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Benzbromaron

     

Einteilung

Gichtmittel

Urikosurika

Wirkmechanismus

Hemmung der tubulären Rückresorption von Harnsäure: Vermehrte Harnsäureausscheidung (Urikosurikum)

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Anwendung

Primäre und sekundäre Hyperurikämie

Benzbromaron ist nicht zugelassen bei einem akuten Gichtanfall.
Benzbromaron ist nicht zugelassen bei Urat-Nephropathie, Urat-Nephrolithiasis und bei einer primären Hyperurikämie infolge Harnsäure-Überproduktion.

Hyperurikämie

Eine Hyperurikämie bezeichnet eine Erhöhung des Harnsäurespiegels im Blut über 6,5 mg/dl (387 µmol/l). Der Grenzwert ergibt sich aus der physikalischen Löslichkeit von Natriumurat bei 37 Grad Celsius und pH 7,4 (= physiologische Bedingungen im Körper). Sie muss nicht mit klinischen Symptomen einhergehen. Die klinische Manifestation einer Hyperurikämie ist die Gicht (Arthritis urica, im Volksmund „Zipperlein“). Sie ist eine Erkrankung des Purin-Stoffwechsels. Purine wie Adenin und Guanin spielen eine wichtige Rolle als DNA-Bausteine. Über deren Abbauprodukt Xanthin entsteht durch die Xanthinoxidase Harnsäure, eine harnpflichtige Substanz.
Eine Hyperurikämie findet sich sehr häufig in der Bevölkerung. Etwa 5 % der erwachsenen Männer haben erhöhte Harnsäurewerte. Frauen sind deutlich seltener betroffen. Bei ihnen wirken wahrscheinlich die Estrogene einer Hyperurikämie entgegen. Daher sind ca. 80 % der Gichtpatienten Männer. Eine manifeste Gicht tritt meist zwischen dem 40. Und 60. Lebensjahr auf. Assoziiert ist sie häufig mit dem metabolischen Syndrom, bei dem Übergewicht, Hypertonie, schlechte Blutfettwerte und Diabetes gemeinsam vorliegen. Im Grunde können drei Ursachen für erhöhte Harnsäurewerte in Frage kommen:
  • Die Nieren scheiden zu wenig Harnsäure aus
  • Der Körper bildet zu viel Harnsäure
  • Der Patient nimmt zu viel Purine mit der Nahrung auf

Häufig wird dabei eine Einteilung in die primäre und sekundäre Hyperurikämie vorgenommen. Bei der primären Form liegt eine angeborene Störung des Purinstoffwechsels vor. Hierbei handelt es sich um Enzymdefekte wie z. B. das Lesch-Nyhan-Syndrom, bei dem ein Mangel an Hypoxanthin-Guanin-Phosphoribosyltransferase (HGPRT) vorliegt, oder um Defekte, bei denen es zu einer vermehrten Aktivität der Xanthinoxidase oder der Amidophosphoribosyltransferase (= ATase oder Glutaminphosphoribosyl-Amidotransferase) kommt. Primäre Hyperurikämien sind sehr selten. Bei der sekundären Hyperurikämie sind die Ursachen durch andere Erkrankungen oder durch eine medikamentöse Therapie begründet. Zu einer gesteigerten Harnsäurebildung aufgrund gesteigerter Purinfreisetzung kommt es z. B. bei einer Polycythaemia vera (eine myeloproliferative Erkrankung, bei der alle drei Blutzellreihen im Blut vermehrt sind), bei Leukämien oder im Rahmen einer Tumorbehandlung mit Zytostatika. Zu einer verminderten renalen Harnsäureausscheidung kommt es z. B. bei Niereninsuffizienz, Alkoholismus, Ketoazidose, bei der durch eine pH-Absenkung im Blut das Löslichkeitsprodukt von Harnsäure bereits bei niedrigeren Werten erreicht ist und somit Harnsäurekristalle ausfallen können, oder einer Therapie mit Diuretika (Schleifendiuretika, Thiazide).
Im Hinblick auf die Symptomatik bei Hyperurikämie und Gicht hat sich eine klinische Einteilung bewährt:
  1. Asymptomatische Gewebeablagerungen von Urat (Salze der Harnsäure)
  2. Akuter Gichtanfall
  3. Interkritische Phasen (zwischen zwei Gichtanfällen ggf. mit zunehmenden Uratablagerungen im Gewebe
  4. Chronische Gicht

Gewebeablagerungen von Urat nennt man Tophi. Sie kommen häufig in schlecht durchbluteten Geweben wie z. B. Weichteil- und Knorpelgewebe vor. Äußerlich sichtbar sind sie, wenn sie sich in der Subcutis (Unterhaut, z. B. an der Ohrmuschel), in Sehnenscheiden oder Schleimbeuteln ablagern. Diese Gewebeablagerungen können zwar zunächst asymptomatisch bleiben, jedoch schädigen sie zum einen auf längere Sicht das Gewebe mit entsprechenden Komplikationen (siehe unten), zum anderen ist jederzeit eine Exacerbation (= akute Verschlechterung) zu einem akuten Gichtanfall möglich. Der Gichtanfall ist die akut schmerzhafte Manifestation der Gicht. Es handelt sich um eine rasch einsetzende Entzündung meist nur eines Gelenks (Monoarthritis in 90 % der Fälle) ohne ein vorangegangenes Trauma, die oft innerhalb weniger Stunden eine maximale entzündliche Aktivität entwickelt. Die Entzündung ist mit der Bildung von Harnsäurekristallen im Gelenk oder gelenknahen Geweben (wie z.B. Schleimbeutel) assoziiert. Es kommt zu den klassischen Entzündungszeichen mit starken Schmerzen (dolor) -auch bei Berührung-, Überwärmung (calor), Schwellung (tumor) und Rötung (rubor). Auch die Funktion ist stark beeinträchtigt.
In den Phasen zwischen akuten Gichtanfällen setzen sich die Uratablagerungen im Gewebe fort und es können sich Komplikationen der nun sog. „chronischen Gicht“ einstellen. Besonders gefürchtet ist die Urat-Nephropathie. Ausfallende Uratkristalle in der Niere zerstören das Nierengewebe, es entwickelt sich eine chronische Nephritis. Wird das Löslichkeitsprodukt von Harnsäure im ableitenden Harntrakt überschritten, kommt es zur Bildung von Harnsteinen (Nephrolithiasis/ Urolithiasis), die die ableitenden Harnwege blockieren und damit zu (Nieren-)Koliken führen können. Weiterhin können die Harnsäurekristalle in den Gelenken den Knorpel und später auch den Knochen zerstören. Im Röntgenbild findet man Osteolysen, also sichtbare Auflösungen von Knochengewebe. Das betroffene Gelenk ist schmerzhaft, wird deformiert und in seiner Funktion irreversibel stark eingeschränkt. Schließlich führen die Gichttophi im Weichteilgewebe zu teils sehr schmerzhaften Entzündungen, wie z. B. Schleimbeutelentzündungen (Bursitiden).

Eine Hyperurikämie wird anhand des Serumspiegels der Harnsäure im Blut diagnostiziert. Die klinische Diagnose eines akuten Gichtanfalls kann gestellt werden, wenn sich eine schmerzhafte Monoarthritis eines peripheren Gelenks innerhalb eines Tages ohne vorhergehendes Trauma (z. B. Sturz, OP, intraartikuläre Injektion) entwickelt hat. Eine weitere Diagnostik ist nur bei untypischen Fällen indiziert. Im Blut findet man eine Leukozytose (Erhöhung der weißen Blutkörperchen). Die Blutkörperchensenkungsgeschwindigkeit (BSG) ist stark erhöht. Der Harnsäurespiegel im Blut ist im Anfall nur bei einem Drittel der Patienten erhöht. Eine Gelenkpunktion zum Nachweis von Uratkristallen sollte im hausärztlichen Bereich nicht durchgeführt werden. Die EULAR-Empfehlungen (european league against rheumatism) gehen jedoch dahin, bei jeder Person mit Verdacht auf Gicht eine Suche nach Uratkristallen in der Synovialflüssigkeit (Gelenkflüssigkeit) oder im Tophus-Aspirat (Tophus = sichtbarer Uratablagerungen im Weichteil- oder Knorpelgewebe) durchzuführen. Es ist weiterhin empfehlenswert, die Nieren auf pathologische Veränderungen hin sonographisch (= Ultraschall) zu untersuchen.

Das Therapieziel ist, ein Fortschreiten der Gicht und eventuelle neue Gichtanfälle zu verhindern, eventuelle Uratablagerungen wieder aufzulösen und die Tophusbildung rückgängig zu machen. Eine erhöhte Serumharnsäure ohne Folgeerkrankung wie Gicht oder Urolithiasis stellt keine Indikation für eine medikamentöse Intervention dar. Jedoch gilt dieses Prinzip nicht bei sekundären Hyperurikämien im Rahmen einer Tumorerkrankung (z. B. Leukämien) und/oder einer Behandlung mit Zytostatika. Hier muss  prophylaktisch wegen zu erwartender massiv erhöhter Harnsäurespiegel neben der eventuellen Gabe von Allopurinol mit Rasburicase oder Pegloticase, einem Enzym, das Harnsäure in deutlich besser lösliches Allantoin umwandelt, therapiert werden.
Nach einem ersten Gichtanfall muss der Patient über mögliche Lebensstiländerungen aufgeklärt werden: Übergewicht sollte langsam reduziert werden. Dabei sollte die Ernährung auf purinarme Kost umgestellt, d. h. purinreiche Lebensmittel wie Fisch, Fleisch, Hülsenfrüchte oder (Bier-)Hefe sollen reduziert werden. Dabei sollten üppige Mahlzeiten, aber auch langes Fasten vermieden werden. Sofern keine Kontraindikation wie z. B. eine Herzinsuffizienz besteht, sollten mindestens 2 Liter Flüssigkeit am Tag zugeführt werden. Alkohol kann einen Gichtanfall auslösen. Daher sollte ein kompletter Verzicht auf Alkohol angestrebt werden. Körperliche Aktivität hilft, den Harnsäurespiegel im Blut zu senken. Während und bis etwa 14 Tage nach einem Gichtanfall sollte nicht mit einer harnsäuresenkenden Therapie (= urate-lowering therapy, ULT) begonnen werden, weil die Harnsäure im Blut zu Therapiebeginn passager sogar ansteigen kann. Nach einem ersten Gichtanfall sollte eine ULT in Betracht gezogen und mit dem Patienten diskutiert werden. Nach einem zweiten Gichtanfall bzw. bei chronischer Gicht muss in jedem Fall eine ULT begonnen werden. Jede ULT sollte einschleichend unter Kontrolle der Harnsäurewerte begonnen werden. Zielwert ist ein Serum-Harnsäurespiegel < 6 mg/dl.
Bei Patienten mit normaler Nierenfunktion ist der Xanthinoxidase-Hemmer Allopurinol das Mittel der Wahl. Er verhindert die Umwandlung von besser löslichem Xanthin und Hypoxanthin in Harnsäure. Begonnen wird mit 100 mg Allopurinol am Tag. Die Dosis soll alle 2-4 Wochen um 100 mg auf maximal 300 mg/d gesteigert werden, bis der Harnsäurespiegel den Zielwert erreicht hat. Wird dieser mit einer angemessenen Allopurinol-Dosis nicht erreicht, sollte von Allopurinol auf Febuxostat, einem weiteren neueren, aber auch wesentlich teureren Xanthinoxidase-Hemmer oder ein die Harnsäure-Ausscheidung erhöhendes Urikosurikum wie z.B. Benzbromaron gewechselt, oder Allopurinol mit einem Urikosurikum kombiniert werden. Febuxostat oder ein Urikosurikum sind ebenso indiziert, wenn Allopurinol nicht toleriert wird. Bei Niereninsuffizienz ist die Dosis von Allopurinol an die Creatinin-Clearance nach unten anzupassen. Urikosurika sind nicht indiziert bei Komplikationen wie Urat-Nephropathie, Urat-Nephrolithiasis oder einer primären Hyperurikämie mit Harnsäure-Überproduktion. Bei Patienten mit schwer einschränkender tophöser Gicht und schlechter Lebensqualität ist der Einsatz von Pegloticase indiziert, wenn der Zielwert von < 6 mg/dl Harnsäure im Blut nicht mit den o. g. Maßnahmen erreicht werden kann.
Da gerade zu Beginn einer harnsäuresenkenden Therapie erneut Gichtanfälle auftreten können (besonders in der 8. bis 12. Woche), wird inzwischen während der ersten 6 Monate eine zusätzliche Prophylaxe mit Colchicin in niedriger Dosis (0,5-1 mg/d) oder mit 1 x täglich 500 mg Naproxen empfohlen. Allerdings hat Colchicin derzeit keine Zulassung in dieser Indikation.

Patientenhinweis

Purinarme Ernährung und der Verzicht auf Alkohol sind entscheidend für den Therapieerfolg.
Die Therapie wird einschleichend begonnen.
Keine Anwendung bei akuten Gichtanfällen!
Auf ausreichende Flüssigkeitszufuhr achten.
Zu Beginn der Therapie können vermehrt Gichtanfälle auftreten.

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Dosierung

Initial 1 x täglich 20 mg peroral
Langsame Steigerung auf Erhaltungsdosis von 1 x täglich 100 mg peroral

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Nebenwirkungen

  Reaktiver Gichtanfall

Insbesondere zu Beginn der Therapie können durch die Mobilisierung von Harnsäuredepots akute Gichtanfälle ausgelöst werden. Es wird deshalb in den ersten Behandlungsmonaten eine gleichzeitige Gabe von nichtsteroidalen Analgetika oder Colchicin empfohlen. Darüber hinaus muss durch ausreichende Flüssigkeitszufuhr sowie Neutralisation des Urins die Löslichkeit der Harnsäure verbessert werden.

  Leberfunktionsstörungen

Leberfunktionsstörungen treten selten bei einer Therapie auf, jedoch reicht das Spektrum der möglichen unerwünschten Arzneimittelwirkungen von einer Erhöhung der Leberwerte bis hin zur Hepatitis mit Lebernekrose (Absterben von Lebergewebe). Aufgrund dieser unerwünschten Wirkung wird die therapeutische Eignung teilweise in Frage gestellt, da das Risiko schwerwiegender Leberschäden den potenziellen Nutzen einer Behandlung mit Benzbromaron übersteigt.

  Gastrointestinale Beschwerden

Beschwerden wie Übelkeit, Brechreiz oder Durchfall können auftreten. Das Auftreten dieser unerwünschten Wirkungen lässt sich jedoch durch eine Einnahme nach den Mahlzeiten und einer ausreichenden Flüssigkeitszufuhr begrenzen.

Kontraindikationen

Alkohol

Erhöhte Alkoholzufuhr führt zu einer Hyperlactacidämie, die die renale Harnsäureausscheidung negativ beeinflusst.

Nierensteindiathese

Nierenfunktionsstörung

Die Niere stellt das wichtigste Organ für die Ausscheidung von Arzneistoffen und deren Stoffwechselprodukten dar. Ist die Funktionsfähigkeit der Niere herabgesetzt, verbleiben Arzneistoffe und ggf. auch wirksame oder toxische Stoffwechselprodukte länger im Organismus.

Für die Arzneimitteltherapie bedeutet dies, dass bei Substanzen, die zu einem wesentlichen Teil über die Nieren aus dem Organismus entfernt werden, die Dosis des Arzneistoffes herabzusetzen und/oder die Wirkstoffspiegel genau zu überwachen sind. Gerade dann, wenn toxische Metabolite nicht mehr ausreichend über die Niere entfernt werden können, kann auch eine absolute Kontraindikation gegeben sein. Als geeignetes Maß für die Funktionstüchtigkeit der Niere hat sich die sogenannte Kreatinin-Clearance durchgesetzt.

Ob eine Dosisanpassung wegen einer Einschränkung der Nierenfunktion vorgenommen werden sollte, kann anhand folgender Faustregel abgeschätzt werden: Die Kreatinin-Clearance liegt unter 50 ml/min und der normalerweise über eine funktionstüchtige Niere ausgeschiedene Anteil der resorbierten Dosis liegt über 50-70 % (tabellierter Wert, sogenanntes Q-Null-Konzept). Verbindliche Hinweise zu dem jeweiligen Arzneistoff gibt die Fachinformation!

Leberfunktionsstörung

Die Leber stellt das wichtigste Organ für die Biotransformation von Arzneistoffen dar. Häufig wird durch die Verstoffwechselung von Arzneistoffen deren Ausscheidung erst ermöglicht: Arzneistoffe mit Molekulargewicht über 500 können über Leber und Galle ausgeschieden werden, wohingegen man leichtere Arzneistoffe häufiger im Urin findet.

Ist die Funktion der Leber eingeschränkt, kann dies für die Arzneimitteltherapie insofern von Bedeutung sein, als dass Arzneistoffe länger im Organismus verbleiben, da die vor der Ausscheidung notwendige Biotransformation mehr Zeit beansprucht. In vielen Fällen wird daher eine Herabsetzung der Dosis oder des Dosierintervalles sowie eine Überwachung der Wirkstoffspiegel angezeigt sein, ggf. ist die Gabe des betreffenden Arzneistoffes sogar kontraindiziert. Möglich ist jedoch auch der Fall, dass ein unwirksames Prodrug durch die Leber nur verzögert oder gar nicht in die aktive Wirkform überführt werden kann.

Schwangerschaft und Stillzeit

Die Substanz ist in der Schwangerschaft kontraindiziert, da keine ausreichenden Daten zur Anwendung beim Menschen vorliegen.
In Tierversuchen haben sich embryotoxische/teratogene Wirkungen gezeigt.

Von der Substanz ist nicht bekannt, ob sie in die Muttermilch übergeht.

Wechselwirkungen

  Salicylate z. B. Acetylsalicylsäure

Die Förderung der Harnsäureausscheidung durch Urikosurika wird vermindert, dadurch besteht die Gefahr eines Gichtanfalls.

Salicylate z. B. Acetylsalicylsäure  anzeigen

  Potentiell hepatotoxische Arzneistoffe

Bei gleichzeitiger Gabe mit potentiell leberschädigenden Arzneistoffen wie z. B. dem Tuberkulostatikum Pyrazinamid besteht ein erhöhtes Risiko für das Auftreten von Leberschäden.

  Warfarin

Die antikoagulatorische Wirkung von Warfarin wird verstärkt.

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Strukturformel

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ratiopharm

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Wirkmechanismus

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Purine wie Adenosin oder Guanosin sind grundlegende Bausteine jedes Organismus. Die Zufuhr erfolgt dabei sowohl über die Nahrung, die ihrerseits Purine enthält, als auch über eine körpereigene Synthese.
Ausgangssubstanz dieser Synthese ist 5-Phosphoribosylpyrophosphat, aus dem über mehrere Zwischenschritte Inosinmonophosphat gebildet wird. Inosinmonophosphat (IMP) dient wiederum als Ausgangssubstanz für die Synthese von Adenosinmonophosphat (AMP) und Guanosinmonophosphat (GMP). Der Abbau von Purinen findet hauptsächlich in der Leber sowie im Dünndarm statt und liefert als Endprodukt Harnsäure (Urat, bzw. Natriumurat). Dabei wird Adenosin zunächst zu Hypoxanthin umgesetzt und anschließend mit Hilfe der Xanthinoxidase zum Xanthin überführt. Der Guanosin-Metabolismus endet direkt beim Xanthin. Das gebildete Xanthin wird im nächsten Schritt - ebenfalls Xanthinoxidase vermittelt - zur Harnsäure metabolisiert. Sowohl in der Synthese als auch im Abbau bestehen Rückkopplungsmechanismen. So wirken z. B. AMP, GMP und IMP hemmend auf die Purinsynthese. Ausgeschieden wird die Harnsäure größtenteils über die Niere, wobei neben einer glomerulären Filtration auch tubuläre Sekretions- sowie Rückresorptionsmechanismen bestehen. Pathologische Veränderungen sowohl der Synthese- als auch der Eliminationsmechanismen können dazu führen, dass die Harnsäurekonzentration im Plasma oder Serum die Sättigungslöslichkeit übersteigt und ausfällt. Eine Harnsäurekonzentration im Plasma über 6,4 mg/dl gilt dabei als Grenzwert.
Neben diätetischen Maßnahmen bestehen therapeutische Eingriffsmöglichkeiten in einer gesteigerten Elimination der Harnsäure über die Niere. Stoffe, die zu einer vermehrten Ausscheidung von Harnsäure führen, werden als Urikosurika bezeichnet. Sie hemmen tubuläre Transporter und unterbinden so die Rückresorption von Harnsäure aus dem proximalen Tubuluslumen.

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Patientenhinweis

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Zu den purinreichen Lebensmitteln zählen vor allem Innereien wie Bries, Niere, Hirn, Leber, Herz und Zunge sowie Fleischextrakt.
Bei den alkoholhaltigen Getränken wirkt sich vor allem Bier negativ auf den Harnsäurespeigel aus, da hierdurch Guanosin aufgenommen wird.
Der pH-Wert des Urins sollte über die Ernährung auf 6,5-6,8 eingestellt werden, um die Löslichkeit der Harnsäure darin zu verbessern.

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Dosierung

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Zu Beginn der Behandlung kann es zu einer höheren Harnsäureausscheidung kommen, wobei Harnsäurekristalle ausfallen können. Dabei ist einschleichend zu dosieren und die Dosis langsam auf die Erhaltungsdosis zu steigern. Weiterhin ist zu Beginn auf eine reichliche Flüssigkeitszuführ zu achten. Es wird empfohlen, den Harn auf pH 6,5-6,8 einzustellen, weil die Harnsäure dann besser löslich ist. Die Anwendungsdauer richtet sich nach der Grunderkrankung.

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