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Atropin

  

Einteilung

Antidote

Atropin

Wirkmechanismus

Natürliches Alkaloid: Kompetitiver Antagonist an allen muskarinischen Acetylcholin-Rezeptoren (= Parasympatholytikum)

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Anwendung

Antidot bei Vergiftungen mit Parasympathomimetika

Atropin wird als Antidot bei Vergiftungen mit parasympathomimetisch wirkenden Stoffen eingesetzt. Parasympathomimetika werden eingeteilt in die direkten Parasympathjomimetika wie z. B. Muskarin, Carbachol und Pilocarpin, die agonistisch an muskarinischen Acetylcholinrezeptoren wirken, und in die indirekten Parasympathomimetika, die den Abbau von Acetylcholin durch die Acetylcholinesterase hemmen. Die indirekten Parasympathomimetika wiederum werden eingeteilt in Organophosphate (= Phosphorsäureester) wie z. B. Parathion (= E 605), in Carbamate wie z. B. Physostigmin oder Neostigmin und in die gegen Morbus Alzheimer eingesetzten Acetylcholinesterasehemmer wie z. B. Rivastigmin oder Donepezil.

Vergiftungen mit Parasympathomimetika können durch Überdosierung von Arzneistoffen, durch Aufnahme von Alkaloiden oder Insektiziden aus der Nahrung oder durch Angriffe mit Kampfgasen wie z. B. die Organophosphate Sarin oder Tabun auftreten. Muskarin ist ein in verschiedenen Risspilz- und Trichterling-Arten vorkommendes Alkaloid, das große Ähnlichkeit mit Acetylcholin hat, aber nicht von der Acetylcholinesterase abgebaut werden kann. Es kommt in geringen Mengen auch im Fliegenpilz vor (- dessen Toxizität wird vorwiegend durch Muscimol verursacht!). Pilocarpin ist ein Alkaloid, das aus der in Südamerika verbreiteten Pflanze Pilocarpus jaborandii gewonnen wird. Es wird in der Augenheilkunde auch zur Glaukombehandlung eingesetzt. Physostigmin ist ein Alkaloid der in tropischen Regenwäldern vorkommenden Kalaberbohne (Physostigma venenosum). Insektizide, Herbizide und Fungizide sind häufig Organophospate -wie z. B. das seit 2001 in der EU nicht mehr zugelassene Parathion- oder Carbamate. Wichtig ist die Unterscheidung zwischen Organophosphat-Vergiftungen und Carbamat-Vergiftungen. Organophosphate werden über die Haut, Lunge und Augen aufgenommen und binden praktisch irreversibel an die Acetylcholinesterase durch Veresterung des Serins im katalytischen Zentrum. Bereits in geringen Dosierungen aktivieren sie auch die ganglionäre Übertragung sowie die Übertragung an der motorischen Endplatte über die nikotinischen Acetylcholin-Rezeptoren. Carbamate binden reversibel an die Acetylcholinesterase.

Vergiftungen mit Parasympathomimetika können lebensbedrohlich sein. Die Symptome einer Vergiftung sind vielfältig und spiegeln eine generelle Aktivierung des Parasympathikus über muskarinische Acetylcholin-Rezeptoren wieder. Es kommt zu Sehstörungen wie Nahakkomodation durch Aktivierung des Ciliarmuskels und Miosis (=Pupillenverengung) durch Aktivierung des Musculus sphincter pupillae. Darüberhinaus kommt es zu einer übermäßigen Tränen- und Speichelproduktion, zur Hyperhidrosis (= übermäßiges Schwitzen) durch Aktivierung der cholinerg innervierten Schweißdrüsen, Bradykardie, Atembeschwerden durch Bronchokonstriktion und eventuell zu einer starken Blutdrucksenkung. Hinzu kommen unspezifische Symptome wie Erbrechen, Magen-Darm-Beschwerden wie z. B. unkontrollierter Stuhlabgang, Tremor und Panik. Bei schweren Vergiftungen oder bereits bei geringen Dosierungen von Organophosphaten kommen Symptome der Erregung von nikotinischen Acetylcholin-Rezeptoren hinzu, wie z. B. Krämpfe und zentrale Atemlähmung. Es folgen Bewusstlosigkeit, Koma und schließlich der Tod des Patienten.

Die Therapie einer Vergiftung mit Parasympathomimetika beinhaltet Allgemeinmaßnahmen wie eine Verminderung der Aufnahme des Giftes (durch Magenspülung, Gabe von Aktivkohle und/oder evtl. Auslösen von Erbrechen), Flüssigkeitsgabe zur Elimination über die Nieren, Abspülen der Haut und/oder Entfernen aus der entsprechenden Umgebung. Spezifisch erfolgt die Gabe von Atropin in hohen bis sehr hohen Dosierungen, die je nach Vergiftungs-Typ in Abständen wiederholt werden. Ziel ist selbstverständlich die Lebensrettung. Da Atropin selbst allerdings tödlich sein kann, wird als Dosisgrenze der Atropinisierung die Pupillenerweiterung und ein Rückgang der übermäßigen Bronchialsekretion angesehen. Bei akuten Vergiftungen mit Organophosphaten wird Obidoxim verabreicht. Es kann die durch Organophosphate phosphorylierte Acetylcholinesterase dephosphorylieren und die Acetylcholinesterase damit reaktivieren.

Narkoseprämedikation

Die Prämedikation vor Operationen oder diagnostisch-operativen Eingriffen umfasst neben der medikamentösen Prämedikation auch das Aufklärungsgepräch und das Erfassen wichtiger Befunde mit dem Ziel, das für den Patienten am besten geeignete Narkoseverfahren einzusetzen. Bei der medikamentösen Prämedikation geht es heutzutage vorwiegend um eine Anxiolyse und Sedierung des Patienten vor einer Operation. Sie soll die psychische Belastung, die wegen der unbekannten Umbebung und der für ihn unsicheren Zukunft ganz erheblich sein kann, lindern und die damit verbundene, vor Operationen unerwünschte Herz-Kreislauf-Belastung vermeiden helfen. Beide Ziele werden mit Benzodiazepinen wie z. B. Dikaliumclorazepat am Abend oder einige Stunden vor Operation erreicht. Auch die mit Benzodiazepinen verbundene anterograde Amnesie -also der Tatsache, dass man sich ab Einnahme des Arzneistoffs später nicht mehr an die ab dann ablaufenden Ereignisse erinnern kann- hilft postoperativ, psychische und vegetative Belastungen zu vermeiden.

Die Gabe von Atropin als Teil der Narkoseprämedikation dient zum einen der Steigerung der Herzfrequenz über eine Blockade von M2-Acetylcholin-Rezeptoren am Herzen bzw. der Vermeidung eines reflektorischen Herzstillstands während der Intubation. Zum anderen wird über eine Blockade von M1-Rezeptoren die Magensäureproduktion und über eine Blockade der M3-Rezeptoren die Produktion von Speichel und Bronchialsekret reduziert sowie über eine Blockade der M3-Rezeporen auch eine geringe Bronchodilatation vermittelt, was die Intubation und Beatmung des Patienten erleichtert. Bei normaler Kreislaufzeit setzt die Wirkung etwa 45 Sekunden nach i.v.-Gabe ein.

Heutzutage wird der generelle Einsatz von Atropin im Rahmen einer Narkoseprämedikation nicht mehr empfohlen, weil das Nutzen-Risiko-Profil eher ungünstig ist. Daher beschränkt man sich eher auf den Einsatz bei Operationen im Mund-Rachen-Raum und bei Bronchoskopien. Zu niedrige Dosierungen von Atropin führen zu einer paradoxen Bradykardie, weil hier zunächst zentrale sympathische Ganglien blockiert werden, zu hohe Dosierungen führen zu unerwünschten, intraoperativen Tachykardien.

Akuttherapie von bradykarden Herzrhythmusstörungen

Atropin wird zur Kurzzeittherapie von akut aufgetretenen bradykarden Herzrhythmusstörungen eingesetzt. Der Einsatz darf nur unter intensivmedizinischen Bedingungen mit Überwachung der Vitalparameter vorgenommen werden. Die Herzfrequenz-steigernde Wirkung erfolgt über eine Blockade der muskarinischen Acetylcholin-Rezeptoren des Subtyps M2, die sich an den Schrittmacherzellen im Sinus- und AV-Knoten befinden.

Akute bradykarde Herzrhythmusstörungen können ganz allgemein im Rahmen von Operationen auftreten. Auslöser können Narkotika wie z. B. Propofol oder Opioidnarkotika wie Remifentanil sein. Aber auch die Operation selbst kann bei Schmerz- oder mechanischen Reizen zu vagalen Reflexen mit der Folge einer Bradykardie bis zum Herzstillstand führen. Dabei sind besonders Herz-OPs mit besonderen Risiken verbunden. Auch Herzinfarkt-Patienten haben in den Tagen nach einem akuten Herzinfarkt ein besonders hohes Risiko, (auch) bradykarde Rhythmusstörungen zu entwickeln.

Im Rahmen der kardiopulmonalen Reanimation nach Herz-Kreislauf-Stillstand wird Atropin nicht mehr eingesetzt. Hier wird Adrenalin der Vorzug gegeben.

Patientenhinweis

Bei Vergiftungen mit Parasympathomimetika sind alle aufgeführten Kontraindikationen nur relativ, weil ein bestimmungsgemäßer Einsatz von Atropin lebensrettend sein kann.
Nach Gabe von Atropin kann die Sehleistung und das Reaktionsvermögen so weit herabgesetzt sein, dass Arbeiten ohne sicheren Halt, das Bedienen von Maschinen und die Teilnahme am Straßenverkehr beeinträchtigt sind.
Weiterhin ist die Temperaturregulation beeinträchtigt. Es kann zu übermäßiger Hyperthermie kommen.
Rhythmusstörungen dürfen nur unter EKG-Kontrolle behandelt werden. Bei Patienten mit frischem Herzinfarkt kann eine Behandlung mit Atropin zu Kammerflimmern führen.

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Dosierung

Alkylphosphat-Vergiftung:
Erwachsene: 2 bis 5 mg Atropinsulfat i.v. alle 10 bis 15 Min.
Kinder: 0,5 bis 2 mg Atropinsulfat i.v., Wdh. nach Symptomatik

Carbamat-/ Muskarin-Vergiftung:
Erwachsene: 1 bis 2 mg Atropinsulfat i.v., evtl. auf 2 bis 5 mg erhöhen
Kinder: 0,02 bis 0,05 mg Atropinsulfat/kg KG i.v.

Narkoseprämedikation:
Erwachsene: 0,01 mg Atropinsulfat/kg KG i.v. 3 bis 5 Min. vor Narkosebeginn
Kinder: ebenso, max. 0,5 mg Atropinsulfat

Akute bradykarde Herzrhythmusstörungen:
Erwachsene: 0,5 bis 1,5 mg Atropinsulfat i.v. alle 4 bis 6 Stunden
Kinder: 0,01 mg Atropinsulfat/kg KG i.v., bis zu 2mal Wdh. nach 10-15 Min.

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Nebenwirkungen

  ZNS-Störungen, z. B. Verwirrtheit, Halluzinationen, Krämpfe

Hohe Dosierungen von Atropin führen über eine Blockade der M1-Rezetoren im Gehirn zu ZNS-Symptomen wie Unruhe- und Erregungszuständen, Krämpfen, Verwirrtheit und Halluzinationen. Im weiteren Verlauf kommt es zu deliranten Zuständen bis hin zum Koma.

Die Kombination aus Mundtrockenheit, Tachykardie, Mydriasis (=Pupillenerweiterung), ZNS-Störungen (z. B. Verwirrtheit und Halluzinationen), Hyperthermie und trockener, roter Haut sind Anzeichen einer Atropinvergiftung.

  Sehstörungen, z. B. Mydriasis, Akkomodationsstörungen; Glaukomanfall

Am Auge wird über M1-Rezeptoren der Musculus sphincter pupillae zur Engstellung der Pupillen und der Ziliarmuskel zur Nahakkomodation innerviert. Die Nebenwirkungen von Atropin sind dosisabhängig. Eine Dosis von 1 bis 2 mg Atropin führt immer zu einer Mydriasis (Pupillenerweiterung) und zu Akkomodationsstörungen, weil die Augenlinse bei der Fernakkomodation verharrt und Gegenstände in der Nähe unscharf gesehen werden. Dieser Effekt wird bei der Augendiagnostik zur Untersuchung des Augenhintergrunds oder zur Therapie bei schweren Entzündungen der Hornhaut ausgenutzt.
Eine Hemmung des Ziliarmuskels führt zu einer Anspannung der Zonulafasern an der Linse, die ihre aufgrund der Eigenelastizität runde Form verliert und sich abflacht. Diese Abflachung verengt den Kammerwinkel, durch den ein Großteil des Kammerwassers abfließt. Ein verminderter Kammerwasserabfluß erhöht den intraokulären Druck und kann einen akuten Glaukomanfall auslösen. Wegen dieser Wirkung sind Atropin und andere Arzneistoffe mit anticholinergen Eigenschaften bei Glaukom-Patienten kontraindiziert.
Die Kombination aus Mundtrockenheit, Tachykardie, Mydriasis (=Pupillenerweiterung), ZNS-Störungen (z. B. Verwirrtheit und Halluzinationen), Hyperthermie und trockener, roter Haut sind Anzeichen einer Atropinvergiftung.

  Tachykardien; Arrhythmien

Atropin als kompetitiver Antagonist an muskarinischen Acetylcholin-Rezeptoren führt bei Dosierungen von 1 bis 2 mg über eine Hemmung der M2-Rezeptoren im Sinus- und AV-Knoten immer zu einer Verkürzung der Überleitungszeit und zu einer Tachykardie. Bei hohen Dosierungen von Atropin oder bei besonderer Empfindlichkeit gegenüber Atropin wie bei Säuglingen, Kleinkindern, Patienten älter als 65 Jahre, Patienten mit vorbestehenden Herzerkrankungen oder Patienten mit Down-Syndrom kann der tachykarde Effekt verstärkt sein. Dann kann es zu supraventrikulären und ventrikulären Arrhythmien kommen.

Anmerkung: Bei sehr niedrigen Dosierungen von ca. 0,5 mg bewirkt Atropin über eine zentrale Hemmung sympathischer Ganglien eine (paradoxe) Bradykardie. Darauf muss in Notfallsituationen geachtet werden und die Dosis ist entsprechend anzupassen!

Die Kombination aus Mundtrockenheit, Tachykardie, Mydriasis (=Pupillenerweiterung), ZNS-Störungen (z. B. Verwirrtheit und Halluzinationen), Hyperthermie und trockener, roter Haut sind Anzeichen einer Atropinvergiftung.

  Angina pectoris; hypertone Krisen

Atropin hemmt die M2-Rezeptoren im Sinus-und AV-Koten des Herzens. Dadurch verkürzt sich die Überleitungszeit zwischen Sinus- und AV-Knoten (positiv dromotrop) und es kommt zu einer Tachykardie (positiv chronotrop). Bei einer Tachykardie verkürzt sich immer die Diastolendauer, während der die Durchblutung des Herzens stattfindet. Daher kann es sehr selten nach Atropin-Gabe zu einer Unterversorgung des Herzens mit Sauerstoff und damit zu Angina-pectoris-Anfällen kommen.

Weiterhin kann es sehr selten nach Atropin-Gabe zu einer hypertensiven Krise kommen, da durch die Hemmung der M2-Rezeptoren im Sinus- und AV-Knoten des Herzens eine wichtige parasympathische Gegenregulation zu einer Sympathikus-Aktivierung mit Tachykardie und Hypertonie blockiert wird.

  Mundtrockenheit

Atropin blockiert als kompetitiver Antagonist die M3-Rezeptoren von Drüsenzellen und hemmt damit die Drüsensekretion. Auch die Speicheldrüsen im Mund sind davon betroffen. Mundtrockenheit ist das erste Symptom bei einer anticholinergen Nebenwirkung und tritt bereits bei einer geringen Dosis auf. Es ist bei längerem Fortbestehen für die Patienten ein sehr unangenehmes Symptom.

Die Kombination aus Mundtrockenheit, Tachykardie, Mydriasis (=Pupillenerweiterung), ZNS-Störungen (z. B. Verwirrtheit und Halluzinationen), Hyperthermie und trockener, roter Haut sind Anzeichen einer Atropinvergiftung.

  Obstipation, Reflux, Schluckstörungen

Atropin hemmt als kompetitiver Antagonist von muskarinischen Acetylcholin-Rezeptoren die M3-Rezeptoren im Magen-Darm-Trakt. Die Herabsetzung von Tonus und Motilität der glatten Muskulatur im Magen-Darm-Trakt führt oft zu einer Obstipation als typisch anticholinerge Nebenwirkung. Bei höherer Dosierung von Atropin kann es zu einem gastroösophagealen Reflux von Magensäure kommen, da der Tonus des unteren Ösophagussphinkter zu niedrig wird und der Sphinkter erschlafft.

Schluckbeschwerden sind bereits Zeichen einer Atropin-Vergiftung, da Atropin in sehr hoher Dosierung über eine zunehmende Blockade der nikotinischen Acetylcholinrezeptoren die Erregungsübertragung an den Ganglien und an der motorischen Endplatte hemmt und damit auch die willkürliche, quergestreifte Muskulatur des Schluckapparates.

  Miktionsstörungen

Atropin senkt über eine Blockade der M3-Rezeptoren in der Harnblase den Tonus des glatten Musculus detrusor vesicae (= „Harnaustreiber“). Dadurch wird die Kontraktion der Harnblase (= Miktion) erschwert. Die Nebenwirkungen von Atropin sind dosisabhängig. Miktionsstörungen treten erste in hoher Dosierung oder bei einer besonderen Empfindlichkeit gegenüber Atropin auf.

  Muskelschwäche, muskuläre Koordinationsstörungen

Muskelschwäche und/oder muskuläre Koordinationsstörungen können bei hohen Dosierungen von Atropin auftreten. Atropin kann dann auch die Erregungsübertragung an den Ganglien und der neuromuskulären Endplatte durch eine zunehmende Blockade der nikotinischen Acetylcholin-Rezeptoren hemmen.

Dieser Umstand kann bei der Therapie einer Organophosphat-Vergiftung, bei der die Acetylcholinesterase im Synaptischen Spalt irreversibel gehemmt wird, lebensrettend sein.

  Hemmung der Schweißsekretion, Hauttrockenheit

Atropin blockiert als kompetitiver Antagonist die M3-Rezeptoren von Drüsenzellen und hemmt damit ab Dosierungen von 1 bis 2 mg regelmäßig die Drüsensekretion. Die Schweißdrüsen werden -obwohl sympathisch innerviert- über muskarinische M3-Rezeptoren innerviert. Eine Hemmung dieser Rezeptoren führt zur Blockade der Schweißsekretion mit daraus folgender Hauttrockenheit. Durch die Blockade der Schweißsekretion ist ein wesentlicher Teil der Temperaturregulierung des Körpers außer Kraft gesetzt. Insbesondere bei hoher Lufttemperatur, fiebernden Patienten und Kindern kann es zu einer Hyperthermie mit roter und heißer Haut kommen, da der Körper versucht, über weitgestellte Hautgefäße Wärme abzugeben.

Die Kombination aus Mundtrockenheit, Tachykardie, Mydriasis (=Pupillenerweiterung), ZNS-Störungen (z. B. Verwirrtheit und Halluzinationen), Hyperthermie und trockener, roter Haut sind Anzeichen einer Atropinvergiftung.

  Parotitis

Atropin blockiert als kompetitiver Antagonist die M3-Rezeptoren von Drüsenzellen und hemmt damit die Drüsensekretion. Bei einer länger dauernden Behandlung mit Atropin kann sich durch die Hemmung der Speicheldrüsen-Sekretion eine Parotitis (=Entzündung der Ohrspeicheldrüse) entwickeln.

Kontraindikationen

Engwinkelglaukom

Das Engwinkelglaukom ist eine selten auftretende Form (ca. 10 %) des Glaukoms. Hierbei ist der Kammerwinkel zwischen vorderer Regenbogenhaut (Iris) und hinterer Hornhaut so eng, dass der Abfluss stark behindert wird. Es kommt daher beim Engwinkelglaukom relativ schnell zu hohen Augeninnendruckwerten >60 mmHg, die als sehr schmerzhafter akuter Glaukomanfall zur Erblindung führen können. Beim Engwinkelglaukom werden vorwiegend Arzneistoffe eingesetzt, die den Kammerwasserabfluß erhöhen wie Prostaglandine und das Parasympathomimetikum Pilocarpin. Pilocarpin wirkt als Agonist am parasympathisch innervierten Ziliarmuskel. Seine Erregung führt zur Erschlaffung der Zonulafasern der Linse und damit zu deren Abrundung. Der Kammerwinkel wird dadurch vergrößert und das Kammerwasser kann besser abfließen. Atropin wirkt als Parasympatholytikum diesem Effekt entgegen und verkleinert den Kammerwinkel. Wegen der Gefahr eines akuten Glaukomanfalls ist daher die Gabe von Atropin bei Engwinkelglaukom kontraindiziert.

Tachykardien

Die Durchblutung und Versorgung des Herzens mit Sauerstoff findet in der Diastole statt. Schon vorhandene Tachykardien z. B. im Rahmen einer Herzinsuffizienz, bei Herzrhythmusstörungen oder Thyreotoxikose (= thyreotoxische Krise = krisenhafte Verschlimmerung einer Hyperthyreose) verkürzen die Diastolendauer und damit die Zeit, in der das Herz mit Sauerstoff versorgt wird. Atropin als kompetitiver Antagonist an muskarinischen Acetylcholin-Rezeptoren führt über eine Hemmung der M2-Rezeptoren im Sinus- und AV-Knoten zu einer Verkürzung der Überleitungszeit und zu einer Tachykardie bzw. bei bereits bestehender Tachykardie zu deren Verschlimmerung. Durch die vorher schon hohe und dann noch erhöhte Herz-Kreislauf-Belastung bei gleichzeitig sich verschlechternder Sauerstoffversorgung des Herzens kann es zu einem Angina-pectoris-Anfall bis hin zum Herzinfarkt kommen.

Koronarsklerose

Bei einer Koronarsklerose besteht immer die Gefahr einer Minderversorgung des Herzens mit Sauerstoff. Atropin als kompetitiver Antagonist an muskarinischen Acetylcholin-Rezeptoren führt über eine Hemmung der M2-Rezeptoren im Sinus- und AV-Knoten zu einer Verkürzung der Überleitungszeit und zu einer Tachykardie. Bei einer Tachykardie verkürzt sich immer die Diastolendauer, während der die Durchblutung des Herzens stattfindet. Daher kann es bei einer Koronarstenose unter Atropin zu einer Angina pectoris bis hin zum Herzinfarkt kommen.

Akutes Lungenödem

Bei einem akuten Lungenödem kommt es zu einer Ansammlung von seröser Flüssigkeit im Interstitium der Lunge und in den Lungenalveolen. Diese lebensbedrohliche Situation geht mit schwerer Atemnot und Husten einher.  Das rechte Herz ist wegen der Lungenstauung schwer belastet. Die Patienten haben oft Todesangst. Die sich daraus ergebende vegetativen Reaktionen führen zu einer Tachykardie, die die Herz-Kreislauf-Situation weiter verschlechtert. In einer solchen Situation ist die Gabe von Atropin kontraindiziert, weil es die Tachykardie noch verstärkt.

Verschlüsse oder krankhafte Erweiterungen im Magen-Darm-Trakt

Über muskarinische Acetylcholin-Rezeptoren (M3) wird die Motilität der glatten Darmmuskulatur gesteigert bei gleichzeitiger Erschlaffung des inneren Schließmuskels (Musculus sphincter ani internus). Eine parasympathische Erregung von M3-Rezeptoren erleichtert somit die Defäkation. Eine Blockade dieser Rezeptoren durch die Gabe von Atropin erschwert die Darmperistaltik.

Bei mechanischen Verschlüssen im Magen-Darm-Trakt wie z. B. durch Stenosen oder einengende Tumoren kann durch die Gabe von Atropin ein Ileus (= Darmverschluß) ausgelöst werden. Ein bereits bestehender paralytischer Ileus wird durch Atropin weiter verstärkt.

Krankhafte Erweiterungen wie z. B. ein Megacolon können bei Gabe von Atropin noch größer werden und gegebenenfalls perforieren mit der Gefahr einer lebensbedrohlichen Peritonitis (= Bauchfellentzündung).

Obstruktive Harnwegserkrankungen

Über muskarinische Acetylcholin-Rezeptoren (M3) wird der Tonus der glatten Harnblasenmuskulatur heraufgesetzt bei gleichzeitiger Erschlaffung des inneren Harnblasen-Sphincters. Eine parasympathische Erregung von M3-Rezeptoren erleichtert somit die Miktion. Eine Blockade dieser Rezeptoren durch die Gabe von Atropin erschwert die Miktion bei gleichzeitigem Harndrang durch Absenkung des Tonus der Harnblasenmuskulatur und Erhöhung des Tonus des inneren Harnblasen-Sphincters.

Bei obstruktiven Harnwegserkrankungen z. B. durch rezidivierende Harnwegsinfekte oder bei einer Prostatahyperplasie verschlechtern Parasympatholytka wie Atropin die Miktion mit der Gefahr von einer Überlaufblase mit Rückstauung in die Nieren und sich daraus entwickelnder Urosepsis.

Prostatahyperplasie mit Restharnbildung

Über muskarinische Acetylcholin-Rezeptoren (M3) wird der Tonus der glatten Harnblasenmuskulatur heraufgesetzt bei gleichzeitiger Erschlaffung des inneren Harnblasen-Sphincters. Eine parasympathische Erregung von M3-Rezeptoren erleichtert somit die Miktion. Eine Blockade dieser Rezeptoren durch die Gabe von Atropin erschwert die Miktion bei gleichzeitigem Harndrang durch Absenkung des Tonus der Harnblasenmuskulatur und Erhöhung des Tonus des inneren Harnblasen-Sphincters.

Bei einer Prostatahyperplasie mit Restharnbildung ist die Miktion durch Obstruktion der ableitenden Harnwege erschwert. Parasympatholytka wie Atropin verschlechtern die Miktion noch mehr mit der Gefahr von einer Überlaufblase mit Rückstauung in die Nieren und sich daraus entwickelnder Urosepsis.

Myasthenia gravis

Bei der Myasthenia gravis blockieren Autoantikörper an der neuromuskulären Endplatte die nikotinischen Acetylcholin-Rezeptoren. Es kommt zu einer allgemeinen Muskelschwäche, die bei Einbeziehung der Atemmuskulatur lebensbedrohlich sein kann. Eine symptomatische Therapie der Myasthenia gravis besteht in der Gabe von Pyridostigmin, einem indirekten Parasympathomimetikum, das den Abbau von Acetylcholin durch die Acetylcholinesterase im synaptischen Spalt bzw. an der motorischen Endplatte hemmt und so die Konzentration von Acetylcholin erhöht. Die Erhöhung der Konzentration von Acetylcholin im synaptischen Spalt bzw. an der motorischen Endplatte verdrägt kompetitiv die Autoantikörper und verbessert so die neuromuskuläre Übertragung.

Hohe Dosierungen von Atropin können auch -entgegen des allgemeinen Wirkungsmechanismus- die nikotinischen Acetylcholin-Rezeptoren blockieren, was bei einer Myasthenia gravis die Symptome weiter verschlechtert bzw. die Wirkung des symptomatisch gegebenen Pyridostigmin aufhebt.

Schwangerschaftstoxikose (= EPH-Gestose)

Die Schwangerschaftstoxikose (= EPH-Gestose) ist eine in der Spätphase der Schwangerschaft oder postpartal (= kurz nach der Geburt) auftretende Komplikation mit der namensgebenden Symptom-Trias Ödeme (edema), Proteinurie (proteinuria) und Hypertonie (hypertension). In schweren Fällen können auch noch Krampfanfälle hinzukommen. Dann spricht man von einer Eklampsie. Die für Mutter und Fetus sehr gefährliche EPH-Gestose ist nur sehr schwer zu therapieren. Eine zu hohe Blutdrucksenkung kann zur Plazentainsuffizienz und damit zur Unterversorgung des Fetus führen, unbehandelt kann es zu Blutdruckkrisen kommen. Die einzig sichere Methode ist die Notfallentbindung, die eine ausreichend fortgeschrittene Schwangerschaft (mind. etwa 24. Schwangerschaftswoche) voraussetzt.

Eine Atropin-Gabe bei EPH-Gestose erhöht das Risiko einer Blutdruckkrise, weil es die parasympathische Gegenregulation der Sympathikusaktivierung blockiert. Wegen der Gefahr für Mutter und Fetus ist Atropin bei EPH-Gestose kontraindiziert.

Schwangerschaft und Stillzeit

Eine Anwendung in der Schwangerschaft sollte nur unter strengster Nutzen-Risiko-Abwägung erfolgen. Atropin ist plazentagängig. Eine Anwendung bei der Mutter kann beim Fetus zu einer Maskierung von Bradykardien führen, weil Atropin über eine Hemmung der M2-Rezeptoren im Sinus-und AV-Knoten eine Tachykardie auslöst. Unter der Geburt oder bei einem Kaiserschnitt kann es unter Atropin insbesondere zu tachykarden Herzrhythmusstörungen bei Mutter und neugeborenem Kind kommen. Weiterhin können beim Neugeborenen im Verlauf Anpassungsschwierigkeiten des autonomen Nervensystems auftreten.

Atropin geht in geringen Mengen in die Muttermilch über. Stillende Mütter, bei denen Atropin angewendet wird, sollten daher abstillen.

Wechselwirkungen

  Antihistaminika

H1-Antihistaminika haben auch einen antagonistischen Effekt an muskarinischen Acetylcholin-Rezeptoren und führen daher wie Atropin zu typischen anticholinergen Nebenwirkungen wie Mundtrockenheit, Tachykardie und Obstipation.

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  Neuroleptika

Neuroleptika -und unter diesen besonders die klassischen mittel- bis niedrig potenten Neuroleptika wie z. B. Levomepromazin oder Promethazin- haben auch einen antagonistischen Effekt an muskarinischen Acetylcholin-Rezeptoren und führen daher wie Atropin zu typischen anticholinergen Nebenwirkungen wie Mundtrockenheit, Tachykardie und Obstipation.

Neuroleptika anzeigen

  Tri- und tetrazyklische Antidepressiva

Tri- und Tetrazyklische Antidepressiva wie z. B. Amitriptylin oder Mirtazapin haben auch einen antagonistischen Effekt an muskarinischen Acetylcholin-Rezeptoren und führen daher wie Atropin zu typischen anticholinergen Nebenwirkungen wie Mundtrockenheit, Tachykardie und Obstipation.

Tri- und tetrazyklische Antidepressiva  anzeigen

  Antiparkinsonmittel außer Dopaminrezeptor-Agonisten

Veränderungen im Verhältnis der Transmitterkonzentrationen Dopamin/Acetylcholin in den Basalganglien können bei einem Übergewicht von Dopamin zu Verwirrtheit und Halluzinationen führen wie bei Atropin-Gabe. Alle Antiparkinson-Mittel verändern das Verhältnis von Dopamin zu Acetylcholin immer zugunsten von Dopamin, sei es durch Dopamin-steigernde Arzneistoffe oder durch Acetylcholin-Blockade durch Anticholinergika wie z. B. Biperiden.

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  Dopamin-Antagonisten

Dopamin-Antagonisten wie z. B. Neuroleptika oder ZNS-gängige Prokinetika wie z. B. Metoclopramid können die zentralen anticholinergen Effekte von Atropin wie kognitive Funktionsstörungen, Verwirrtheit und Halluzinationen verstärken.
Hinweis: Die motilitätssteigernde Wirkung von Metoclopramid im Gastrointestinaltrakt wird durch Atropin vermindert!

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  Antiarrhythmika, z. B. Chinidin und Procain

Alle Antiarrhythmika wirken selbst auch arrhythmogen; ein Umstand, der ihren Einsatz heutzutage stark eingeschränkt hat. So können Antiarrhythmika wie z. B. Chinidin oder Procain ebenso wie Atropin zu Tachykardien und tachykarden Rhythmusstörungen führen.

  Pethidin

Pethidin ist ein vollsynthetischer Opioid-Rezeptor-Agonist mit hoher Affinität zu den μ-Opioid-Rezeptoren. Über eine Tonuserhöhung der glatten Muskulatur im Gastrointestinaltrakt und im Harnwegstrakt kann es anticholinerge Wirkungen von Atropin wie z. B. Obstipation und Harnverhalt/Miktionsbeschwerden verstärken.

  Methylphenidat

Methylphenidat hemmt als indirektes Sympathomimetikum die Funktion von Transportern für Dopamin und Noradrenalin und erhöht dadurch deren Konzentration im synaptischen Spalt. Indirekte Sympathomimetika und Parasympatholytika wie Atropin haben zum Teil synergistische Wirkungen. Dies trifft besonders auf anticholinerge Nebenwirkungen wie Tachykardie, Mydriasis und Akkomodationsstörungen zu.

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  Digoxin, Nitrofurantoin

Atropin führt als kompetitiver Antagonist an muskarinischen Acetylcholin-Rezeptoren u. a. zu einer verminderten Darmmotilität, so dass der Weitertransport von Nahrung, aber auch von Arzneistoffen im Darm gehemmt wird. Wegen der verlängerten Passagezeit wird die Resorption von den Arzneistoffen Digoxin und Nitrofurantoin erhöht.

  Phenothiazine, Levodopa

Atropin führt als kompetitiver Antagonist an muskarinischen Acetylcholin-Rezeptoren u. a. zu einer verminderten Darmmotilität, so dass der Weitertransport von Nahrung, aber auch von Arzneistoffen im Darm gehemmt wird. Durch die verlängerte Entleerungszeit des Magens wird die Resorption von Phenothiazinen (z. B. Levomepromazin) und Levodopa vermindert bzw. -wie in anderen Fachinfos beschrieben- in den oberen Dünndarmabschnitten verzögert.

Strukturformel

Strukturformel

ratiopharm

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Wirkmechanismus

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Atropin ist ein Racemat aus D- und L-Hyoscyamin, das in verschiedenen Nachtschattengewächsen (Solanaceae) wie z. B. Tollkirsche (Atropa belladonna), Stechapfel (Datura stramonium) und Bilsenkraut (Hyocyamus niger) vorkommt. Für die parasympatholytische Wirkung ist vorwiegend das 20-mal stärker wirksame L-Hyoscyamin verantwortlich. Atropin weist Strukturmerkmale des Neurotransmitters Acetylcholin auf. Es wirkt als ein kompetitiver Antagonist an allen muskarinischen Acetylcholin-Rezeptoren des Parasympathikus, weil es Acetylcholin an der postsynaptischen Membran von seinem Rezeptor verdrängt und die Signalübertragung zu den jeweiligen Effektorzellen hemmt. Atropin ist daher die Standardsubstanz für ein Parasympatholytikum.
Hinweis: Erst in sehr hoher Dosierung hemmt Atropin die Erregungsübertragung an nikotinischen Acetylcholin-Rezeptoren in Ganglien und an der motorischen Endplatte. Dieser Umstand kann bei der Therapie der Organophosphat-Vergiftung lebensrettend sein.

Es gibt 5 Typen von muskarinischen Acetylcholin-Rezeptoren, die in 2 Familien eingeteilt werden und alle G-Protein-gekoppelt sind.
Zur sog. M1-Familie gehören die M1-, M3- und M5-Rezeptoren, die über stimulierende Gq-Proteine gekoppelt sind. Über Gq wird die Phospholipase C aktiviert, die dann wiederum Inositoltriphosphat (IP3) und Diacylglycerin (DAG) freisetzt. IP3 setzt Calcium-Ionen aus dem endoplasmatischen Retikulum frei, DAG aktiviert die Proteinkinase C.
Die M2-Familie besteht aus den Gi-gekoppelten M2- und M4-Rezeptoren. Über eine Senkung von cAMP werden 2 Mechanismen gesteuert: Zum einen werden HCN-Kanäle (= hyperpolarization-activated cyclic nucleotide-gated cation channel = „funny channel =If-Kanal), die für den langsam einwärts gerichteten Natrium-Einstrom in die Schrittmacherzellen sorgen, gehemmt. Zum anderen werden rezeptorgesteuerte Kalium-Kanäle (= G-protein activated inwardly rectifying K+ channel = GIRK-Kanäle) geöffnet. Über einen gesteigerten Kalium-Ausstrom kommt es zur Hyperpolarisation an der Effektorzelle und damit zu einer verminderten Erregbarkeit.

Für die Pharmakologie sind die M1-, M2- und M3-Rezeptoren von Interesse:
M1-Rezeptoren finden sich im Gehirn. Sie vermitteln kognitive Fähigkeiten wie Lernen und Aufmerksamkeit. Im Corpus striatum finden sich viele cholinerge Interneurone, die bei Aktivierung eine Enthemmung vermitteln. Diese Enthemmung zeigt sich besonders beim Morbus Parkinson, bei dem durch einen Dopaminmangel die nun übermäßige Enthemmung zum Ruhetremor führt. Am Auge wird über M1-Rezeptoren des Musculus sphincter pupillae eine Miosis und über den Ziliarmuskel eine Nahakkomodation vermittelt.

M2-Rezeptoren befinden sich an den Schrittmacherzellen im Sinus- und AV-Knoten des Herzens. Bei Aktivierung haben sie einen negativ chronotropen (= Herzfrequenz-senkenden) und negativ dromotropen (= Überleitungszeit verlängernden) Effekt.

M3-Rezeptoren finden sich an sekretorischen Drüsen und der glatten Muskulatur. Tränendrüsen, Speicheldrüsen sowie die Drüsen im Verdauungstrakt und Bronchialtrakt werden zur Sekretion angeregt; ebenso die Schweißdrüsen, die zwar sympathisch innerviert sind, aber über muskarinische Acetylcholin-Rezeptoren erregt werden. Am Gefäßendothel wird über M3-Rezeptoren NO freigesetzt, das die umspannende glatte Gefäßmuskulatur dilatiert. An den Bronchien kommt es durch Erregung der glatten Muskulatur zur Bronchokonstriktion. Im Verdauungstrakt werden Motilität und Tonus der glatten Muskulatur erhöht bei gleichzeitiger Erschlaffung der Sphinkter-Muskulatur. Das erleichtert die Defäkation. In der Harnblase wird der Tonus des glatten Musculus detrusor vesicae (= „Harnaustreiber“) erhöht, was die Kontraktion der Harnblase (= Miktion) erleichtert.

Atropin als kompetitiver Antagonist an den muskarinischen Acetylcholin-Rezeptoren wirkt nun allen oben angeführten Effekten entgegen. Die sich daraus ergebenen Effekte werden in der Pharmakologie als sog. anticholinerge Wirkung bzw. Nebenwirkungen zusammengefasst:
  • Gedächtnis- und Konzentrationsstörungen, Verwirrtheit,
  • trockene Augen, Mydriasis (= Pupillenweitstellung), Akkomodationsstörung,
  • Tachykardie,
  • Bronchodilatation,
  • Mundtrockenheit,
  • Obstipation,
  • Harnverhalt,
  • trockene Haut.
Viele Arzneistoffe wie z. B. tricyclische Antidepressiva oder Neuroleptika blockieren auch muskarinische Acetylcholin-Rezeptoren und führen dann zu mehr oder weniger ausgeprägten anticholinergen Nebenwirkungen. Dabei ist die Mundtrockenheit häufig das erste Anzeichen für eine anticholinerge Wirkung.

Atropin wird üblicherweise als Atropinsulfat i.v. injiziert. Der Wirkeintritt ist nach etwa 45 Sekunden. Eine subcutane oder intramuskuläre Gabe ist möglich, die maximalen Plasmaspiegel nach intramuskulärer Gabe sind dann nach etwa 30 Minuten erreicht. Nach intravenöser Gabe fällt der Plasmaspiegel innerhalb der ersten 10 Minuten sehr schnell ab. Die Elimination erfolgt biphasisch mit Plasmahalbwertszeiten von 2 bis 3 Stunden bzw. 12 bis 38 Stunden. Die Elimination erfolgt hauptsächlich renal, wobei etwa 50 % in der Leber durch Glucuronidierung oder Esterspaltung metabolisiert werden. Atropinsulfat ist plazentagängig und nicht dialysierbar. Es geht in geringen Mengen in die Muttermilch über.


Aufhebung der Wirkung nicht-depolarisierender Muskelrelaxantien

Bei Beendigung einer Narkose, während der nicht-depolarisierende Muskelrelaxantien wie z. B. Pancuronium oder Vecuronium eingesetzt wurden, wird häufig Neostigmin als indirekt wirkendes Parasympathomimetikum gegeben. Durch Hemmung der Acetylcholinesterase wird dadurch die Konzentration von Acetylcholin im synaptischen Spalt erhöht und das nicht-depolarisierende Muskelrelaxans vom nikotinischen Acetylcholin-Rezeptor verdrängt, was die Wirkung des Muskelrelaxans rascher beendet. Da Neostigmin aber auch auf muskarinische Acetylcholin-Rezeptoren wirkt, kann es bei Gabe von Neostigmin über eine agonistische Wirkung an den M2-Rezeptoren im Sinus- und AV-Knoten des Herzens zu gefährlichen Bradykardien kommen. Um dies zu verhindern, wird zusätzlich zu Neostigmin Atropin als kompetitiver Antagonist am muskarinischen Acetylcholin-Rezeptor gegeben.


Atropinvergiftung

Bei einer Atropin-Vergiftung nach dem Verzehr von Tollkirschen (Atropa belladonna) werden die anticholinergen Effekte besonders ausgeprägt. Auffällige Symptome sind Unruhe, Verwirrtheit, Halluzinationen, Mydriasis, Lichtscheu, verschwommenes Sehen, Tachykardie, Mundtrockenheit, Schluckbeschwerden, Durst, Harndrang bei erschwerter Miktion und Hyperthermie. Die Haut ist rot, trocken und heiß, da die Temperaturregulierung über die Schweißproduktion durch Hemmung der Schweißdrüsen nicht mehr funktioniert und als einzige Möglichkeit zur Wärmeabgabe nur die Weitstellung der Hautgefäße bleibt. Lebensbedrohlich werden sehr hohe Dosierungen von Atropin, wenn zusätzlich klonische Krämpfe, Koma und Atemdepression hinzukommen. Der Tod erfolgt durch Atemlähmung. Eine Atropin-Vergiftung wird mit dem indirekten Parasympathomimetikum Physostigmin behandelt. Es hemmt die Acetylcholinesterase und erhöht so die Konzentration von Acetylcholin im synaptischen Spalt, so dass Atropin kompetitiv vom Acetylcholin-Rezeptor verdrängt werden kann.

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Patientenhinweis

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Die Gabe von Atropin erfolgt oft als lebensrettende Maßnahme. In diesen Fällen spielen die Kontraindikationen keine Rolle und es können sogar ansonsten toxische Dosierungen von Atropin gegeben werden.

Atropin führt als Parasympatholytikum zur Mydriasis (= Pupillenerweiterung). Die geweiteten Pupillen können sich dann auch bei Lichteinfall nicht verengen, was zu einer hohen Lichtempfindlichkeit und u. U. zu Tränenfluß führt. Darüber hinaus kommt es unter Atropin durch eine Hemmung des Ziliarmuskels zu einer permanenten Fernakkomodation, so dass man in der Nähe alles verschwommen sieht. Diese vorübergehende Sehschwäche macht eine Teilnahme am Straßenverkehr unmöglich. Das Arbeiten ohne sicheren Halt oder an Maschinen kann erschwert sein.

Atropin hemmt die cholinerge Übertragung an den Schweißdrüsen. Damit wird ein wesentlicher Teil der Temperaturregulierung des Körpers vorübergehend außer Kraft gesetzt. Insbesondere bei hoher Lufttemperatur, fiebernden Patienten und Kindern kann es zu einer Hyperthermie mit trockener, roter und heißer Haut kommen, da der Körper versucht, über weitgestellte Hautgefäße Wärme abzugeben.

Bradykarde Rhythmusstörungen dürfen nur unter Überwachung des EKGs und der vitalen Parameter mit Atropin behandelt werden. Bei Patienten mit vorbestehenden Herzerkrankungen oder Hyperthyreose kann die Behandlung zu schwer beherrschbarenTachykardien führen, weil Atropin die Herzfrequenz steigert und die Überleitungszeit verkürzt. Bei Patienten mit frischem Herzinfarkt kann es unter der Behandlung mit Atropin zu tachykarden Rhythmusstörungen bis hin zum Kammerflimmern kommen.

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Dosierung

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Atropinsulfat wird in der Regel intravenös verabreicht. Eine subcutane bzw. intramuskuläre Gabe ist möglich, der Wirkeintritt je nach Applikation jedoch verzögert. Säuglinge und Kleinkinder bis zum zweiten Lebensjahr sowie Erwachsene über 65 Jahre und Patienten mit Down-Syndrom reagieren besonders empfindlich gegenüber den toxischen Effekten von Atropin. Bei diesen Patienten muss die Dosierung daher mit großer Vorsicht erfolgen.

Vergiftungen mit Alkylphosphaten, die die Acetylcholinesterase irreversibel hemmen, müssen mit sehr hohen Dosierungen von Atropinsulfat behandelt werden. Je nach Schweregrad werden Erwachsenen initial 2 bis 5 mg Atropinsulfat i.v. verabreicht. Bis zu einem klinisch sichtbaren Rückgang der Bronchialsekretion wird diese Dosis alle 10 bis 15 Minuten wiederholt. In Einzelfällen können bis zu 50 mg Atropinsulfat injiziert werden. Anschließend werden als Erhaltungsdosis alle 1 bis 4 Stunden 0,5 bis 1 mg Atropinsulfat i.v. gegeben. Kinder erhalten initial 0,5 bis 2 mg Atropinsulfat i.v. Die Höhe der Erhaltungsdosis richtet sich nach der weiteren klinischen Symptomatik.
Zusätzlich zur Atropinisierung wird Obidoxim gegeben, das durch Dephosphorylierung die Acetylcholinesterase reaktivieren kann. Bei oralen Vergiftungen erfolgen darüber hinaus eine Magenspülung und die Gabe von medizinischer Kohle als Adsorptionsmittel.

Vergiftungen mit Carbamaten oder Muskarin werden initial mit 1 bis 2 mg Atropinsulfat i.v./i.m. behandelt. Je nach Symptomatik kann die Dosis wie zur Behandlung von Alkylphosphat-Vergiftungen angeglichen werden. Kinder erhalten 0,02 bis 0,05 mg Atropinsulfat/kg KG i.v.
Zusätzlich erfolgen darüber hinaus eine Magenspülung und die Gabe von medizinischer Kohle als Adsorptionsmittel.

Zur Narkoseprämedikation werden 0,01 mg Atropinsulfat/kg KG intravenös 3 bis 5 Minuten vor Narkosebeginn verabreicht. Bei subcutaner oder intramuskulärer Gabe muss die gleiche Dosis 30 bis 60 Minuten vor Narkosebeginn gegeben werden. Kinder erhalten 0,01 mg/kg KG bei einer Höchstdosis von 0,5 mg Atropinsulfat.

Akute bradykarde Herzrhythmusstörungen werden mit 0,5 bis 1,5 mg Atropinsulfat i.v./i.m. behandelt. Je nach Symptomatik kann diese Behandlung alle 4 bis 6 Stunden wiederholt werden. Kinder erhalten 0,01 mg/kg KG Atropinsulfat i.v./i.m. bei einer Mindestdosis von 0,1 mg und einer Höchstdosis von 0,5 mg Atropinsulfat. Bei ihnen kann die Dosis maximal 2mal nach 10 bis 15 Minuten wiederholt werden. Die Behandlung von Herzrhythmusstörungen mit Atropin darf nur unter ständiger Überwachung von EKG und der vitalen Parameter erfolgen.

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