unter den Positivsymptomen versteht man die Übersteigerung des normalen Erlebens. Dies äußert sich beispielsweise in Störungen der Wahrnehmung, des Denkens oder der Persönlichkeit. Diese sogenannte Ich-Störung ist gekennzeichnet durch den Verlust der Abgrenzung des Patienten zu seiner Umwelt. Er hat das Gefühl, dass andere Personen seine Gedanken hören oder mitdenken können, oder gar ihm ihre Gedanken einpflanzen. Extrem häufig treten akustische Halluzinationen (kommentierende, beleidigende, nur selten befehlende Stimmen) auf, die zu einer wahnhaften Vorstellung wie zum Beispiel dem Eindruck ständigen Beobachtetseins führen (Verfolgungswahn). Die Wahnbildung ist das charakteristische Merkmal der Positivsymptome schizophrener Psychosen.
  • Die Negativsymptome beschreiben die Einschränkung des normalen Erlebens. Die Negativsymptome gehen häufig einer manifesten, positiv-symptomatischen schizophrenen Episode voraus, beginnen schleichend und können zurückbleiben. Die Erscheinungen ähneln depressiven Erkrankungen: Es kommt zu einem Motivationsverlust, Perspektivlosigkeit und zur Affektverflachung (Unvermögen Emotionen zu empfinden), die zusätzlich sozial isolierend wirkt. Als weiterer Vertreter der Negativsymptome sind hier kognitive Defizite zu sehen, die es dem Patienten nicht mehr ermöglichen komplex zu denken, sondern Denkvorgänge kurzschrittig werden lassen. Desweiteren kann zur Affektverflachung noch die Verarmung an Psychomotorik (Gestik und Mimik) hinzutreten, die die Tendenz zur sozialen Isolation weiter verstärkt.

Für die Diagnose einer Schizophrenie gelten die Leitsymptome nach ICD-10 (entnommen aus der Leitlinie der DGPPN):
  1. Gedankenlautwerden, -eingebung, -entzug, -ausbreitung.
  2. Kontroll- oder Beeinflussungswahn; Gefühl des Gemachten bzgl. Körperbewegungen, Gedanken, Tätigkeiten oder Empfindungen; Wahnwahrnehmungen.
  3. Kommentierende oder dialogische Stimmen.
  4. Anhaltender, kulturell unangemessener oder völlig unrealistischer Wahn (bizarrer Wahn).
  5. Anhaltende Halluzinationen jeder Sinnesmodalität.
  6. Gedankenabreißen oder -einschiebungen in den Gedankenfluss.
  7. Katatone Symptome wie Erregung, Haltungsstereotypien, Negativismus oder Stupor.
  8. Negative Symptome wie auffällige Apathie, Sprachverarmung, verflachter oder inadäquater Affekte.
Erforderlich für die Diagnose Schizophrenie ist mindestens ein eindeutiges Symptom (zwei oder mehr, wenn weniger eindeutig) der Gruppen 1–4 oder mindestens zwei Symptome der Gruppen 5–8. Diese Symptome müssen fast ständig während eines Monats oder länger deutlich vorhanden gewesen sein.

Die Krankheitswahrscheinlichkeit beträgt etwa 0,5-1,5 % für Männer und Frauen. Bei den meisten tritt die Erkrankung zwischen der Pubertät und dem 35. Lebensjahr auf, wobei Frauen im Durchschnitt 3 bis 4 Jahre später erkranken als Männer. Nur etwa 10 bis 20 % der Patienten erleiden lediglich eine klar abgrenzbare Krankheitsperiode. Beim Rest der Patienten verläuft die Erkrankung in mehreren Episoden oder neigt sogar zur Chronifizierung. Häufig kommt es zu bleibenden Beeinträchtigungen. Dieses Ausmaß zeigt, wie wichtig es ist, Schizophreniepatienten angemessen medikamentös zu behandeln.
Die genaue Ursache der Erkrankung ist bis heute nicht endgültig geklärt. Am populärsten ist derzeitig das sogenannte Vulnerabilitäts-Stress-Modell. Dieses besagt, dass jeder Mensch, bedingt durch genetische und nicht-genetische Einflüsse (Umweltfaktoren, soziales Umfeld und Entwicklungsstörungen), eine gewisse psychische Verletzlichkeit aufweist. Übersteigt der Einfluss von Stressoren die Bewältigungskapazität (Coping) eines Individuums, kommt es zur Ausbildung psychotischer Zeichen. Der akute Auslöser einer schizophrenen Psychose kann zum Beispiel ein besonders belastendes Lebensereignis sein.

Wenig bewusst ist vielen, dass eine Schizophrenie-Erkrankung nicht nur psychisch beeinträchtigt, sondern auch physisch. Die Lebenserwartung von Menschen mit einer schweren psychischen Störung kann gegenüber psychisch gesunden Menschen um mehrere Jahrzehnte verkürzt sein. Gründe sind ein oft ungesunder Lebensstil, aber auch eine im Vergleich spätere Diagnose von z. B. Herz-Kreislauf- und Tumor-Erkrankungen. Diskutiert wird auch eine genetisch bedingte erhöhte Anfälligkeit für Stoffwechsel- und Herz-Kreislauf-Erkrankungen bei Menschen mit psychischen Störungen.
Wichtig ist hier, auch die körperlichen Probleme und Beschwerden psychisch kranker Patienten im Auge zu behalten. Auch in der Apotheke sollte in der Beratung hierauf geachtet werden und ggf. der Patient ermutigt werden, körperliche Beschwerden ärztlich abklären zu lassen.

Therapie
Die Pharmakotherapie der Schizophrenie sowohl in der Akutphase als auch in der Rezidivprophylaxe erfolgt mit Neuroleptika. Zu Beginn der Therapie sollte der Patient über die Wirkung und die Nebenwirkungen der Medikamente aufgeklärt werden und in den Entscheidungsprozess für die Wahl des Neuroleptikums einbezogen werden.
Dies bietet eine wichtige Grundlage für weitergehende therapeutische Maßnahmen wie die Psycho-, Sozio- und Ergotherapie.
Beim ersten Auftreten der Erkrankung sollte eine Therapie über mindestens 12 Monate erfolgen, bei einem Rezidiv kontinuierlich über 2 bis 5 Jahre, bei mehreren Rezidiven ggf. lebenslang.

Bei den Neuroleptika wird nach der chemischen Struktur und gleichzeitig den pharmakologischen Eigenschaften zwischen den älteren, klassischen Neuroleptika und den so genannten atypischen Neuroleptika unterschieden.
Der genaue antipsychotische Wirkmechanismus der Neuroleptika ist nur teilweise bekannt. Sicher ist aber, dass die Substanzen zu einer Hemmung von Neurotransmitterrezeptoren, insbesondere von Dopaminrezeptoren, führen. Die verschiedenen Substanzen haben eine unterschiedliche Affinität zu den verschiedenen Rezeptortypen. Daraus lässt sich auch das unterschiedliche Wirk- und Nebenwirkungsprofil erklären.
Zu den klassischen Neuroleptika zählen z. B. Benperidol, Haloperidol, Melperon, Flupentixol, Fluphenazin und Perazin.
Zu den bei Schizophrenie eingesetzten atypischen Neuroleptika zählen z. B. Clozapin, Olanzapin, Quetiapin, Risperidon, Amisulprid und Aripiprazol.
Atypische Antipsychotika sind gegenüber den klassischen Neuroleptika zu bevorzugen, weil sie weniger extrapyramidal-motorische Störungen (Störungen des Bewegungsablaufs und des Muskeltonus) verursachen und eine bessere rezidivprophylaktische Wirksamkeit haben. Außerdem wird behauptet, dass sie gegenüber den klassischen Neuroleptika eine verbesserte Wirksamkeit gegen die so genannten Minussymptome, wie Störungen im Erleben der eigenen Person, im Sprechen und Denken oder auftretende Gleichgültigkeit zeigen. Dieser Sachverhalt wird in Fachkreisen aber kontrovers diskutiert. Sollen dennoch klassische Neuroleptika angewendet werden (z. B. wegen erfolgreicher Therapie in der Patientengeschichte oder Unverträglichkeit der atypischen Neuroleptika), so sollten Haloperidol, Flupentixol, Fluphenazin oder Perazin bevorzugt werden.
Bei Nichtansprechen auf die Therapie kann nach 2 bis 4 Wochen eine Dosisanpassung oder eine Umstellung versucht werden.



Manische Episoden

Aripiprazol ist zur Behandlung mäßiger bis schwerer manischer Episoden bei Patienten mit Bipolar-I-Störung angezeigt. Haben die Patienten bereits früher gut auf die Behandlung angesprochen, so ist der Wirkstoff auch für die Prävention geeignet.

Bei manischen Episoden handelt es sich um phasenweise auftretende affektive Störungen, die mit einem gesteigerten Antrieb einhergehen.
Die betroffenen Personen sind in unangemessener Weise in gehobener, heiterer Stimmung, unruhig und rastlos physisch, wie auch psychisch aktiv. Es kann zu ungehemmtem, unkritischem Verhalten, starkem Rededrang und dem Fehlen der Sensibilität für die Bedürnisse anderer Menschen kommen.
Häufig wechseln sich manische und depressiven Episoden in manisch-depressiven Krankheitsverläufen ab.

Patientenhinweis

Fahrtüchtigkeit und Reaktionsvermögen können eingeschränkt sein.
Auf den Konsum von Alkohol sollte verzichtet werden.

Dosierung

Täglich 10-30 mg peroral
In Akutsituationen 9,75-30 mg intramuskulär

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Nebenwirkungen

  Extrapyramidal-motorische Störungen

Häufig treten unter Aripiprazol Akathisie, Tremor, Frühdyskienien und gelegentlich Spätdyskinesien auf.

Extrapyramidal-motorische Störungen sind durch die Blockade von Dopaminrezeptoren im Striatum bedingt und typische unerwünschte Wirkungen von Neuroleptika. Besonders bei „klassischen“ Substanzen nehmen sie mit steigender neuroleptischer Potenz zu. Bei sogenannten atypischen Neuroleptika treten sie selten oder fast gar nicht auf.

Frühdyskinesien
Frühdyskinesien sind typische Bewegungsstörungen besonders zu Therapiebeginn. Sie äußern sich in ruckartigem Herausstrecken der Zunge, Blickkrämpfen, krampfartigem Überstrecken der Rückenmuskulatur und Hyperkinesien der Gesichtsmuskeln. Anticholinergika können die Symptomatik verbessern, eine prophylaktische Gabe ist jedoch nicht sinnvoll. Zum einen kann die therapeutische Wirkung der Neuroleptika abgeschwächt werden und zum anderen hängt das Auftreten der Frühdyskinesien sowohl von der Dosierung als auch von der Disposition des Patienten ab.
Parkinsonismus
Neuroleptika können durch ihre antidopaminerge Wirkweise zu Parkinsonsymptomen führen: Rigor (erhöhter Muskeltonus), Tremor (Zittern), Akinese (kleinschrittiger Gang), Speichelfluss. Für die Therapie mit zentral wirksamen Anticholinergika (Tiaprid, Biperiden) gilt das Gleiche wie für die Frühdyskinesien.
Akathisie
Als Akathisie wird eine quälende motorische Unruhe mit Drang zu ständiger Bewegung bezeichnet. Akathisien zeigen sich oft erst nach der Manifestation des Parkinsonsyndroms. Da Anticholinergika die Symptomatik negativ beeinflussen können, sind hier Benzodiazepine indiziert.
Spätdyskinesien
Hierbei handelt es sich um ein hyperkinetisches Syndrom, das durch abnorme, stereotype Bewegungsabläufe (Schmatz- und Zungenbewegungen) gekennzeichnet ist. Besonders ältere, weibliche oder hirngeschädigte Patienten sind anfällig dafür. Da die Behandlung schwierig ist, sollte der Fokus auf der Vermeidung durch Gabe der geringstmöglichen wirksamen Neuroleptikadosis liegen. Eine langfristige prophylaktische Therapie mit Anticholinergika kann die Entstehung begünstigen.

  Malignes neuroleptisches Syndrom

Sehr selten kann das lebensbedrohliche maligne neuroleptische Syndrom (MNS) auftreten. Es ist durch Hyperthermie, Muskelsteifigkeit und Bewusstseinseintrübung gekennzeichnet und tritt zumeist zu Beginn der Behandlung, bei hoher Dosierung oder schneller Dosissteigerung auf. Schwere Komplikationen können Rhabdomyolyse, Nierenversagen, Dehydrierung, Thrombosen, Lungenembolie und Multiorganversagen bis hin zum Tod sein.

Eine frühe Diagnose und intensivmedizinische Betreuung sind entscheidend, da die Erkrankung bei 5 – 10 % der Patienten tödlich verläuft. (Absetzen der neuroleptischen Medikation, Gabe von Dantrolen und dem Dopamin-Agonisten Bromocriptin).
Das Risiko, an einem MNS zu erkranken, ist erhöht, wenn ein MNS in der Vergangenheit bereits aufgetreten ist.

  Kopfschmerzen, Müdigkeit, Schwindel, verschwommenes Sehen

  Psychatrische Störungen

Häufig kommt es zu Angst, Unruhe und Schlaflosigkeit. Gelegentlich treten Hallozinationen, Depression und Dysphorie auf.
Außerdem kann auch die von Parkinsonmitteln bekannte Störung der Impulskontrolle auftreten. Hierzu gehören Hypersexualität, pathologisches Spielen, zwanghaftes Kaufen und Essen.

  Störungen des Blutbildes

Häufig tritt als Nebenwirkung Anämie auf, gelegentlich kommt es zu Leukopenie, Leukozytose oder Thrombozytopenie.

Das Hämogramm (Blutbild) stellt die Menge der in einer Blutprobe vorhandenen Erythrozyten (rote Blutkörperchen), Leukozyten (weiße Blutkörperchen), Thrombozyten (Blutplättchen) und Retikulozyten (polymorphkernige Blutkörperchen) nebeneinander dar. Beim Differentialblutbild werden sowohl quantitative als auch qualitative Parameter, wie z. B. die Form, mit herangezogen. Neben pathologischen Veränderungen können Abweichungen von den Normwerten auch durch unerwünschte Arzneimittelwirkungen bedingt sein. Auftreten können u. a.:
  • Leukopenie: Die Gesamtzahl aller Leukozyten (Granulozyten, Lymphozyten, Monozyten) im Blut ist auf unter 5.000/mm³ reduziert.
  • Leukozytose: Die Gesamtzahl aller Leukozyten im Blut ist über 10.000/mm³ erhöht.
  • Granulozytopenie: Verminderung der Anzahl der Leukozyten, insbesondere der neutrophilen Granulozyten.
  • Agranulozytose (perniziöse Neutropenie): Verminderung der Anzahl der Leukozyten (Leukopenie), die Granulozyten können komplett fehlen. Auch die Blutplättchen und das Knochenmark können betroffen sein. Eine Agranulozytose kann sich innerhalb von Stunden ausbilden und geht üblicherweise mit grippeähnlichen Symptomen einher, bei deren Auftreten der Patient darüber aufgeklärt sein muss, dass umgehend eine ärztliche Konsultation erfolgen sollte. Es wird symptomatisch therapiert; Breitbandantibiotika und Granulozyten-Koloniestimulierende Faktoren, wie Filgrastim, werden häufig in der Therapie verabreicht.
  • Eosinophilie: Erhöhung der Anzahl der eosinophilen Granulozyten im Blut. Bei allergischen Reaktionen wie dem Arzneimittelexanthem tritt dies zum Beispiel auf.
  • Thrombozytopenie: Verminderung der Anzahl der Thrombozyten unter 150.000/mm³. Durch den Mangel an Thrombozyten ist die Blutgerinnung gestört und es treten vermehrt Hämatome oder Blutungen auf.
  • Aplastische Anämie: Die Gesamtzahl aller Zellen im Blut ist reduziert (Panzytopenie). Ursache ist eine gestörte Stammzellreifung im Knochenmark.
Grundsätzlich stellen Blutbildveränderungen ernste bis lebensbedrohliche unerwünschte Wirkungen dar, die einer weitergehenden ärztlichen Abklärung bzw. Behandlung bedürfen.

  Kardiovaskuläre Störungen

Es kann gelegentlich zu Tachykardie sowie in nicht genannter Häufigkeit zu Bradykardie, Rhythmusstörungen und Herzstillstand kommen.

Das Auftreten von QT-Verlängerungen unter der Behandlung war nicht häufiger als unter Placebo. Wie bei anderen Neuroleptika auch sollte die Anwendung von Aripiprazol dennoch bei Patienten mit QT-Verlängerung in der Familienanamnese unter Vorsicht erfolgen.

  Übelkeit, Erbrechen, Obstipation

  Gewichtzunahme/-abnahme

  Hyperglykämie, Diabetes mellitus

Die Identifizierung, ob das Risiko der Manifestation bzw. die Verschlechterung eines bestehenden Diabetes mellitus direkt mit der Einnahme von Neuroleptika zusammenhängt, ist mehrfach schwierig: Die Wahrscheinlichkeit der Diabetesmanifestation ist bei Schizophreniepatienten grundlegend erhöht und die Diabetesinzidenz bzw. -diagnose in der Gesamtbevölkerung wächst stark an.
Dennoch ist ein kausaler Zusammenhang mit der Neuroleptikaeinnahme nicht auszuschließen. Die Wirkstoffe greifen aufgrund ihres breiten Rezeptorinteraktionsprofils auch vielfältig in den Glukose- und Fettstoffwechsel ein und können so theoretisch durch die Störung von Regelkreisen die Insulinsensibilität herabsetzen und so zu Hyperglykämien und zur Diabetesmanifestation führen.
In der Apotheke sollten die Patienten darauf hingewiesen werden, dass sie verstärkt auf die Symptome eines Diabetes (Müdigkeit, vermehrter Durst und vermehrtes Wasserlassen) achten und bei deren Auftreten umgehend einen Arzt konsultieren sollten.

Unter Clozapin kommt es selten zur Erhöhung des Cholesterin- als auch Triglyceridspiegels.

  Erhöhte Sterblichkeit bei älteren Demenzkranken

Unter Aripiprazol-Therapie lag die Sterblichkeit von im Durchschnitt 83 Jahre alten Demenzkranken bei 3,5 % im Vergleich zu 1,7 % unter Placebo. Der Mechanismus ist unbekannt. Die Daten entstammen einer Metaanalyse von Studien, die typischerweise 10 Wochen Therapie umfassten.

Es besteht keine Zulassung für die Therapie von Psychosen, die mit Demenz in Verbindung gebracht werden.

Kontraindikationen

Ältere Patienten mit Demenz-assoziierter Psychose

Unter Aripiprazol-Therapie lag die Sterblichkeit von im Durchschnitt 83 Jahre alten Demenzkranken bei 3,5 % im Vergleich zu 1,7 % unter Placebo. Der Mechanismus ist unbekannt. Die Daten entstammen einer Metaanalyse von Studien, die typischerweise 10 Wochen Therapie umfassten.

Es besteht keine Zulassung für die Therapie von Psychosen, die mit Demenz in Verbindung gebracht werden.

Jugendliche unter 15 Jahren

Schwangerschaft und Stillzeit

Auf Grund unzureichender Datenlage darf Aripiprazol während der Schwangerschaft nicht angewendet werden. Sollte eine Patientin dennoch schwanger werden, so muss der erwartete Nutzen der Behandlung das potentielle Risoko für den Föten übertreffen.
Bei Ratten ist Aripiprazol in die Milch übergegangen. Da für den Menschen keine Daten vorliegen, ist vom Stillen abzuraten.

Wechselwirkungen

  Zentral dämpfende Substanzen

Durch die gleichzeitige Anwendung von zentral dämpfenden Substanzen, wie Drogen, Alkohol, Schlaf- und Beruhigungsmittel, Neuroleptika oder opioiden Analgetika kann es zur Potenzierung der zentralnervösen Nebenwirkungen und dadurch zu lebensbedrohlichen Kreislaufstörungen und Atemdepressionen kommen.

Die therapeutische Kombination solcher Substanzen darf nur unter besonderen Vorsichtsmaßnahmen erfolgen.

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  Arzneimittel, die das QT-Intervall verlängern

Das Phänomen des verlängerten QT-Intervalls kann angeboren sein (kongenitales Long QT Syndrom) aber auch erworben sein. Eine häufige Ursache sind Arzneimittel, welche sich an Kaliumkanälen vergreifen und damit zu Repolarisationsstörungen führen. Viele Arzneimittel sind wegen dieser Nebenwirkung bereits außer Handel gegangen. Hierzu gehören Clobutinol (früher Hustenstiller Silomat), Droperidol (Neuroleptikum) oder auch Terfenadin (Antihistaminikum). Zu den klassischen Arzneimitteln, welche einer Verlängerung des QT-Intervalls führen können, gehören:
  • Antiarrhythmika wie Sotalol, Amiodaron oder Flecainid
  • H1-Antihistaminika wie Diphenhydramin, Doxylamin oder Ebastin
  • die damit strukturell verwandten tricyclischen Antidepressiva wie Amitriptylin, Doxepin, Clomipramin aber auch andere Antidepressiva wie Citalopram
  • eine Vielzahl der Neuroleptika wie Benperidol, Haloperidol, Clozapin etc.
  • alle Antibiotika aus den Klassen der Gyrasehemmer und Makrolide (wie Moxifloxacin oder Clarithromycin)
  • Methadon.
Um das Risiko schwerer bis tödlicher Herzrhythmusstörungen zu vermeiden, sind viele dieser Arzneimitteln bei Patienten mit bekanntem Long QT-Syndrom kontraindiziert. Außerdem sollten diese Arzneimittel nicht miteinander kombiniert werden. Ist eine Anwendung nicht zu vermeiden, sollte sie nur unter besonderer Vorsicht durchgeführt werden.

Das QT-Intervall ist ein bestimmter Abschnitt des EKGs welcher die Zeit von Beginn der Q-Zacke bis zum Ende der T-Welle umfasst. Dieser Abschnitt beschreibt die Erregungsaus- und rückbildung in den Ventrikeln. Da diese Zeit abhängig von der Herzfrequenz ist, wird zur Beurteilung der QT-Zeit eine Frequenznormierung vorgenommen, für die es mehrere Formeln gibt. Von einem verlängerten QTc-Intervall (frequenzkorrigiert) spricht man ab 440 ms. Die Gefahr eines verlängerten QT-Intervalls besteht in der Möglichkeit spontan einfallender Nachdepolarisationen in der Repolarisationsphase, welches schwerwiegende ventrikuläre Extrasystolen bis hin zu sogenannten Tosade de Pointes und Kammerflimmern auslösen kann. Ab einer QTc-Zeit von 500 ms besteht eine erhöhte Gefahr, eine solche Rhythmusstörung zu erfahren.

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  Antihypertensiva

Einige Neuroleptika haben antagonistische Wirkungen auf α-adrenerge Rezeptoren, sodass es hier unter gleichzeitiger Gabe von Antihypertensiva zu synergistischen Effekten kommen kann.

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  CYP2D6-Inhibitoren

Bei einer Kombinationstherapie mit CYP2D6-Inhibitoren sollte die Dosis von Aripiprazol auf etwa die Hälfte gesenkt werden.

Die Cytochrom P450-Enzyme (kurz CYP) sind maßgeblich an der Biotransformation von Arzneimitteln beteiligt. CYP-Enzyme sind mischfunktionelle Monooxygenasen, d. h. sie führen ein Sauerstoffatom in das zu transformierende Molekül ein. Durch diese Reaktionen (z. B. Hydroxylierung, N- und S-Oxidation, N- und O-Desalkylierung, Desaminierung) werden die Moleküle hinsichtlich einer leichteren Eliminierbarkeit funktionalisiert. Die CYP-Enzyme weisen eine breite Substratspezifität auf und sind damit für die Biotransformation von vielen, auch strukturell unterschiedlichen Arzneistoffen von Bedeutung. Sowohl der Dünndarm als auch die Leber sind im Bezug auf die CYP-Enzyme die Schlüsselorgane, wobei letztere den höchsten CYP-Enzym-Gehalt aufweist. Häufig sind bestimmte CYP-Enzyme durch Arzneistoffe, aber auch durch Nahrungsbestandteile und Umweltgifte induzier- oder hemmbar.

Zur Gruppe der Arzneistoffe, die Cytochrom P450 Isoenzym 2D6 hemmen, gehören die antidepressiv wirkenden selektiven Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmer (Citalopram, Fluoxetin, Paroxetin), der kombinierte Serotonin- und Noradrenalin-Wiederaufnahme-Hemmer Duloxetin, außerdem z.B. Celecoxib und Terbinafin.

Zur Gruppe der Induktoren von Cytochrom P450 Isoenzym 2D6 gehören: Dexamethason und Rifampicin sowie möglicherweise auch die Interferone.

U. a. werden folgende Arzneistoffe über das Isoenzym 2D6 metabolisiert und daher als Substrate von CYP 2D6 bezeichnet: Atomoxetin, Metoprolol, Cabergolin, Dextromethorphan.

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  CYP3A4-Inhibitoren

Bei einer Kombinationstherapie mit CYP3A4-Inhibitoren sollte die Dosis von Aripiprazol auf etwa die Hälfte reduziert werden. Der erwartete Nutzen der Therapie muss größer sein als das potentielle Risiko.

Die Cytochrom P450-Enzyme (kurz CYP) sind maßgeblich an der Biotransformation von Arzneimitteln beteiligt. CYP-Enzyme sind mischfunktionelle Monooxygenasen, d. h. sie führen ein Sauerstoffatom in das zu transformierende Molekül ein. Durch diese Reaktionen (z. B. Hydroxylierung, N- und S-Oxidation, N- und O-Desalkylierung, Desaminierung) werden die Moleküle hinsichtlich einer leichteren Eliminierbarkeit funktionalisiert. Die CYP-Enzyme weisen eine breite Substratspezifität auf und sind damit für die Biotransformation von vielen, auch strukturell unterschiedlichen Arzneistoffen von Bedeutung. Sowohl der Dünndarm als auch die Leber sind im Bezug auf die CYP-Enzyme die Schlüsselorgane, wobei letztere den höchsten CYP-Enzym-Gehalt aufweist. Häufig sind bestimmte CYP-Enzyme durch Arzneistoffe, aber auch durch Nahrungsbestandteile und Umweltgifte induzier- oder hemmbar. Von größter Bedeutung für die Metabolisierung von Arzneistoffen ist das Isoenzym 3A4.

Zur Gruppe der Arzneistoffe, die Cytochrom P450 Isoenzym 3A4 hemmen, gehören Ciclosporin, Tacrolimus, Aprepitant, Cimetidin, Chloramphenicol, Azol-Antimykotika (Ketoconazol, Itraconazol, Clotrimazol), Antibiotika (Erythromycin, Clarithromycin, NICHT Azithromycin), Virostatika (Delaviridin, Indinavir, Ritronavir, Nelfinavir), Diltiazem, Verapamil, Nifedipin, Felodipin, Fibrate, Cumarine, Amitriptylin u. a. Auch einige Lebensmittel wie z. B. Grapefruitsaft oder Sternfrucht (Karambole) hemmen CYP3A4. Eine besonders starke Hemmung des Isoenzyms 3A4 können z. B. Azolantimykotika und Virustatika hervorrufen.

Zur Gruppe der Induktoren von Cytochrom P450 Isoenzym 3A4 gehören: Virostatika (Efavirenz, Nevirapin), Barbiturate (Phenobarbital), Carbamazepin, Phenytoin, Rifampicin, Johanniskrautextrakte, Oxcarbazepin, Rifabutin.

U. a. werden folgende Arzneistoffe über das Isoenzym 3A4 metabolisiert und daher als Substrate von CYP 3A4 bezeichnet: Benzodiazepine (Alprazolam, Diazepam), Calciumantagonisten (Nifedipin, Amlodipin), HMG-CoA-Reduktasehemmer (Simvastatin, Atorvastatin, Lovastatin; NICHT Fluvastatin und Pravastatin), Phosphodiesteradeinhibitoren (Sildenafil, Tadalafil, Vardenafil), Alfuzosin, Cabergolin, Indinavir, Montelukast.

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  CYP3A4-Induktoren

Unter einer Kombinationstherapie mit CYP3A4-Induktoren erniedrigt sich die Bioverfügbarkeit von Aripiprazol deutlich. Die Dosis sollte daher etwa verdoppelt werden.

Die Cytochrom P450-Enzyme (kurz CYP) sind maßgeblich an der Biotransformation von Arzneimitteln beteiligt. CYP-Enzyme sind mischfunktionelle Monooxygenasen, d. h. sie führen ein Sauerstoffatom in das zu transformierende Molekül ein. Durch diese Reaktionen (z. B. Hydroxylierung, N- und S-Oxidation, N- und O-Desalkylierung, Desaminierung) werden die Moleküle hinsichtlich einer leichteren Eliminierbarkeit funktionalisiert. Die CYP-Enzyme weisen eine breite Substratspezifität auf und sind damit für die Biotransformation von vielen, auch strukturell unterschiedlichen Arzneistoffen von Bedeutung. Sowohl der Dünndarm als auch die Leber sind im Bezug auf die CYP-Enzyme die Schlüsselorgane, wobei letztere den höchsten CYP-Enzym-Gehalt aufweist. Häufig sind bestimmte CYP-Enzyme durch Arzneistoffe, aber auch durch Nahrungsbestandteile und Umweltgifte induzier- oder hemmbar. Von größter Bedeutung für die Metabolisierung von Arzneistoffen ist das Isoenzym 3A4.

Zur Gruppe der Arzneistoffe, die Cytochrom P450 Isoenzym 3A4 hemmen, gehören Ciclosporin, Tacrolimus, Aprepitant, Cimetidin, Chloramphenicol, Azol-Antimykotika (Ketoconazol, Itraconazol, Clotrimazol), Antibiotika (Erythromycin, Clarithromycin, NICHT Azithromycin), Virostatika (Delaviridin, Indinavir, Ritronavir, Nelfinavir), Diltiazem, Verapamil, Nifedipin, Felodipin, Fibrate, Cumarine, Amitriptylin u. a. Auch einige Lebensmittel wie z. B. Grapefruitsaft oder Sternfrucht (Karambole) hemmen CYP3A4. Eine besonders starke Hemmung des Isoenzyms 3A4 können z. B. Azolantimykotika und Virustatika hervorrufen.

Zur Gruppe der Induktoren von Cytochrom P450 Isoenzym 3A4 gehören: Virostatika (Efavirenz, Nevirapin), Barbiturate (Phenobarbital), Carbamazepin, Phenytoin, Rifampicin, Johanniskrautextrakte, Oxcarbazepin, Rifabutin.

U. a. werden folgende Arzneistoffe über das Isoenzym 3A4 metabolisiert und daher als Substrate von CYP 3A4 bezeichnet: Benzodiazepine (Alprazolam, Diazepam), Calciumantagonisten (Nifedipin, Amlodipin), HMG-CoA-Reduktasehemmer (Simvastatin, Atorvastatin, Lovastatin; NICHT Fluvastatin und Pravastatin), Phosphodiesteradeinhibitoren (Sildenafil, Tadalafil, Vardenafil), Alfuzosin, Cabergolin, Indinavir, Montelukast.

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  Alkohol

Auf Alkoholkonsum ist während der Therapie zu verzichten, da Aripiprazol seine Wirkungen auf das zentrale Nervensystem verstärken kann.


Strukturformel

Strukturformel

ratiopharm

SimpleSoft
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Wirkmechanismus

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Grundlage der antipsychotischen Wirksamkeit ist wahrscheinlich der partielle Agonismus am D2- und 5HT1a-Rezeptor sowie Antagonismus am 5HT2a-Rezeptor. Im Tiermodell zeigten sich antagonistische Eigenschaften bei dopaminerger Hyperaktivität und entsprechend agonistische bei dopaminerger Hypoaktivität.

Atypische Neuroleptika wie Clozapin, Olanzapin, Risperidon, Quetiapin, Zotepin, Sulpirid, Amisulprid, Aripiprazol und Ziprasidon zeigen gegenüber den klassischen Neuroleptika eine verbesserte Wirksamkeit gegen die sogenannten Minussymptome wie Störungen im Erleben der eigenen Person, im Sprechen und Denken oder auftretende Gleichgültigkeit. Hinzu kommt das seltenere Auftreten von extrapyramdial-motorischen Störungen unter Therapie mit atypischen als mit typischen Neuroleptika wie Haloperidol. Dies liegt möglicherweise in unterschiedlichen Rezeptoraffinitätsprofilen der Substanzen begründet: Clozapin weist einen starken Antagonismus am D4-Rezeptor auf, Olanzapin und Risperidon hemmen den 5-HT-2A-Rezeptor. Allerdings ist die Anwendung von atypischen Neuroleptika häufig mit einer starken Gewichtszunahme verknüpft.

Nach Erscheinen einer Metastudie im Jahr 2006 wird der klinische Vorteil der Atypika im Vergleich zu den klassischen Neuroleptika kontrovers beurteilt.


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Patientenhinweis

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Dosierung

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Schizophrenie:
Erwachsene erhalten einmal täglich 10-15 mg Aripiprazol. Bei manchen Patienten kann eine Dosissteigerung bis 30 mg notwendig sein.
Jugendliche > 15 Jahre sollten langsam auf die empfohlene Tagesdosis von 10 mg Aripiprazol aufgesättigt werden. Dabei erhalten sie in den ersten 2 Behandlungstagen je 2 mg und an den beiden darauffolgenden Tagen 5 mg. Danach erhalten sie die angestrebte Dosis von 10 mg. In einigen Fällen sind Dosen von 30 mg notwendig. Hier sollte eine stufenweise Aufsättigung um jeweils 5 mg erfolgen.

Manie:
Manische Patienten sollten gleich zu Beginn mit 15 mg als Mono- oder Kombinationstherapie behandelt werden. Im Fall einer präventiven Behandlung, sollte mit der gleichen Dosis fortgesetzt werden. Ggf. kann dann abhängig vom klinischen Status des Patienten reduziert werden.

Nur einzelne Patienten profitieren von einer höheren Dosierung, die jedoch 30 mg täglich nicht überschreiten darf. Bei Leber- und Niereninsuffizienz ist keine Dosisanpassung erforderlich. Bei älteren Patienten ist mit einer erhöhten Empfindlichkeit auf den Wirkstoff zu rechnen.

Aripripazol kann unabhängig von den Mahlzeiten als Einzelgabe genommen werden.

Intramuskuläre Applikation (nur für Erachsene zugelassen)
Bei beiden Erkrankungen kann Aripirazol zur schnellen Symptomkontrolle  intramuskulär verabreicht werden. Einmalig sollten 9,75 mg gespritzt werden. Falls notwendig kann nach 2 Stunden eine weitere Injektion erfolgen, keinesfalls jedoch mehr als 3 innerhalb von 24 Stunden.

Unabhängig von der Darreichungsform beträgt die Tagesmaximaldosis für Aripiprazol 30 mg.

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