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Benazepril + Hydrochlorothiazid

    

Einteilung

Herz-Kreislaufmittel

ACE-Hemmer

Wirkmechanismus

Benazepril: ACE-Hemmer; blutdrucksenkend durch Hemmung der Bildung von Angiotensin II und des Abbaus von Kininen
Hydrochlorothiazid: Thiaziddiuretikum; Hemmung des Na+/Cl--Cotransports im distalen Tubulus

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Anwendung

Essentielle Hypertonie

ACE-Hemmer werden sowohl in der Nationalen Versorgungsleitlinie KHK als auch in der Leitlinie zur arteriellen Hypertonie empfohlen. Patienten mit KHK und eingeschränkter systolischer links-ventrikulärer Funktion sollen aufgrund der belegten Senkung der Morbidität und Sterblichkeit mit einem ACE-Hemmer behandelt werden, wenn dieser vertragen wird. Auch bei Hypertonie, die mit Niereninsuffizienz einhergeht, sind ACE-Hemmer zu bevorzugen. Kombinationen sind vor allem mit Thiazid-Diuretika und Calciumkanalblockern empfohlen.

Hypertonie
Die arterielle Hypertonie ist ein Krankheitsbild, bei dem der Blutdruck chronisch erhöht ist. 30 bis 45 % der europäischen Bevölkerung sind davon betroffen, vor allem ältere Menschen.
Man kann bei der Hypertonie zwischen primärer oder essentieller und sekundärer Hypertonie unterscheiden. Für die essentielle Hypertonie lassen sich keine exakten pathomechanistischen Erklärungen finden, auch wenn metabolische Veränderungen am Gefäßendothel diskutiert werden. Die sekundäre Hypertonie ist dahingehend gut zu greifen, da die Hypertonie Folge einer primären Grunderkrankung ist und den Hypertonus bedingt. Ursachen können:
  • Nierenerkrankungen (z. B. Nierenarterienstenose)
  • endokrine Erkrankungen (z. B. Hyperaldosteronismus oder Hypercortisolismus)
  • oder auch psychiatrische Grunderkrankungen (z. B. Angststörungen) sein.
Die Hypertonie ist meist kein alleinstehendes Krankheitsbild, sondern steht in Beziehung zu weiteren kardiovaskulären Ereignissen wie Koronarer Herzkrankheit (KHK), Herzinfarkt, Schlaganfall, Herzinsuffizienz, peripherer arterieller Verschlusskrankheit und Niereninsuffizienz. Um diese (Folge-) Erkrankungen zu behandeln und ihnen vorzubeugen, werden Antihypertonika auch eingesetzt.

Klassifikation
Die Klassifizierung, ab wann von arterieller Hypertonie gesprochen wird und diese behandlungsbedürftig ist, hängt vom individuellen kardiovaskulären Risiko des Patienten ab. In der folgenden Tabelle ist eine Klassifikation der Deutschen Hochdruckliga für die arterielle Hypertonie angegeben, bei der die Grenzen aber als flexible Richtwerte angesehen werden sollen.

Kategorie                                Systolisch                Diastolisch
Optimal                                < 120 mm Hg                < 80 mm Hg
Normal                                        120-129 mm Hg        80-84 mm Hg
Hoch Normal                                130-139 mm Hg        85-89 mm Hg
Grad 1 Hypertonie (leicht)                140-159 mm Hg        90-99 mm Hg
Grad 2 Hypertonie (mittelschwer)        160-179 mm Hg        100-109 mm Hg
Grad 3 Hypertonie (schwer)                > 180 mm Hg                > 110 mm Hg
Isolierte systolische Hypertonie        > 140 mm Hg                < 90 mm Hg

Die Therapiebedürftigkeit eines Patienten richtet sich nicht ausschließlich nach den reinen Blutdruckwerten, sondern vielmehr nach dem kardiovaskulären Gesamtrisiko, in welches Begleiterkrankungen oder weitere Risikofaktoren, bzw. Lebensgewohnheiten einfließen. Risikofaktoren sind z. B. männliches Geschlecht, Alter, Rauchen, Hyperlipidämie, Adipositas oder Diabetes mellitus.
Interessant und beim Vergleich von Blutdruckmesswerten stets zu berücksichtigen ist, wie die Messung erfolgt ist. Bei Messung in der Praxis sind die Werte meist höher als bei häuslicher Messung oder Messung ohne anwesendes medizinisches Personal (sogenannter „Weißkittel-Hochdruck“). Die Werte können sich hier um bis zu 5 bis 20 mm Hg unterscheiden.


Zielwerte
Laut deutscher Leitlinie zur Hypertonie (2014) wird ein systolischer Blutdruck von unter 140 mm Hg angestrebt, bei älteren Personen je nach Allgemeinzustand und Leistungsfähigkeit auch 140 bis 150 mm Hg. Der diastolische Wert sollte unter 90 mm Hg liegen, bei Diabetikern bei 80 bis 85 mm Hg. Die Nationale Versorgungsleitlinie KHK (2016) empfiehlt bei allen KHK-Patienten eine Blutdrucktherapie, wenn der Blutdruck über 140/90 mm Hg liegt.
Grund für all diese Maßnahmen ist, dass die arterielle Hypertonie ein wichtiger Risikofaktor u. a. für die Entstehung der koronaren Herzkrankheit, der chronischen Herzinsuffizienz und des chronischen Nierenversagens ist.

In der SPRINT-Studie (2015) stellte sich ein (mit intensivierter Therapie erreichter) systolischer Blutdruck von unter 120 mm Hg als vorteilhaft heraus, die Messungen erfolgten allerdings ohne medizinisches Personal, daher sind die Werte nicht ohne weiteres zu übernehmen. Auch im Hinblick auf Langzeitfolgen der intensivierten Therapie mit mehreren Antihypertonika (Nierenschäden, kognitive Probleme) und für besondere Patientengruppen (z. B. Diabetiker) sind noch Fragen offen.

Nichtmedikamentöse Maßnahmen
Bei einem Patienten mit einem leichten Hypertonus ohne weitere Risikofaktoren wird zunächst versucht werden, mittels "Lifestyle-Interventionen", also einer Beeinflussung der Lebensgewohnheiten, eine Senkung des Blutdrucks zu erreichen. Hierbei haben sich als sehr effektive Maßnahmen Gewichtsreduktion, regelmäßiger Ausdauersport sowie die Reduktion der Kochsalz- und Alkoholzufuhr erwiesen. Aber auch das Aufgeben des Rauchens und die Umstellung der Ernährung scheinen einen positiven Effekt auf einen bestehenden Hypertonus zu haben. Erst wenn diese Maßnahmen keinen adäquaten Effekt zeigen oder wenn weitere Risikofaktoren vorliegen, ist eine medikamentöse Therapie indiziert.

Medikamentöse Therapie
In der Therapie werden neben der Änderung des Lebensstils die folgenden Arzneimittel als Mittel der ersten Wahl eingesetzt: Diuretika, Betablocker, ACE-Hemmer, Calciumkanalblocker und Angiotensinrezeptorantagonisten. Für alle genannten Arzneimittelgruppen der ersten Wahl wurde der Nachweis erbracht, dass sie die Sterblichkeit senken. Ob diese Arzneimittelgruppen als gleichwertig anzusehen sind, ist in der Diskussion. In der deutschen Leitlinie zur Hypertonie wird aufgeschlüsselt, unter welchen Bedingungen welches Antihypertensivum empfohlen wird. Die KHK-Leitlinie empfiehlt Betablocker, ACE-Hemmer, Calciumkanalblocker und Angiotensinrezeptorantagonisten zur Blutdrucksenkung.
In der US-amerikanischen Leitlinie zur Hypertonie werden Thiazid-Diuretika, ACE-Hemmer, Calciumkanalblocker und Angiotensinrezeptorantagonisten gleichwertig aufgeführt, andere Studien sehen hier die Thiazid-Diuretika im Vorteil, die Angiotensinrezeptorantagonisten dagegen überbewertet.
Bei der Auswahl des am besten geeigneten Antihypertonikums sollten unter anderem auch die unterschiedlichen Nebenwirkungsspektren der verschiedenen Arzneimittel und der unterschiedliche Einfluss auf vorhandene Begleiterkrankungen beachtet werden. Wenn eine Monotherapie nicht ausreicht, werden die verschiedenen Arzneimittelgruppen miteinander kombiniert. Hierbei muss neben den eben genannten Punkten auch auf die Effizienz und die Verträglichkeit einer Kombination geachtet werden.
Bevorzugte Kombinationen sind (laut Leitlinie Hypertonie):
  • Thiazid-Diuretikum und Angiotensinrezeptorantagonist
  • Thiazid-Diuretikum und Calciumkanalblocker
  • Thiazid-Diuretikum und ACE-Hemmer

Eine sinnvolle Kombination ist:
  • Thiazid-Diuretikum und Betablocker

Nicht empfohlen wird:
  • ACE-Hemmer und Angiotensinrezeptorantagonist

Alle anderen Kombinationen sind möglich, aber weniger gut untersucht.
Trotz der guten therapeutischen Möglichkeiten wird bei einem großen Teil der Hypertoniker durch inadäquate Dosierung oder Dosierintervalle der Blutdruck unzureichend eingestellt. Daneben gibt es viele Hypertonie-Erkrankte, bei denen der Therapiebedarf sogar unerkannt bleibt. Dies zeigt, dass die pharmazeutische Betreuung bei Patienten mit Bluthochdruck besonders wichtig ist.

Nebenwirkungen/Compliance
Entscheidend ist in diesem Indikationsfeld die Verbesserung der Therapietreue, der so genannten Compliance. Diese ist hier besonders gefährdet, da Hypertoniker einen geringen Leidensdruck haben. Sie fühlen sich gesund, und gerade durch die wirksame Therapie mit z. B. Betablockern nimmt ihr subjektives Leistungsvermögen ab. Die Therapieeinsicht muss also verbessert werden, da die Folgeerkrankungen, wie Herzinfarkt, Schlaganfall oder Nierenversagen, für den Patienten existenziell bedrohlich ausfallen können. Gerade das Wissen um diese Folgeerkrankungen kann aber zu einer Verdrängung durch den Patienten führen, die mit einer Nichteinnahme der Medikamente einhergeht. Das bedeutet natürlich nicht, dass dem Patienten die Folgeerkrankungen verschwiegen werden sollten.
Neben der Nichteinsicht der Therapienotwendigkeit ist die Angst vor oder das tatsächliche Auftreten von Nebenwirkungen eine wichtige Ursache für die Non-Compliance. Daher sollte ein Patient bei der Erstverordnung eines Blutdruckmittels über die häufigsten Nebenwirkungen und über die Tatsache, dass diese meist nur zu Beginn der Therapie auftreten, informiert sein. Darüber hinaus sollten Schilderungen von Nebenwirkungen auf jeden Fall ernst genommen werden, da es sonst zu einem unkontrollierten Absetzen des Arzneimittels durch den Patienten kommen kann. Auch hier sollte der Patient dahingehend informiert werden, dass ein abruptes Absetzen bei bestimmten Antihypertensiva wie Betablocker, Antisympathotonika (Clonidin und Verwandte) oder Calciumkanalblocker durch entsprechende Reboundeffekte zum Teil lebensbedrohlich sein kann. Vielmehr sollte bei Unverträglichkeiten, sofern nicht lebensbedrohlich, immer ausschleichend abgesetzt werden. Ferner sollten die Ziele einer sinnvollen pharmazeutischen Betreuung darin bestehen, die Einnahme der Medikamente zu überwachen, mit dem Patienten gemeinsam Therapieziele aufzustellen, und ihn zu befähigen, seinen Therapieerfolg selbst durch Blutdruckmessungen zu kontrollieren.

Eine weitere Problemstellung ergibt sich durch den Patienten selbst. Bei vielen Hypertonikern handelt es sich um ältere Personen, welche häufig an weiteren Erkrankungen leiden. Auch diese werden zum Teil medikamentös therapiert, so dass die Einnahme von 8 oder mehr Präparaten pro Tag keine Seltenheit ist. Eine solche Polypharmakotherapie birgt aber massive Gefahren in sich, denn die unterschiedlichen Wirkstoffe können auf verschiedenste Art und Weise miteinander interagieren.
Daher stellt das Erkennen von Nebenwirkungen und Wechselwirkungen, zusammen mit der ärztlichen Auswahl eines gut verträglichen Therapieregimes, einen weiteren wichtigen Teil der pharmazeutischen Betreuung dar.

Patientenhinweis

Bei Diabetikern: Die blutzuckersenkende Wirkung von Antidiabetika wird verstärkt, eine Unterzuckerung ist möglich.
Trockener Husten ist eine übliche Nebenwirkung.
Bei Einnahme von ACE-Hemmern können allergische Reaktionen, vor allem auf Insektenstiche, verstärkt auftreten.
Obwohl eine diuretische Wirkung angestrebt ist, sollte der Patient ausreichend trinken, um die Nierenfunktion zu unterstützen.

Dosierung

1 x täglich 10/12,5 mg oder 20/25 mg Benazeprilhydrochlorid/Hydrochlorothiazid peroral

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Nebenwirkungen

  Husten

Diese Nebenwirkung wird darauf zurückgeführt, dass das ACE mit der Kininase II identisch ist, die für den Abbau von Bradykinin zuständig ist. Die Anreicherung von Bradykinin ist für eine Reihe von Nebenwirkungen verantwortlich. Dafür spricht, dass bei Anwendung von AT1-Rezeptoren-Blockern wie Losartan diese Nebenwirkungen seltener auftreten.

  Angioödem, Pruritus

Das Angioödem ist eine lebensbedrohliche Nebenwirkung, bei dem es sowohl zu einem Anschwellen der Schleimhäute des Mund-Rachenraums, als auch des Gastrointestinaltraktes kommt. Besonders schwerwiegend sind dabei Schwellungen der Zunge und des Kehlkopfbereichs, da es dadurch zu einem Verlegen der Atemwege mit der Gefahr des Erstickens kommt. Diese Angioödeme treten vor allem zu Beginn der Therapie auf. Diese Nebenwirkung kommt unter ACE Hemmer aber auch AT1-Antagonisten vor, wobei sie bei ACE Hemmern deutlich häufiger auftritt (manchmal vs. selten bis sehr selten).

  Gastrointestinale Störungen

Gastrointestinale Störungen äußern sich häufig in Verdauungsstörungen, Oberbauchbeschwerden und Übelkeit. Gelgentlich treten auch Erbrechen, Obstipation, Diarrhoe, Appetitlosigkeit, Pankreatitis und akute Cholezystitis bei vorbestehendem Gallensteinleiden auf.

  Geschmacksstörungen

Durch ACE-Hemmer können Geschmacksveränderungen und ein vorübergehender Geschmacksverlust verursacht werden.

  Hypotonie

Eine Hypotonie entsteht besonders bei Patienten, die einen Salz- oder Flüssigkeitsmangel haben, verursacht durch Diuretika, Diarrhoe, Erbrechen oder salzarme Nahrung. Auch bei Herzinsuffizienzpatienten ist die Gefahr einer Hypotonie erhöht. Hier sollte jede Dosissteigerung unter ärztlicher Aufsicht erfolgen.

  Störungen des Blutbildes

Gelegentlich tritt als Nebenwirkung Anämie, Thrombozytopenie, Neutropenie, Eosinophilie und Agranulozytose. Sehr selten kann es zu hämolytischen Anämien kommen.

Das Hämogramm (Blutbild) stellt die Menge der in einer Blutprobe vorhandenen Erythrozyten (rote Blutkörperchen), Leukozyten (weiße Blutkörperchen), Thrombozyten (Blutplättchen) und Retikulozyten (polymorphkernige Blutkörperchen) nebeneinander dar. Beim Differentialblutbild werden sowohl quantitative als auch qualitative Parameter, wie z. B. die Form, mit herangezogen. Neben pathologischen Veränderungen können Abweichungen von den Normwerten auch durch unerwünschte Arzneimittelwirkungen bedingt sein. Auftreten können u. a.:
  • Leukopenie: Die Gesamtzahl aller Leukozyten (Granulozyten, Lymphozyten, Monozyten) im Blut ist auf unter 5.000/mm³ reduziert.
  • Leukozytose: Die Gesamtzahl aller Leukozyten im Blut ist über 10.000/mm³ erhöht.
  • Granulozytopenie: Verminderung der Anzahl der Leukozyten, insbesondere der neutrophilen Granulozyten.
  • Agranulozytose (perniziöse Neutropenie): Verminderung der Anzahl der Leukozyten (Leukopenie), die Granulozyten können komplett fehlen. Auch die Blutplättchen und das Knochenmark können betroffen sein. Eine Agranulozytose kann sich innerhalb von Stunden ausbilden und geht üblicherweise mit grippeähnlichen Symptomen einher, bei deren Auftreten der Patient darüber aufgeklärt sein muss, dass umgehend eine ärztliche Konsultation erfolgen sollte. Es wird symptomatisch therapiert; Breitbandantibiotika und Granulozyten-Koloniestimulierende Faktoren, wie Filgrastim, werden häufig in der Therapie verabreicht.
  • Eosinophilie: Erhöhung der Anzahl der eosinophilen Granulozyten im Blut. Bei allergischen Reaktionen wie dem Arzneimittelexanthem tritt dies zum Beispiel auf.
  • Thrombozytopenie: Verminderung der Anzahl der Thrombozyten unter 150.000/mm³. Durch den Mangel an Thrombozyten ist die Blutgerinnung gestört und es treten vermehrt Hämatome oder Blutungen auf.
  • Aplastische Anämie: Die Gesamtzahl aller Zellen im Blut ist reduziert (Panzytopenie). Ursache ist eine gestörte Stammzellreifung im Knochenmark.
Grundsätzlich stellen Blutbildveränderungen ernste bis lebensbedrohliche unerwünschte Wirkungen dar, die einer weitergehenden ärztlichen Abklärung bzw. Behandlung bedürfen.

Bei Patienten mit Nierenschäden ist die Gefahr von Blutbildungsstörungen unter ACE-Hemmern höher.

  Akute Nierenfunktionsstörung

Diese Nebenwirkung des ACE-Hemmers tritt äußerst selten auf, ist jedoch sehr schwerwiegend. Besonders bei Patienten mit Nierenarterienstenose kann ein Nierenversagen auftreten, meist in den ersten 8 Monaten der Therapie.

  Störungen der Herzfunktion

Bei zu starker Blutdrucksenkung kann es bei prädisponierten Patienten zu Angina pectoris kommen, das Risiko für einen Herzinfarkt ist erhöht.
Durch Hypokaliämie kann es zu Herzrhythmusstörungen und EKG-Veränderungen kommen.

  Kopfschmerzen, Schwindel, Schlafstörungen

  Störungen des Elektrolyt- und Wasserhaushaltes, Hyperurikämie

Wegen der verstärkten Diurese können Hyponatriämie, Hypokaliämie, Hypomagnesiämie, Hypochlorämie sowie Hypercalcämie auftreten.
Hypokaliämie kann Müdigkeit, Muskelschwäche, Obstipation und Herzrhythmusstörungen hervorrufen.
Durch den Natrium- und Flüssigkeitsverlust kann es zu Durchblutungsstörungen kommen, die sich in Schwindel, Kopfschmerzen, Hypotonie und orthostatischen Regulationsstörungen äußern. Im Extremfall kann der Flüssigkeitsverlust zum Nierenversagen führen.
Hydrochlorothiazid vermindert die Ausscheidung von Harnsäure und kann so einen Gichtanfall hervorrufen.

Kontraindikationen

Angioödem

Angioödeme können unter der Behandlung mit ACE-Hemmern auftreten. Wenn während einer früheren ACE-Hemmer-Therapie Angioödeme aufgetreten sind, sind ACE-Hemmer kontraindiziert, ebenso bei vererbten oder erworbenen Angioödemen.
Besonders in den ersten Wochen der Therapie besteht die Gefahr von Agioödemen im Gesichtsbereich, an Lippen, Schleimhäuten, dem Kehlkopf und der Zunge. Letztere können tödlich sein, weil die Luftwege verengt werden.

Hyposensibilisierungstherapie

Bei Einnahme von ACE-Hemmern können allergische Reaktionen verstärkt auftreten.

Beidseitige Nierenarterienstenose

Bei beidseitiger Nierenarterienstenose ist die Gefahr eines Nierenversagens unter ACE-Hemmer-Therapie erhöht. Ursächlich hieran ist, dass durch die Stenose eine Minderperfusion der Niere vorliegt, welche durch eine Aktivierung des Renin-Angiotensin-Aldosteronsystems gegenreguliert wird. Wird nun dieses durch Gabe von ACE-Hemmern gehemmt, kommt es zu einer Minderperfusion der nicht mehr gegenreguliert werden kann. Wenn dieser Zustand länger andauert, kommt es zu Ausbildung einer Niereninsuffizienz und im schlimmsten Fall zum Nierenversagen. Es besteht auch die Möglichkeit eines starken Blutdruckabfalls.

Primärer Hyperaldosteronismus

Ist der hohe Blutdruck auf eine verminderte Wasser- und Natriumausscheidung durch primären Hyperaldosteronismus zurückzuführen, haben ACE-Hemmer keine bessernde Wirkung. Primärer Hyperaldosteronismus entsteht durch autonome Aldosteronproduktion durch z. B. einen Nebennierenrindentumor.
Bei sekundärem Hyperaldosteronismus, verursacht durch Überstimulation der Aldosteronproduktion z. B. durch Angiotensin, sind ACE-Hemmer dagegen gut wirksam.

Herzklappenstenose

Durch eine Vielzahl von Grunderkrankungen kann es zu einer Stenose, also Verengung der Herzklappen bzw. dem Lumen der geöffneten Herzklappen kommen. Dadurch bedingt reduziert sich das Ejektionsvolumen der entsprechenden Herzkammer. Kompensatorisch kommt es zu einer Hypertrophie der Herzmuskulatur. Damit ein entsprechendes Ejektionsvolumen ausgeworfen werden kann, muss ein Rücktransport des Blutes aus dem Körperkreislauf gewährleistet sein. Da es unter Einsatz von ACE-Hemmern auch zu einem Abfall der Vorlast kommen kann, besteht die Gefahr eines Herzversagens. Daher sind Arzneimittel, welche sich hier negativ auswirken kontraindiziert.

Bestimmte Störungen des Elektrolyt- und Wasserhaushaltes

Bei Hyponatriämie, Hypokaliämie, Hypercalcämie sowie Hypovolämie sind Thiazide kontraindiziert, da sie eine zusätzliche Ausscheidung von Natrium, Kalium und Wasser verursachen, jedoch die Ausscheidung von Calcium verringern.

Schwere Nierenfunktionsstörung

Die Niere stellt das wichtigste Organ für die Ausscheidung von Arzneistoffen und deren Stoffwechselprodukten dar. Ist die Funktionsfähigkeit der Niere herabgesetzt, verbleiben Arzneistoffe und ggf. auch wirksame oder toxische Stoffwechselprodukte länger im Organismus.

Für die Arzneimitteltherapie bedeutet dies, dass bei Substanzen, die zu einem wesentlichen Teil über die Nieren aus dem Organismus entfernt werden, die Dosis des Arzneistoffes herabzusetzen und/oder die Wirkstoffspiegel genau zu überwachen sind. Gerade dann, wenn toxische Metabolite nicht mehr ausreichend über die Niere entfernt werden können, kann auch eine absolute Kontraindikation gegeben sein. Als geeignetes Maß für die Funktionstüchtigkeit der Niere hat sich die sogenannte Kreatinin-Clearance durchgesetzt.

Ob eine Dosisanpassung wegen einer Einschränkung der Nierenfunktion vorgenommen werden sollte, kann anhand folgender Faustregel abgeschätzt werden: Die Kreatinin-Clearance liegt unter 50 ml/min und der normalerweise über eine funktionstüchtige Niere ausgeschiedene Anteil der resorbierten Dosis liegt über 50-70 % (tabellierter Wert, sogenanntes Q-Null-Konzept). Verbindliche Hinweise zu dem jeweiligen Arzneistoff gibt die Fachinformation!

Schwangerschaft und Stillzeit

ACE-Hemmer sind in der Schwangerschaft kontraindiziert, da keine ausreichenden Daten zur Anwendung beim Menschen vorliegen. Bekannt ist, dass eine Therapie mit ACE-Hemmern im zweiten und dritten Trimenon der Schwangerschaft toxisch auf den Feten wirken kann. Es wurden verminderte Nierenfunktion, Verzögerung der Schädelknochenbildung und beim Neugeborenen Nierenversagen, Hypotonie und Hyperkaliämie beobachtet. Auch eine Gabe im ersten Trimenon der Schwangerschaft ist nach neueren Erkenntnissen möglicherweise schädlich für den Feten.

Hydrochlorothiazid ist in der Schwangerschaft kontraindiziert, da keine ausreichenden Daten zur Anwendung beim Menschen vorliegen.
Bei einer Anwendung von Thiaziden während der Schwangerschaft besteht die Gefahr einer Thrombozytopenie beim Neugeborenen.

ACE-Hemmer gehen in die Muttermilch über. Für die Anwendung in der Stillzeit liegen nur unzureichende Daten vor.

Hydrochlorothiazid geht in die Muttermilch über. Je nach Dosis, Art der Anwendung und Dauer der Medikation kann es zu ernsthaften Schädigungen des Säuglings kommen. Durch die Substanz kann es zu einer Verminderung der Milchbildung kommen.

Wechselwirkungen

  Antihypertensiva

Bei der Kombination Blutdruck-senkender Pharmaka kommt es in der Regel zu synergistischen Effekten, welche therapeutisch genutzt werden können.
Bei gleichzeitiger Anwendung von Betablockern und Calciumantagonisten vom Nifedipin-Typ kann die Blutdrucksenkung jedoch besonders stark ausfallen und sogar eine Herzinsuffizienz auslösen.
Bei gleichzeitiger Anwendung von Betablockern und Calciumantagonisten vom Verapamil- oder Diltiazem-Typ kann es zu Hypotension, Bradykadie oder anderen Herzrhythmusstörungen kommen. Die gleichzeitige intravenöse Gabe dieser Calciumantagonisten ist daher i. d. R. kontraindiziert.

Antihypertensiva  anzeigen

  Kaliumretinierende Arzneimittel z. B. Spironolacton

ACE Hemmer, Renin-Antagonisten und AT1-Antagonisten haben durch ihren Eingriff in das Renin-Angiotensin-Aldosteron System einen antialdosteronergen Effekt und damit eine Kalium-retinierende Wirkung. Durch die Kombination mit anderen antialdosteronergen Wirkstoffen kann es zu einer unter Umständen lebensbedrohlichen Erhöhung des Serum-Kaliumspiegels kommen.

Eine Hyperkaliämie kann zu Herzrhythmusstörungen und weiteren Nebenwirkungen, wie Muskelschwäche, Müdigkeit, Diarrhöen, aber auch Obstipation und Bradykardie führen.
Typisch sind auch neurologische Erscheinungen wie Gefühlsstörungen (Parästhesien), wie Kribbeln der Extremitäten und pelziges Gefühl auf der Zunge.
In der Kombination von ACE-Hemmer und Hydrochlorothiazid ist die Gefahr einer Hyperkaliämie geringer, weil Hydrochlorothiazid die Kaliumausscheidung fördert.

Kaliumretinierende Arzneimittel z. B. Spironolacton  anzeigen

  Weitere Arzneimittel, die zu Kaliumverlust führen

In der Kombination mit Hydrochlorothiazid ist die Gefahr einer Hypokaliämie besonders groß. Diese äußert sich in Übelkeit, EKG-Veränderungen, Herzrhythmusstörungen und Erschlaffen der Skelettmuskulatur. Kaliumausschwemmende Arzneimittel sind z. B. Laxantien, die die Kaliumresorption im Darm hemmen.

  Herzglykoside

Thiazide erhöhen die Kaliumausscheidung und können so zu einer Hypokaliämie führen. Der Herzmuskel wird bei sinkendem Kaliumgehalt des Blutes empfindlicher gegenüber herzwirksamen Glykosiden, daher werden deren Wirkungen und Nebenwirkungen verstärkt.

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  NSAID

NSAID, die die Prostaglandinsynthese hemmen, haben einen antidiuretischen Effekt, da Prostaglandine maßgeblich an der Durchblutungsregulation der Nieren und damit auch an der Harnproduktion beteiligt sind. Werden durch NSAIDs die Prostaglandine nicht gebildet, kommt es zu einer verminderten Harnproduktion und damit zur Flüssigkeitsretention im Körper, was den Blutdruck ansteigen lässt. Zusätzlich kann es bei verminderter Nierendurchblutung zu einer Aktivierung des RAAS kommen, wodurch ein weiterer Blutdruckanstieg möglich ist.

NSAID  anzeigen

  Antidiabetika

Die blutzuckersenkende Wirkung von Insulin und oralen Antidiabetika wird durch ACE-Hemmer verstärkt. Daher kann eine Dosisanpassung notwendig sein.

Antidiabetika anzeigen

  Antipsychotika,Tricyclische Antidepressiva

Einige tricyclische Antidepressiva und Antipsychotika besitzen eine blutdrucksenkende Wirkung. Diese wird in der Kombination verstärkt, und es kann eine orthostatische Hypotonie auftreten.

Antipsychotika,Tricyclische Antidepressiva  anzeigen

  Weitere Arzneimittel mit Wirkungen auf das blutbildende System

Unter einer Agranulozytose versteht man ein lebensbedrohliches Krankheitsbild aus der Hämatologie, welches mit einem selektiven Verlust der neutrophilen Granulozyten einher geht.
Die Folge dieser Erkrankung ist eine geschwächte bis aufgehobene Immunabwehr, sodass Patienten eine lebensbedrohliche Infektion bzw. Sepsis entwickeln. Erste Erkrankungssymptome sind Fieber, Halsschmerzen, Schüttelfrost und Schwäche. Diese unspezifischen Symptome ähneln denen einer Grippe. In einem solchen Falle müssen die Patienten umgehend stationär eingewiesen, isoliert und antibiotisch therapiet werden. Zusätzlich steht eine Therapie mit Granulozyten-Kolonie-stimulierenden Faktoren wie Filgrastim zur Verfügung.
Natürlich muss das auslösende Medikament abgesetzt werden. Die entsprechenden Medikamente können entweder eine akut allergisch bedingte Zerstörung der Granulozyten, oder eine langsam entwickelnde Agranulozytose durch Schädigung des Knochenmarkes auslösen.

Zu den Agranulozytose-auslösenden Arzneistoffen gehören Metamizol, Thiamazol, Clozapin, Allopurinol, Zytostatika, Immunsuppressiva sowie eine Vielzahl an Neuroleptika und andere. In der Kombination mit ACE-Hemmern ist das Risiko für Störungen der Blutbildung wie Leukopenie erhöht.

Weitere Arzneimittel mit Wirkungen auf das blutbildende System anzeigen

  Lithium

Die Erhöhung der Lithiumspiegel ist reversibel. Die weitere Kombination mit Thiazid-Diuretika wie Hydrochlorothiazid erhöht die Lithiumspiegel und -toxizität jedoch weiter.
Die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern und Lithium sollte vermieden werden.

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  Alkohol

Sowohl die blutdrucksenkenden Wirkungen als auch die Wirkungen des Alkohols werden potenziert.

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Benazepril:
Das Renin-Angiotensin-Aldosteronsystem (RAAS) ist maßgeblich an der mittel- und langfristigen Kreislaufregulation des menschlichen Körpers durch direkte Effekte am Gefäßbett und über die Beeinflussung des Flüssigkeitshaushalts beteiligt. Die regulierende Schlüsselrolle dabei spielt die Niere bzw. deren Durchblutung. Kommt es durch einen Blutdruckabfall zu einer Minderperfusion der Niere oder treten im Blut Elektrolytverschiebungen auf, so werden diese Missstände in der Macula densa des juxtaglomerulären Apparates registriert, woraufhin dieser die Protease Renin freisetzt. Dieses spaltet im Blut zirkulierendes, aus der Leber freigesetztes, Angiotensinogen zu Angiotensin I. Dieses wird wiederum durch das Angiotensin Converting Enzyme, kurz ACE, zu Angiotensin II, der wirksamen Form umgewandelt. Angiotensin II ist eine der stärksten vasokonstriktorischen Substanzen überhaupt und führt durch Aktivierung von G-Protein gekoppelten Rezeptoren zu einer Vielzahl biologischer Effekte. Zum einen kommt es direkt zu einer Blutdruck steigernden Wirkung durch einen Angriff am Gefäßbett, zum anderen führt es zu einer Sympathikusaktivierung, der Ausschüttung des Antidiuretischen Hormons als auch zu einer vermehrten Ausschüttung von Aldosteron. Den letzten beiden Mechanismen liegt eine Flüssigkeitsretention aus den Nieren, und im Falle des Aldosteron auch eine Natriumretention und Kaliumsekretion zugrunde. Darüber hinaus besitzt Angiotensin über Aktivierung der AT1-Rezeptoren eine mitogene Wirkung, welche eine Wachstumsförderung bewirkt, und damit zu einer Hypertrophie des Herzens führen kann.

ACE-Hemmer vermindern durch kompetitive Hemmung des Angiotensin Converting Enzyms die Bildung von Angiotensin II aus Angiotensin I, so dass dessen blutdrucksteigernde Wirkungen unterbunden werden. Zudem wird der Abbau von Kininen, vor allem Bradykinin, gehemmt, das am b2-Rezeptor eine vasodilatierende, diuretische, antithrombotische und antihypertrophe Wirkung hat. (Kinine werden durch ACE = Kininase II abgebaut.)
Eine weitere Wirkung besteht darin, dass das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System unterdrückt wird. Die Aldosteronfreisetzung sinkt, wodurch eine leicht diuretische Wirkung erklärt werden kann sowie ein leichter Anstieg des Kaliumspiegels im Blut.
Vorteile der ACE-Hemmer sind z. B., dass kaum orthostatische Regulationsstörungen oder ein kompensatorischer Anstieg der Herzfrequenz und der Natriumretention auftreten.
Das Angiotensin Converting Enzyme ist jedoch nicht der einzige Weg, über den Angiotensin I in Angiotensin II umgewandelt werden kann. Weitere Enzymsysteme (wie z. B. die Chymase) sind ebenfalls für die Umwandlung verantwortlich. Unter der Therapie mit ACE-Hemmern kann es daher zum so genannten Angiotensin-Escape-Phänomen kommen, d. h. dass trotz Hemmung des Angiotensin-Converting-Enzyme wirksame Mengen von Angiotensin II gebildet werden. Dieses Phänomen wird durch AT1-Rezeptorenblocker und Renininhibitoren umgangen.
Weiterhin steht unter Therapie mit AT1-Rezeptorenblockern und Renininhibitoren das Angiotensin Converting Enzyme noch zur Umwandlung von Bradykinin zu dessen Abbauprodukten bereit. Bradykinin akkumuliert daher weniger, was dazu führt, dass auch der unter Therapie mit ACE-Hemmern beschriebene Reizhusten seltener beobachtet wird.

Hydrochlorothiazid:
Der im Glomerulus der Niere gebildete Primärharn wird im weiteren Verlauf in der Niere in Endharn umgewandelt. Dabei werden in den verschiedenen Regionen verschiedene Stoffe wie Wasser und Salze resorbiert bzw. sezerniert.
Im proximalen Tubulus werden dem Primärharn zunächst Wasser, Glucose, Aminosäuren und Elektrolyte entzogen. Der wichtigste Vorgang ist die aktive Resorption von Natrium-Ionen, die einen Wasser- und Chlorid-Einstrom bewirkt.
In der Henle-Schleife wird ebenfalls vorwiegend Natrium resorbiert, das sich im Interstitium aufkonzentriert. Da der Harn im Gegenstromprinzip geleitet wird, baut sich zwischen dem natriumreichen Interstitium und dem natriumärmeren Harn ein Konzentrationsgefälle auf, dem Wasser folgt. In der Henle-Schleife findet man an der luminalen (zum Harn hin gerichteten) Seite der Zellen den Na+/K+/2 Cl--Kotransporter.
Im distalen Tubulus findet man verschiedene Transportsysteme, zunächst wiederum den Na+/K+/2 Cl--Kotransporter, in einem späteren Abschnitt einen Na+/Cl--Kotransporter, der Natrium und Chlorid in die Tubuluszellen befördert.
In den Sammelrohren findet eine weitere mengenmäßige Verminderung des Harns statt, abhängig vom hohen Natriumgehalt des Interstitiums, der in der Henle-Schleife aufgebaut wird. Hier findet nur eine passive Wasserresorption statt.
Insgesamt wird das Volumen des Harns von ca. 150-200 l Primärharn/Tag auf 1,5-2 l Endharn/Tag verringert.

Thiazide (wie Hydrochlorothiazid und Xipamid) hemmen den Na+/Cl--Kotransporter im distalen Tubulus. Dadurch bewirken sie ähnliche Effekte wie eine natriumarme Diät, durch vermehrte Ausscheidung von Natrium, Chlorid und Wasser. Zudem steigt die Ausscheidung von Magnesium und Kalium. Im Gegensatz zu allen anderen Diuretika senken Thiazide die Ausscheidung von Calcium und Phosphat!
Da Thiazide eine Weiterentwicklung der Carboanhydrasehemmer darstellen, haben auch sie eine schwache derartige Wirkung. Sie senken die glomeruläre Filtrationsrate, und damit limitieren sie ihre diuretische Wirkung.

Die Kombination wird deswegen als günstig angesehen, weil durch das Diuretikum die Natriumausscheidung steigt, dadurch verstärkt Renin ausgeschieden wird und damit der Bluthochdruck stärker Angiotensin-II-abhängig wird. Hinzu kommt, dass ACE-Hemmer eine relativ flache Dosiswirkungskurve aufweisen. In einer Kombinationstherapie von einem ACE-Hemmer mit einem Diuretikum lassen sich stärkere blutdrucksenkende Effekte bei gleichzeitig besserer Therapietreue des Patienten erreichen, als wenn der Arzt die Dosis des ACE-Hemmers in einer Monotherapie erhöht.

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Patientenhinweis

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Dosierung

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Es stehen fixe Kombinationen aus 10 bzw. 20 mg Benazepril und 12,5 bzw. 25 mg Hydrochlorothiazid zur Verfügung.
Dieser Dosis nähert man sich stufenweise über eine Erhöhung der Dosis der Einzelkomponenten an. Patienten mit Elektrolyt- oder Volumenmangel, ältere Patienten sowie Diabetiker sollten mit besonderer Vorsicht eingestellt werden und u.U. geringere Dosen erhalten.
Die übliche Dosierung beträgt 10 mg Benazepril und 12,5 mg Hydrochlorothiazid. Wenn der Blutdruck durch diese Dosis nicht ausreichend gesenkt wird, kann die Dosis schrittweise erhöht werden, bis zu 20 mg Benazepril und 25 mg Hydrochlorothiazid.
Die gesamte Dosis wird morgens eingenommen.

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Mehr erfahren Sie auf www.wirkstoffprofile.de.

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