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Azathioprin

    

Einteilung

Immuntherapeutika

Immunsuppressiva

Wirkmechanismus

Atypisches Nukleosid: Hemmung der zellulären Immunantwort durch Hemmung der Purinbasensynthese

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Anwendung

Prophylaxe der Transplantat-Abstoßung

Es besteht eine Zulassung in der Kombinationstherapie mit anderen immunsuppressiven Substanzen.

Da bei einer Organtransplantation in der Regel körperfremde Organe dem Organempfänger implantiert werden, ist prinzipiell mit einer Abstoßungsreaktion zu rechnen, es sei denn das gespendete Organ entstammt einem genetischen Klon, also einem eineiigen Zwilling. Da dieses in der Regel nicht der Fall ist, erkennt das Immunsystem des Empfängers das gespendete Organ anhand seiner Oberflächenantigene als fremd an und bekämpft dieses sowohl durch humorale als auch zelluläre Abwehrmechanismen. Diese Abwehrmechanismen werden durch Immunsuppressiva wie Ciclosporin, Tacrolimus oder Azathioprin unterdrückt. Allerdings ist dieses kein 100%iger Schutz gegen späte chronische Abstoßungsreaktionen. Diese spielen sich in den Organ-versorgenden Blutgefäßen ab (Vaskulopathie).

Myasthenia gravis

Bei der Myasthenia gravis handelt es sich um eine neuromuskluäre Autoimmunerkrankung, bei der Antikörper gegen den nikotinischen Acetylcholinrezeptor der neuromuskulären Endplatte gebildet werden. Damit ist klar, dass bei der Erkrankung nur die quergestreifte Muskulatur betroffen ist.
Die damit einhergehende Störung ist bedingt durch eine gehemmte Neurotransmission zwischen Neuron und Muskel. Darüber hinaus kommt es zu einer strukturellen Veränderung der Synapse, welche die Transmission zusätzlich beeinflusst. Zwar kann die Erkrankung generalisiert, also am ganzen Körper auftreten, allerdings merkt der Patient die ersten Symptome vorrangig an den Augen. So kommt es zu einer Ermüdung der Augenlider, welche anfangen zu hängen (Ptosis), als auch zu einer Ermüdung der Augenmuskulatur, so dass die Augen nicht mehr synchron beweglich sind und der Patient Doppelbilder sieht.
Bei fortschreitender Erkrankung kann es zu einer Ermüdung/Lähmung aller quergestreiften Muskeln kommen, so dass diese Patienten durch eine Beeinträchtigung der Atemmuskulatur vital gefährdet sind.

Multiple Sklerose

Azathioprin ist indiziert, wenn eine immunmodulatorische Therapie angezeigt ist und eine Therapie mit Beta-Interferon nicht möglich ist.

Bei der Multiplen Sklerose handelt es sich um eine primäre entzündliche Erkrankung des ZNS mit herdförmiger Entmarkung. Als Ursache wird eine Autoimmunkrankheit gegen Markscheidenantigene angenommen. Durch die dabei auftretende Entmarkung der betroffenen Axone kommt es zum Verlust der Leitfähigkeit derselben. Da diese Entzündungen jeden Ort des ZNS betreffen kann, ist die Symptomatik der Erkrankung sehr vielfältig. Klassische Symptome sind aber spontaner Visusverlust oder -einschränkung durch eine Opticusneuritis, Gangunsicherheiten, Stolpern, Sprach- und Schluckstörungen oder auch Einschränkungen der manuellen Feinmotorik. Bei Entzündung der sensiblen Nervenbahnen kann es zu Taubheitsgefühlen oder Missempfindungen kommen. Bei einigen Patienten kann es durch akute Entzündungen zu epileptiformen Krampfanfällen kommen.
Die Multiple Sklerose kann entsprechend des klinischen Verlaufs in verschiedene Subtypen kategorisiert werden. So gibt es eine schubförmig remittierende MS. Was bedeutet, dass die Krankheit in Schüben auftritt, zwischen denen eine Latenzzeit von mindestens 30 Tage liegt. Remittierend heißt dabei, dass die Krankheitssymptome zumindest teilweise, manchmal aber auch völlig reversibel sind.
Das Gegenstück hierzu ist die primär progrediente Verlaufsform, bei der die Krankheitssymptome eher schleichend beginnen, so dass der betroffene Patient die Einschränkungen zunächst kaum wahrnimmt. Allerdings schreitet die Krankheit permanent voran, ohne dass es zu einer Rückbildung der Symptomatik kommt. Patienten, die an dieser Verlaufsform erkranken, werden früher oder später Pflegefälle, wegen des zunehmenden Verlustes funktionsfähiger Neuronen.
Darüber hinaus gibt es noch die Mischform, die sogenannte sekundär progrediente Verlaufsform, welche sich häufig aus einer schubförmig remittierenden Verlaufsform entwickelt. Hierbei kommt es zu einem langsamen Fortschreiten der Erkrankung, welche durch akute Schübe überlagert wird, welche ihrerseits wieder teilweise reversibel sind.

Colitis ulcerosa

Die Colitis ulcerosa ist eine chronisch-entzündliche Darmerkrankung, die in der Regel im Rektum beginnt und sich von dort aus kontinuierlich bis maximal in den Dickdarm (Kolon) ausbreitet. Dabei bleibt die Entzündung auf die Dickdarmschleimhaut mit Mucosa und Submucosa beschränkt. Die Prävalenz (Häufigkeit) der Erkrankung liegt in Deutschland bei etwa 160-250 Patienten pro 100.000 Einwohner. Der Erkrankungsgipfel liegt zwischen 16 und 25 Jahren. Der Verlauf ist chronisch-rezidivierend mit zwischenzeitlichen Phasen der Remission (temporäres oder dauerhaftes Nachlassen der Krankheitssymptome ohne Erreichen der Genesung). Eine sinnvolle Klassifikation der Colitis ulcerosa wird nach der Ausdehnung der Erkrankung vorgenommen. Danach unterscheidet man die Proktitis (Entzündung des Rektums), die Linksseitenkolitis und die schwere Kolitis mit  Ausdehnung über die linksseitige Flexur (Biegung) des Dickdarms. Diese Einteilung hat Auswirkung auf die Art der Therapie (lokal/systemisch) und auf den Beginn eines Karzinomüberwachungsprogramms. Zahlreiche Faktoren spielen bei der Entstehung der Colitis ulcerosa eine Rolle. Aufgrund des guten Ansprechens auf Immunsuppressiva und Immunmodulatoren wird sie zu den Autoimmunerkrankungen gezählt, ohne den genauen Entstehungsmechanismus, bei dem am Ende eine TH-2-gesteuerte Immunantwort (TH = T-Lmphozyt-Helferzelle) überwiegt, zu kennen. Daneben scheinen Genmutationen wie z. B. im IL17REL-Gen eine wichtige Rolle zu spielen. Weiterhin werden eine krankhaft gesteigerte Immunreaktion gegen die Darmflora, Umwelteinflüsse und eine möglicherweise übertriebene Hygiene beim Patienten diskutiert. Die Ernährung und psychische Faktoren spielen bei der Entstehung keine Rolle, auch wenn im Verlauf der Erkrankung eben diese Faktoren gegebenenfalls in den Vordergrund rücken (müssen).

Der Beginn der Erkrankung kann schleichend mit Abgeschlagenheit und einem allgemeinen Krankheitsgefühl oder aber auch akut sein. Hauptsymptom sind schwere, rezidivierende Durchfälle 10-20 /Tag). Der Stuhl kann durch oberflächliche Schleimhautblutungen blutig sein. Weiterhin haben die Patienten häufig schmerzhafte Koliken. Die Lebensqualität wird durch Stuhlinkontinenz mit imperativem (= zwanghaftem) Stuhldrang erheblich eingeschränkt. Schwere Flatulenzen deuten auf bestehende Zuckerunverträglichkeiten (Sorbit, Fructose, Lactose) während eines Schubs hin. Im weiteren Krankheitsverlauf kann es zu extraintestinalen Manifestationen kommen, die die Lebensqualität darüber hinaus weiter einschränken. Besonders erwähnt seien hier Arthritiden, Augenmanifestationen (z. B. Skleritis = Entzündung der Lederhaut oder Uveitis = Regenbogenhautentzündung), Hauterkrankungen (z. B. Erythema nodosum) und Osteopenie bis hin zur manifesten Osteoporose. Eine Sonderstellung nimmt noch die primär sklerosierende Cholangitis (PSC, eine chronische Entzündung der Gallengänge) ein, da sie wegen der schnellen Progression zu einer Leberzirrhose einen erheblichen Einfluss auf die Therapie und die Prognose hat. Wichtige Komplikationen der Colitis ulcerosa sind das toxische Megacolon, einem akut lebensbedrohlichen Krankheitszustand mit starker Erweiterung des Dickdarm und Sepsis, sowie das kolorektale Karzinom, das die o. a. Vorsorgeuntersuchungen notwendig macht.

Bei der Diagnostik spielen Anamnese, das klinische Erscheinungsbild, Laboruntersuchungen sowie bildgebende Verfahren eine Rolle. Bei der Blutuntersuchung schaut man auf Entzündungsparameter (CRP =C-reaktive Protein, BSG = Blutkörperchensenkgeschwindigkeit), immunologische Marker (perinukleärer antineutrophiler cytoplasmatischer Antikörper = p-ANCA eher positiv, Anti-Saccharomyces-cerevisiae-Antikörper = ASCA negativ), Eisenwerte (Anämie bei chronischen Blutungen) und Transaminasen (Hinweis auf PSC mit Cholestase).  Bei den bildgebenden Verfahren ist neben Röntgenkontrastmitteluntersuchungen und der Sonographie (Ultraschall) besonders die Endoskopie durch den Anus (Koloskopie) wichtig. Hierbei können Biopsien entnommen und der Grad der Entzündung sowie verdächtige Areale auf Präkanzerosen hin beurteilt werden. In der Histologie zeigen sich typischerweise sog. „Kryptenabszesse“ am Grund der Dickdarmschleimhaut. Differentialdiagnostisch müssen andere Kolitiserkrankungen, wie pseudomembranöse Kolitis (z. B. nach Antibiotika), infektiös bedingte Kolitis, ischämisch bedingte Kolitis oder Divertikel-bedingte Kolitis, ausgeschlossen werden. In manchen Fällen kann trotz der aufwändigen Diagnostik eine Abgrenzung zum Morbus Crohn schwierig sein.

Ziele einer Therapie sind eine Verringerung der Entzündungsaktivität, eine deutliche Linderung der Symptome und ein möglichst langfristiger Erhalt der Darmfunktion. Weiterhin gilt es, bei ausgedehnter Colitis ulcerosa frühzeitig mit einem Karzinomüberwachungsprogramm zu beginnen. All diese Ziele tragen zu einer Verbesserung der Lebensqualität und Lebenszeit des Patienten bei. Eine Heilung ist nicht möglich. Die Auswahl der möglichen Arzneistoffe richtet sich nach der Krankheitsaktivität, dem Befallsmuster im Verdauungstrakt, dem Vorhandensein von extraintestinalen Manifestationen, dem bisherigen Ansprechen auf vorhergehende Behandlungen sowie Begleiterkrankungen und potentieller unerwünschter Wirkungen der Arzneistoffe. Bei der Therapie muss man zwischen der Akuttherapie und der remissionserhaltenden Langzeittherapie unterscheiden. Die Akuttherapie richtet sich nach der Lokalisation der aktuellen Entzündung. Die Proktitis wird rektal mit 5- Aminosalicylaten (5-ASA) wie Mesalazin oder Sulfasalazin als Suppositorien, Schäume oder Einläufe behandelt. Bei Versagen kommen topisch anzuwendende Glucocorticoide wie Budesonid oder oral verabreichtes Mesalazin hinzu. Die Linksseitenkolitis sollte mit einer Kombination von rektal anzuwendenden 5-ASA-Präparaten (Einläufe, Schäume) und oral verabreichten 5-ASA-Präparaten behandelt werden. Dabei können Dosierungen >3 g/Tag notwendig werden. Persistieren blutige Durchfälle länger als 14 Tage, muss eine systemische Behandlung mit Glucocorticoiden wie Prednison oder Prednisolon in Betracht gezogen werden. Eine schwere Kolitis wird zunächst genauso wie die Linksseitenkolitis behandelt. Jedoch sollte die Behandlung bei schweren Diarrhoen, Fieber, Tachykardie, Anämie und sehr hohen Entzündungsparametern stationär durchgeführt werden. Eine unter Steroiden fortbestehende hohe Krankheitsaktivität spricht für einen steroidrefraktären Verlauf. Hier kommen dann starke Immunsuppressiva wie Ciclosporin A, Infliximab bzw. Alemtuzumab oder Tacrolimus zum Einsatz. Nach einem eventuellen Ansprechen wird dann auf Azathioprin bzw. 6-Mercaptopurin umgestellt. Das unter den Umständen einer oft mehrjährigen immunsuppressiven Therapie deutlich erhöhte Infektionsrisiko sollte dem Patienten bewusst sein. Bei Nichtansprechen muss eine chirurgische Resektion des betroffenen Areals vorgenommen werden. Eine Entfernung des gesamten Dickdarms ist dann mit der Anlage eines Anus praeter (künstlicher Darmausgang) verbunden. Die remissionserhaltende Langzeittherapie wird  mit 5-Aminosalicylaten wie Mesalazin für mindestens 2 Jahre durchgeführt. Bei einem erneuten Schub unter der remissionserhaltenden Therapie muss die nächste remissionserhaltende Therapie erweitert werden. Hier bieten sich eine Erhöhung der ursprünglichen 5-ASA-Dosis, eine Kombination mit Azathioprin bzw. 6-Mercaptopurin oder eine Kombination mit Infliximab bzw. Alemtuzumab an. Eine symptomatische Schmerztherapie ist jederzeit mit Metamizol oder auch gegebenenfalls mit Opioiden möglich.

Der oft lange Verlauf und die starken Nebenwirkungen der Arzneistoffe führen oft zu einer umfangreichen Begleitmedikation. Weiterhin muss bei starker Krankheitsaktivität an Mangelzustände bzw. Mangelerscheinungen gedacht werden. Besonderes Augenmerk verdienen bei rezidivierenden Durchfällen der Wasserhaushalt, Natrium und Kalium. Bei blutigen Durchfällen müssen die Eisenwerte kontrolliert werden. Dabei kann ein Ersatz durch Eisenpräparate wegen deren schleimhautreizender Wirkung schwierig sein. Folsäuremängel entstehen bei der Langzeitgabe von Sulfasalazin. Das Serum-Calcium und die Knochendichte sollten bei langer Glucocorticoidtherapie kontrolliert werden.



Morbus Crohn

Der Morbus Crohn (benannt nach dem amerikanischen Gastroenterologen Bernhard Crohn) ist eine chronisch-entzündliche Darmerkrankung. Sie kann im gesamten Magen-Darm-Takt auftreten, am häufigsten sind aber der terminale Dünndarm (daher der ältere Name „Ileitis terminalis“) und das Kolon betroffen. Neben der Lokalisation sind der diskontinulierliche Verlauf, d. h. das Abwechseln von kranken und gesunden Abschnitten im Verdauungstrakt, und der transmurale Charakter der Entzündung (d. h. alle Schichten der Darmwand sind betroffen) typisch. Die Prävalenz (Häufigkeit) der Erkrankung liegt in Deutschland bei etwa 120-200 Patienten pro 100.000 Einwohner. Der Erkrankungsgipfel liegt zwischen dem 15. und 34. Lebensjahr. Der Verlauf ist chronisch-rezidivierend mit zwischenzeitlichen Phasen der Remission (temporäres oder dauerhaftes Nachlassen der Kranheitssymptome ohne Erreichen der Genesung). Zahlreiche Faktoren spielen bei der Entstehung des Morbus Crohn eine Rolle. Aufgrund des guten Ansprechens auf Immunsuppressiva und Immunmodulatoren wird er zu den Autoimmunerkrankungen gezählt, ohne den genauen Entstehungsmechanismus, bei dem am Ende eine TH-1-gesteuerte Immunantwort (TH = T-Lmphozyt-Helferzelle) überwiegt, zu kennen. Daneben spielen genetische Faktoren eine wichtige Rolle. Genannt seien an dieser Stelle Mutationen von NOD2 und Polymorphismen von Genen, die für sog. Defensine codieren, die eine Barrierefunktion zur Abwehr von in die Darmwand eindringenden Bakterien haben. Diese Barriere der Darmschleimhaut ist weiterhin häufig durch eine verminderte Anzahl von tight junctions (abdichtende Verbindungen) zwischen den Epithelzellen gestört. Daher können Bakterien oder andere Umweltfaktoren diese Barriere leichter überwinden. Insbesondere das Mycobacterium avium subsp. paratuberculosis (MAP) kann bei Morbus-Crohn-Patienten häufig nachgewiesen werden. Andere Risikofaktoren wie eine übertriebene Hygiene in der Kindheit, Rauchen sowie Detergentien, Weichmacher und Emulgatoren werden diskutiert. Psychische Faktoren spielen bei der Entstehung der Erkrankung keine Rolle. Dennoch hat der chronische Krankheitsverlauf einen erheblichen Einfluss auf die Psyche des Patienten.

Die Erkrankung beginnt meist mit unspezifischen Symptomen wie Müdigkeit, Gewichtsverlust und Bauchschmerzen, die häufig im rechten Unterbauch angegeben werden. Das wichtigste Symptom sind dann die sehr häufigen (10-20 /Tag), meist unblutigen Durchfälle. Ein allgemeines Krankheitsgefühl, Fieber und Anorexie (Appetitmangel) sind weitere Begleitsymptome. Im weiteren Verlauf kommt es oft zu weiteren, schweren Symptomen. Durch die häufigen Durchfälle, Appetitmangel und zur Therapie eingesetzte Arzneistoffe (z. B. Corticoide) kann es zu schwerwiegenden Mangelerscheinungen kommen, auf die geachtet werden muss. Besonders unangenehm sind Fistelbildungen: Die alle Wandschichten betreffende Entzündung kann auf einen gesunden Darmabschnitt übergreifen und eine Verbindung zwischen weit voneinander entfernt liegenden Darmabschnitten schaffen oder sich einen Weg an die Hautoberfläche bahnen (z. B. bei Analfisteln). Als weitere Komplikation können diese Fisteln auch zu intra- und retroperitonealen (innerhalb und hinter dem Bauchfell gelegenen) Abszessen führen. Andere Komplikationen sind ein mechanischer Ileus (Darmverschluss) durch entzündungsbedingte Stenosen und intestinale Blutungen. Der Morbus Crohn kann bei seinem chronischen Verlauf auch extraintestinale Manifestationen zeigen, die vom Patienten häufig gar nicht damit in Zusammenhang gebracht werden. Häufig betroffen sind Haut (z. B. Erytheme, Aphthen), Gelenke (z. B. Arthritis), Augen (z. B. Uveitis = Regenbogenhautentzündung, Keratitis = Hornhautentzündung), Gefäße (z. B. Vaskulitis, Thrombosen) und die Niere (z. B. Glomerulonephritis).

Die Anamnese des Patienten ist für die Diagnostik wegweisend. Bildgebende Verfahren wie Gastroskopie, Koloskopie, Röntgenkontrastmitteluntersuchung und Sonographie lassen die segmentalen Entzündungsherde erkennen. Dabei stellen sich die fleckförmigen Entzündungsherde als „Pflastersteinrelief“ dar. Laboruntersuchungen geben Hinweise auf die Entzündungsaktivität (Blutsenkungsgeschwindigkeit = BSG und C-reaktives Protein = CRP). Zur besseren Abgrenzung zur Colitis ulcerosa werden Antikörpertests auf den perinukleären antineutrophilen cytoplasmatischen Antikörper (p-ANCA) und den Anti-Saccharomyces-cerevisiae-Antikörper (ASCA) durchgeführt, wobei der Morbus Crohn eher p-ANCA-negativ und ASCA-positiv ist.

Ziele einer Therapie sind eine Verringerung der Entzündungsaktivität, eine deutliche Linderung der Symptome und ein möglichst langfristiger Erhalt der Darmfunktion. All diese Ziele tragen zu einer Verbesserung der Lebensqualität des Patienten bei. Eine Heilung ist nicht möglich. Die Auswahl der möglichen Arzneistoffe richtet sich nach der Krankheitsaktivität, dem Befallsmuster im Verdauungstrakt, dem Vorhandensein von extraintestinalen Manifestationen, dem bisherigen Ansprechen auf vorhergehende Behandlungen sowie nach Begleiterkrankungen und potentiellen unerwünschten Wirkungen der Arzneistoffe. Bei der Therapie muss man zwischen der Akuttherapie und der remissionserhaltenden Langzeittherapie unterscheiden. Akute Schübe werden mit Glucocorticoiden behandelt, da Mesalazin oft nur mäßig wirkt. Dabei wird bei leichteren Verläufen zunächst eine perorale Therapie mit Budesonid angestrebt, da es bei hoher lokaler Wirksamkeit einem hohen First-pass-Effekt unterliegt und daher wenig systemische Nebenwirkungen verursacht. Bei schwereren Verläufen muss auf eine systemische Gabe von z. B. Prednison (1 mg/kg KG/d) ausgewichen werden. Bei nicht ausreichendem Ansprechen auf eine Steroidbehandlung wird die Therapie mit den Immunsuppressiva Azathioprin bzw. 6-Mercaptopurin ergänzt. Bei Unverträglichkeit kann auf Methotrexat ausgewichen werden. Reicht auch diese Eskalationstherapie nicht aus, kommen TNF-α-Antikörper, wie Infliximab oder Alemtuzumab, zum Einsatz. Innerhalb von 6 Wochen soll eine Remission erreicht werden. Die Glucocorticoide sollen dabei schnellstmöglich ausgeschlichen werden. Ist das innerhalb von 4 Monaten nicht möglich oder tritt innerhalb von 3 Monaten erneut ein erneuter Krankheitsschub (Rezidiv) auf, spricht man von einem steroidabhängigen Verlauf. In diesem Fall muss eine dauerhafte Langzeittherapie mit Azathioprin oder 6-Mercaptopurin angedacht werden, da eine Langzeittherapie mit hochdosierten Glucocorticoiden nicht geeignet ist. Das unter den Umständen einer oft mehrjährigen immunsuppressiven Therapie deutlich erhöhte Infektionsrisiko sollte dem Patienten bewusst sein. Eventuelle Infektionen müssen konsequent behandelt werden. Weiterhin muss darauf geachtet werden, dass die Patienten unter der Erkrankung bzw. unter der Therapie keine Mangelerscheinungen entwickeln. Gegebenenfalls müssen Vitamine und Elektrolyte sowie Calcium, Vitamin D (bei Glucorticoidtherapie) und Eisen (bei Blutungen) ersetzt werden. Trotz der medikamentösen Therapie müssen gegebenenfalls Resektionen schwer entzündeter Abschnitte durchgeführt werden. Auch Komplikationen wie Fisteln oder Abszesse werden häufig operativ versorgt.



Schwere aktive rheumatoide Arthritis

Die Anwendung von Azathoprin ist angezeigt, wenn mit anderen, weniger toxischen Basistherapeutika keine zufriedenstellenden Ergebnisse erzielt werden können.

Weitere Erkrankungen, die einer immunsuppressiven Therapie bedürfen

Zu weiteren Einsatzgebieten der Substanz zählen folgende Erkrankungen:

  • Chronische, durch eine Autoimmunreaktion hervorgerufene Hepatitis
  • Morbus Behçet, eine Gefäßerkrankung mit Beteiligung der Schleimhäute, der Haut und des Auges
  • Dermatomyositis
  • Hämolytische autoimmune Anämie
  • Morbus Werlhof, eine Erkrankung mit Hautblutungen infolge eines Abfalls der Blutplättchenzahl, wahrscheinlich durch Autoimmunreaktionen hervorgerufen.

Die Substanz wird üblicherweise zusammen mit Glucocorticoiden verabreicht. Häufig sinkt der Glucocorticoidbedarf des Patienten in der Kombinationsbehandlung.

Systemischer Lupus erythematodes

Der Lupus erythematodes ist eine Systemerkrankung, die zu den Kollagenosen gehört. Dieses sind Autoimmunerkrankungen, welche primär das Bindegewebe betreffen. Durch einen nicht näher definierten Trigger kommt es dazu, dass Immunzellen Antigene des eigenen Bindegewebes als fremd erkennen und gegen dieses Gewebe vorgehen, was zu einer Entzündung führt. Da die daran beteiligten Phagozytose-aktiven Zellen (Makrophagen, Monozyten etc.) die betroffenen Zellen nicht lysieren können, kommt es zusätzlich zu größeren Immunaggregaten, welche lokale Entzündungen des versorgenden Blutgefäßsystems verursachen und damit eine Minderdurchblutung des betroffenen Areals bedingen können. Dieses kann im Falle eines schweren Schubes zum Versagen etwaig betroffener lebenswichtiger Organe wie Niere, Leber oder Herz und damit zum Tode führen.

Patientenhinweis

Die Einnahme sollte mit einer Mahlzeit und mit reichlich Flüssigkeit (mind. 200 ml) erfolgen.
Strenge Überwachung des Blutbildes.
Bei Infektionen, unerklärlichen blauen Flecken oder Blutungen sollte unverzüglich der behandelnde Arzt informiert werden.
Liegt eine genetisch bedingte verminderte Aktivität der Thiopurin-Methyltransferase (TPMT) vor, muss eine niedrigere Dosis eingesetzt werden.
Vorsicht vor Varizella-Zoster-Infektionen (Herpes zoster oder Windpocken)!
Während und bis 6 Monate nach der Behandlung sollte zuverlässig verhütet werden.

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Dosierung

<1 mg bis 5 mg/kg Körpergewicht pro Tag peroral oder intravenös

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Nebenwirkungen

  Immunsuppressive Nebenwirkungen (z. B. Infektionen)

Durch die Unterdrückung des Immunsystems kann es sehr häufig zu Infektionen bakterieller, mykotischer als auch viraler Art kommen. Unter den gegebenen Bedingungen kann es auch durch opportunistische Keime zu Infektionen mit tödlichem Verlauf kommen.
Während Immunsuppressiva gegeben werden, sollten keine Impfungen mit Lebendimpfstoffen erfolgen. Andere Impfungen können durchgeführt werden. Es ist nur damit zu rechnen, dass die Immunantwort schwächer als gewöhnlich ausfällt.

  Störungen des Blutbildes

Sehr häufig tritt als Nebenwirkung eine Leukopenie auf, häufig außerdem eine Thrombozytopenie. Glegentlich kann es zu einer Anämie kommen und in seltenen Fällen wird eine Agranulozytose oder eine Panzytopenie beobachtet.

Das Hämogramm (Blutbild) stellt die Menge der in einer Blutprobe vorhandenen Erythrozyten (rote Blutkörperchen), Leukozyten (weiße Blutkörperchen), Thrombozyten (Blutplättchen) und Retikulozyten (polymorphkernige Blutkörperchen) nebeneinander dar. Beim Differentialblutbild werden sowohl quantitative als auch qualitative Parameter, wie z. B. die Form, mit herangezogen. Neben pathologischen Veränderungen können Abweichungen von den Normwerten auch durch unerwünschte Arzneimittelwirkungen bedingt sein. Auftreten können u. a.:
  • Leukopenie: Die Gesamtzahl aller Leukozyten (Granulozyten, Lymphozyten, Monozyten) im Blut ist auf unter 5.000/mm³ reduziert.
  • Leukozytose: Die Gesamtzahl aller Leukozyten im Blut ist über 10.000/mm³ erhöht.
  • Granulozytopenie: Verminderung der Anzahl der Leukozyten, insbesondere der neutrophilen Granulozyten.
  • Agranulozytose (perniziöse Neutropenie): Verminderung der Anzahl der Leukozyten (Leukopenie), die Granulozyten können komplett fehlen. Auch die Blutplättchen und das Knochenmark können betroffen sein. Eine Agranulozytose kann sich innerhalb von Stunden ausbilden und geht üblicherweise mit grippeähnlichen Symptomen einher, bei deren Auftreten der Patient darüber aufgeklärt sein muss, dass umgehend eine ärztliche Konsultation erfolgen sollte. Es wird symptomatisch therapiert; Breitbandantibiotika und Granulozyten-Koloniestimulierende Faktoren, wie Filgrastim, werden häufig in der Therapie verabreicht.
  • Eosinophilie: Erhöhung der Anzahl der eosinophilen Granulozyten im Blut. Bei allergischen Reaktionen wie dem Arzneimittelexanthem tritt dies zum Beispiel auf.
  • Thrombozytopenie: Verminderung der Anzahl der Thrombozyten unter 150.000/mm³. Durch den Mangel an Thrombozyten ist die Blutgerinnung gestört und es treten vermehrt Hämatome oder Blutungen auf.
  • Aplastische Anämie: Die Gesamtzahl aller Zellen im Blut ist reduziert (Panzytopenie). Ursache ist eine gestörte Stammzellreifung im Knochenmark.
Grundsätzlich stellen Blutbildveränderungen ernste bis lebensbedrohliche unerwünschte Wirkungen dar, die einer weitergehenden ärztlichen Abklärung bzw. Behandlung bedürfen.

  Appetitlosigkeit, Übelkeit, Erbrechen

Zur Verminderung von Symptomen wie Übelkeit und Erbrechen sollten die Tabletten zu oder nach einer Mahlzeit eingenommen werden.

  Überempfindlichkeitsreaktionen

Es kann unter anderem zu Unwohlsein, Schwindel, Fieber, Schüttelfrost, Hautausschlag und Hypotonie kommen. Eine Überempfindlichkeitsreaktion kann sich auch als Myalgie (Muskelschmerzen), Arthralgie (Gelenkschmerzen), renale Dysfunktion, Leberfunktionsstörung und Choestase äußern.
In sehr seltenen Fällen kann es auch zu Überempfindlichkeitsreaktionen mit letalem Ausgang kommen.

  Leber- und Gallenerkrankungen

Gelegentlich kommt es zu Cholestase (Stau der Gallenflüssigkeit) oder einer Verschlechterung der Leberwerte. In seltenen Fällen kann es zu lebensbedrohlichen Leberschäden kommen.

  Pankreatitis

  Gut- und bösartige Tumore

Bei der Langzeittherapie kann es zu lymphoproliferativen Störungen und malignen Tumoren, besonders der Haut, kommen.  

Kontraindikationen

Impfung mit Lebendimpfstoffen

Eine Anwendung von Lebendimpfstoffen ist kontraindiziert. Bei Impfstoffen aus abgetöteten Erregern oder Toxoiden ist eine verminderte Immunantwort zu erwarten.

Infektionen mit Varicella-Zoster-Viren

Infektionen mit Varicella-Zoster-Viren, den Erregern der Windpocken und der Gürtelrose, können unter der Therapie mit Azathioprin einen schwerwiegenden Verlauf nehmen.

Schwere Infektionen

Da die Substanz das Immunsystem schwächt, muss sie bei unkontrollierbaren Infektionen ggf. abgesetzt werden.
Diese Kontraindikation gilt nicht für die Prophylaxe der Transplantat-Abstoßung, da hierfür eine gesonderte Nutzen-Risiko-Abwägung erfolgen muss.

Schwere Störungen der Leber- oder Knochenmarkfunktion

Da die Substanz selber schädigend auf Leber und Knochenmark wirken kann, sollte sie bei bestehenden Schäden nicht eingesetzt werden.

Schwangerschaft und Stillzeit

Die Substanz sollte nur nach strenger Indikationsstellung in der Schwangerschaft appliziert werden, da es zu Schädigungen des ungeborenen Kindes kommen kann.
Im Tierversuch haben sich Missbildungen gezeigt.  

Die Substanz geht in die Muttermilch über. Je nach Dosis, Art der Anwendung und Dauer der Medikation kann es zu ernsthaften Schädigungen des Säuglings kommen.

Wechselwirkungen

  Immunsuppressiva, z. B. Ciclosporin

Häufig wird Ciclosporin mit anderen Immunsuppressiva kombiniert. Zu beachten ist dabei, dass neben der Wirkung auch die Infektanfälligkeit und die Wahrscheinlichkeit für das Entstehen maligner Lymphome steigt.

Immunsuppressiva, z. B. Ciclosporin  anzeigen

  Xanthinoxidase-Inhibitoren

6-Mercaptopurin (6-MP, ein Metabolit des Azathioprins) wird durch die Xanthinoxidase zur inaktiven Thioharnsäure metabolisiert. Werden gleichzeitig mit Azathioprin Xanthinoxidase-Inhibitoren angewendet, so muss die Azathioprin-Dosis auf ein Viertel gesenkt werden.

Xanthinoxidase-Inhibitoren  anzeigen

  Neuromuskulär blockierende Mittel

Azathioprin wirkt gegenüber nichtdepolarisierenden Muskelrelaxantien wie z. B. Curare antagonistisch.

  Vitamin-K-Antagonisten

Vitamin-K-Antagonisten anzeigen

  Myelosuppressive Mittel, z. B. Zytostatika

Durch die gleichzeitige Anwendung kann das Risiko für eine Knochenmarkdepression erhöht werden.

Myelosuppressive Mittel, z. B. Zytostatika  anzeigen

  Aminosalicylsäurederivate

Durch die gleichzeitige Anwendung kann das Risiko für eine Knochenmarkdepression erhöht werden.

Aminosalicylsäurederivate  anzeigen

  Impfstoffe

Eine Anwendung von Lebendimpfstoffen ist kontraindiziert. Bei Impfstoffen aus abgetöteten Erregern oder Toxoiden ist eine verminderte Immunantwort zu erwarten.

Strukturformel

Strukturformel

ratiopharm

SimpleSoft
Hilfe Impressum

Wirkmechanismus

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Azathioprin ist ein Derivat des 6-Mercaptopurins (6-MP). Es wird häufig zusammen mit anderen immunmodulierenden Substanzen, bes. Glucocorticoiden, eingesetzt.
Im Körper wird die Substanz schnell in 1-Methyl-4-nitro-5-thioimidazol und 6-MP gespalten. 6-MP gelangt leicht durch Zellmembranen und wird intrazellulär zu Purin-Thio-Analoga umgewandelt, wobei als wichtigster Vertreter das Nucleotid Thioinosinsäure entsteht.
Wie es dann zur klinischen Wirkung kommt, ist noch nicht völlig aufgeklärt. Es wird aber angenommen, dass 6-MP als Purin-Antimetabolit wirkt und einige Schritte der Nucleinsäuresynthese hemmt. So wird auch die Replikation der DNA durch den Einbau von Purin-Thio-Analoga gehemmt. Auch scheint die Alkylierung von SH-Gruppen von Bedeutung zu sein.
Durch die beschriebenen Mechanismen kommt es zu einer Proliferations- und Aktivitätshemmung von Immunzellen (B- und T-Lymphozyten) und somit zur Immunsuppression. Es wurde auch beobachtet, dass Azathioprin die Apoptose von T-Zellen beeinflusst und somit pathogene T-Gedächtniszellen eliminiert werden können.
Da die hemmende Wirkung nicht auf Immunzellen beschränkt ist, kommt es durch die Substanz auch zu einer Hemmung von z. B. Knochenmarkszellen.

Das hauptsächlich für die Metabolisierung von 6-Mercaptopurin verantwortliche Enzym ist die polymorphe Thiopurinmethyltransferase. Ebenfalls ist die Xanthinoxidase an der Biotransformation beteiligt, weshalb besondere Vorsicht bei einer gleichzeitigen Therapie mit Xanthinoxidasehemmern wie z. B. Allopurinol z. B. im Rahmen einer Tumorerkrankung geboten ist.

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Patientenhinweis

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Während der ersten 8 Wochen sollte mindestens wöchentlich ein Blutbild angefertigt werden. Bestehen zusätzliche Risikofaktoren, so sollte dieses noch häufiger erfolgen.
Nach den ersten 8 Wochen kann die Häufigkeit der Blutbildkontrolle auf 1 x alle 1-3 Monate verringert werden.
Infektionen, unerklärliche blaue Flecken oder Blutungen können Hinweise auf eine Knochenmarkssuppression sein.
TPMT ist für den Abbau von Azathioprin wichtig. Ist die Aktivität dieses Enzyms vermindert (bei ca. 10 % der Patienten), so ist das Risiko für myelotoxische Reaktionen erhöht.
Infektionen mit Varicella-Zoster-Viren können unter der Therapie mit Azathioprin einen schwerwiegenden Verlauf nehmen.

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Dosierung

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Je nach Indikation ist die Dosierung unterschiedlich. Allen Indikationen ist gemein, dass die Anwendung über Monate bis Jahre stattfinden muss.
  • Nach Organtransplantationen: Initial täglich bis 5 mg/kg KG (Körpergewicht). Als Erhaltungsdosis täglich 1-4 mg/kg KG.
  • Multiple Sklerose: Täglich 2-3 mg/kg KG
  • Myasthenia gravis: Täglich 2-3 mg/kg KG
  • Sonstige Indikationen: Initial täglich 1-3 mg/kg KG. Als Erhaltungsdosis <1-3 mg/kg KG.
Die Einnahme sollte mit einer Mahlzeit und mit reichlich Flüssigkeit (mind. 200 ml) erfolgen.

Nur für den Fall, dass die orale Gabe nicht möglich ist, sollte auf die parenterale Applikationsroute ausgewichen werden. Zur Vermeidung von Gewebsschäden ist dabei auf eine streng intravenöse Gabe zu achten. Diese sollte als verdünnte Infusion erfolgen, da die im Handel befindliche Lösung zur parenteralen Anwendung stark reizend und alkalisch ist. Für den Umgang mit der Arzneistofflösung sollten folgende Punkte beachtet werden:

  • Die i.v.-Lösung ist konservierungsmittelfrei, das Verdünnen sollte daher möglichst kurz vor der Applikation unter aseptischen Bedingungen erfolgen.
  • Wegen des alkalischen pH-Wertes sollten Handschuhe, Kittel und Schutzbrille getragen werden.

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