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Bicalutamid

 

Einteilung

Zytostatika

Antiandrogene

Wirkmechanismus

Zytostatikum:
Beeinflussung der Genexpression durch Antagonismus am Androgen-Rezeptor

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Anwendung

Fortgeschrittenes und lokal fortgeschrittenes Prostatakarzinom

Das Prostatakarzinom ist der häufigste bösartige Tumor beim Mann, und befindet sich an Platz drei der Krebs-bedingten Tode in Deutschland. Es handelt sich dabei um eine reine Alterserkrankung. So sind bei Männern <40 Jahre kaum Erkrankungsfälle zu verzeichnen, während bei Männern >70 Jahre bis zu 80 % eine zumindest latent maligne Entartung von Prostatagewebe aufweisen. Wie bei anderen Krebserkrankungen, führt das Prostatakarzinom zunächst zu keinerlei Symptomen, sodass bei auftretender Symptomatik (Harnverhalt, Nykturie, Hämaturie Schmerzen) oft bereits eine Metastasierung vorrangig in umliegende Lymphknoten und Knochen stattgefunden hat. Daher wird Männern >50 Jahre eine regelmäßige Vorsorgeuntersuchung empfohlen. Diese kann entweder durch die Messung des Prostata spezifischen Antigens (PSA Test) oder durch die digitale Prostatauntersuchung durchgeführt werden. In diesem Falle tastet der untersuchende Urologe die Prostata über das Rektum ab. Dieses ist darin begründet, dass Protatatumoren primär in den äußeren Bereichen des Organs wachsen und daher gut ertastbar sind.
Bei der Therapie des fortgeschrittenen Prostatakarzinoms sollte zusätzlich durch Gonadorelinanaloga bzw. Orchiektomie (Hodenentfernung) der Testosteronspiegel unter das Kastrationsniveau gesenkt werden, damit der Androgen-Stimulus auf die Prostata- bzw. Prostatakarzinomzellen so stark wie möglich unterdrückt wird.

Patientenhinweis

Die Einnahme kann unabhängig von den Mahlzeiten erfolgen.
Damit keine Einnahme vergessen wird, sollte sie immer zur gleichen Tageszeit erfolgen.

Dosierung

Fortgeschrittenes Prostatakarzinom:
1 x täglich 50 mg peroral

Lokal fortgeschrittenes Prostatakarzinom:
1 x täglich 150 mg peroral

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Nebenwirkungen

  Veränderungen des Körpergewichts und des Blutzuckers

Androgene haben einen Einfluss auf die Fettspeicherung und wirken muskulaturaufbauend. Fällt diese Wirkung teilweise weg, so kann es sowohl zu Gewichtszu- als auch -abnahme kommen.
Durch die Substanz kann es auch zu Blutzuckerveränderungen bis hin zum Diabetes mellitus kommen.

  Hitzewallungen, Schwäche, Schwindel

  Gynäkomastie

Dies kann auch mit Spannungsgefühlen in der Brust einhergehen.

  Funktionsstörungen der Geschlechtsorgane

Es kann zu Potenzstörungen bis hin zur Impotenz kommen.
Durch die antiandrogene Wirkung wird die Spermatogenese gehemmt.

  Pruritus, Asthenie, Alopezie

  Lebertoxizität

Häufig kommt es zu einem Transaminasenanstieg, Cholestase und Gelbsucht. Es kann selten zu schweren Leberschäden kommen. Aus diesem Grund sollten unter der Therapie die gängigen Leberparameter regelmäßig untersucht werden. Wird eine schwere Leberschädigung festgestellt, so muss die Therapie abgebrochen werden.

  Ödeme

  Gastrointestinale Störungen

Eine der häufigsten Störgrößen einer chemotherapeutischen Krebstherapie besteht in dem Auslösen von Erbrechen. Dabei haben die verabreichten Substanzen ein unterschiedlich emetogenes Potential. Dieses wird wie folgt beurteilt:
  • hoch emetogen (Wahrscheinlichkeit des Erbrechens ohne Prophylaxe > 90 %)
  • moderat emetogen (Wahrscheinlichkeit des Erbrechens ohne Prophylaxe > 30 % < 90 %)
  • niedrig emetogen (Wahrscheinlichkeit des Erbrechens ohne Prophylaxe > 10 % < 30 %).
Somit führt selbst bei niedrig emetogenen Substanzen die Applikation ohne antiemetische Prophylaxe sehr häufig zum Erbrechen.
Wirkstoffe mit hohem emetogenen Potential sind z. B.:
  • Cisplatin
  • Cyclophosphamid
Wirkstoffe mit moderatem emetogenen Potential sind z. B.:
  • Carboplatin
  • Oxaliplatin
  • Doxorubicin
  • Epirubicin
Wirkstoffe mit niedrigem emetogenen Potential sind z. B.:
  • Docetaxel
  • Paclitaxel
  • 5-Fluorouracil
  • Gemcitabin
  • Trastuzumab

Die Art des Erbrechens lässt sich dabei noch unterteilen in akutes Erbrechen (innerhalb 24 Stunden nach Applikation) und verzögertes Erbrechen (Tag 2-5). Während bei der akuten Emese vorrangig Serotonin eine auslösende Rolle spielt, ist für das verzögerte Erbrechen eher das Neuropeptid Y verantwortlich. Dementsprechend gibt es auch Unterschiede in der antiemetischen Prophylaxe.

Hochemetogene Wirkstoffe:
  • Tag 1: Dexamethason i.v. + Setron + Aprepitant 125 mg
  • Tag 2-4 Dexamethason i.v. + Aprepitant 80 mg (bis Tag 3)
Moderat emetogene Wirkstoffe:
  • Tag 1: Dexamethason i.v. + Setron
  • Tag 2-3: Dexamethason oder Setron oder Metoclopramid
Niedrig emetogene Wirkstoffe:
  • Tag 1: Dexamethason

Darüberr hinaus sind Obstipation (Verstopfung), Blähungen, Diarrhoe usw. beschrieben.

  Kurzatmigkeit und Atemnot

  Störungen des Blutbildes

Da der anabole Effekt der Androgene auf die Blutbildung fehlt, kommt es häufig zu einer Anämie. Sehr selten kann es zu einer Thrombozytopenie kommen.

Das Hämogramm (Blutbild) stellt die Menge der in einer Blutprobe vorhandenen Erythrozyten (rote Blutkörperchen), Leukozyten (weiße Blutkörperchen), Thrombozyten (Blutplättchen) und Retikulozyten (polymorphkernige Blutkörperchen) nebeneinander dar. Beim Differentialblutbild werden sowohl quantitative als auch qualitative Parameter, wie z. B. die Form, mit herangezogen. Neben pathologischen Veränderungen können Abweichungen von den Normwerten auch durch unerwünschte Arzneimittelwirkungen bedingt sein. Auftreten können u. a.:
  • Leukopenie: Die Gesamtzahl aller Leukozyten (Granulozyten, Lymphozyten, Monozyten) im Blut ist auf unter 5.000/mm³ reduziert.
  • Leukozytose: Die Gesamtzahl aller Leukozyten im Blut ist über 10.000/mm³ erhöht.
  • Granulozytopenie: Verminderung der Anzahl der Leukozyten, insbesondere der neutrophilen Granulozyten.
  • Agranulozytose (perniziöse Neutropenie): Verminderung der Anzahl der Leukozyten (Leukopenie), die Granulozyten können komplett fehlen. Auch die Blutplättchen und das Knochenmark können betroffen sein. Eine Agranulozytose kann sich innerhalb von Stunden ausbilden und geht üblicherweise mit grippeähnlichen Symptomen einher, bei deren Auftreten der Patient darüber aufgeklärt sein muss, dass umgehend eine ärztliche Konsultation erfolgen sollte. Es wird symptomatisch therapiert; Breitbandantibiotika und Granulozyten-Koloniestimulierende Faktoren, wie Filgrastim, werden häufig in der Therapie verabreicht.
  • Eosinophilie: Erhöhung der Anzahl der eosinophilen Granulozyten im Blut. Bei allergischen Reaktionen wie dem Arzneimittelexanthem tritt dies zum Beispiel auf.
  • Thrombozytopenie: Verminderung der Anzahl der Thrombozyten unter 150.000/mm³. Durch den Mangel an Thrombozyten ist die Blutgerinnung gestört und es treten vermehrt Hämatome oder Blutungen auf.
  • Aplastische Anämie: Die Gesamtzahl aller Zellen im Blut ist reduziert (Panzytopenie). Ursache ist eine gestörte Stammzellreifung im Knochenmark.
Grundsätzlich stellen Blutbildveränderungen ernste bis lebensbedrohliche unerwünschte Wirkungen dar, die einer weitergehenden ärztlichen Abklärung bzw. Behandlung bedürfen.

Kontraindikationen

Schwere Leberfunktionsstörungen

Die Leber stellt das wichtigste Organ für die Biotransformation von Arzneistoffen dar. Häufig wird durch die Verstoffwechselung von Arzneistoffen deren Ausscheidung erst ermöglicht: Arzneistoffe mit Molekulargewicht über 500 können über Leber und Galle ausgeschieden werden, wohingegen man leichtere Arzneistoffe häufiger im Urin findet.

Ist die Funktion der Leber eingeschränkt, kann dies für die Arzneimitteltherapie insofern von Bedeutung sein, als dass Arzneistoffe länger im Organismus verbleiben, da die vor der Ausscheidung notwendige Biotransformation mehr Zeit beansprucht. In vielen Fällen wird daher eine Herabsetzung der Dosis oder des Dosierintervalles sowie eine Überwachung der Wirkstoffspiegel angezeigt sein, ggf. ist die Gabe des betreffenden Arzneistoffes sogar kontraindiziert. Möglich ist jedoch auch der Fall, dass ein unwirksames Prodrug durch die Leber nur verzögert oder gar nicht in die aktive Wirkform überführt werden kann.

Bicalutamid kann selbst lebertoxisch wirken und sollte deshalb nicht bei Lebererkrankungen eingesetzt werden.
Bestand oder besteht ein Lebertumor (außer durch ein metastasierendes Prostatakarzinom), so darf die Substanz nicht eingesetzt werden.

Frauen und Kinder

Diese Substanz ist bei Frauen und Kindern nicht angezeigt. Eine Anwendung bei Frauen aus kosmetischen Gründen (wie Cyproteron) hat sich vom Nutzen-Risiko-Verhältnis her als nicht sinnvoll erwiesen.

Wechselwirkungen

  Warfarin

Die Substanz kann Warfarin aus seiner Eiweißbindung verdrängen und damit die Prothrombinzeit verändern. Deshalb sollte diese unter der Therapie mit Bicalutamid engmaschig überwacht werden.

Zu Warfarin wechseln

  CYP3A4-Substrate

Die Cytochrom P450-Enzyme (kurz CYP) sind maßgeblich an der Biotransformation von Arzneimitteln beteiligt. CYP-Enzyme sind mischfunktionelle Monooxygenasen, d. h. sie führen ein Sauerstoffatom in das zu transformierende Molekül ein. Durch diese Reaktionen (z. B. Hydroxylierung, N- und S-Oxidation, N- und O-Desalkylierung, Desaminierung) werden die Moleküle hinsichtlich einer leichteren Eliminierbarkeit funktionalisiert. Die CYP-Enzyme weisen eine breite Substratspezifität auf und sind damit für die Biotransformation von vielen, auch strukturell unterschiedlichen Arzneistoffen von Bedeutung. Sowohl der Dünndarm als auch die Leber sind im Bezug auf die CYP-Enzyme die Schlüsselorgane, wobei letztere den höchsten CYP-Enzym-Gehalt aufweist. Häufig sind bestimmte CYP-Enzyme durch Arzneistoffe, aber auch durch Nahrungsbestandteile und Umweltgifte induzier- oder hemmbar. Von größter Bedeutung für die Metabolisierung von Arzneistoffen ist das Isoenzym 3A4.

Zur Gruppe der Arzneistoffe, die Cytochrom P450 Isoenzym 3A4 hemmen, gehören Ciclosporin, Tacrolimus, Isoniazid, Aprepitant, Cimetidin, Chloramphenicol, Azol-Antimykotika (Ketoconazol, Itraconazol, Clotrimazol), Antibiotika (Erythromycin, Clarithromycin, NICHT Azithromycin), Virostatika (Delaviridin, Indinavir, Ritronavir, Nelfinavir), Diltiazem, Verapamil, Nifedipin, Felodipin u. a. Auch einige Lebensmittel wie z. B. Grapefruitsaft oder Sternfrucht (Karambole) hemmen CYP3A4. Eine besonders starke Hemmung des Isoenzyms 3A4 können z. B. Azolantimykotika und Virustatika hervorrufen.

Zur Gruppe der Induktoren von Cytochrom P450 Isoenzym 3A4 gehören: Virostatika (Efavirenz, Nevirapin), Barbiturate (Phenobarbital), Carbamazepin, Phenytoin, Rifampicin, Johanniskrautextrakte, Oxcarbazepin, Rifabutin.

U. a. werden folgende Arzneistoffe über das Isoenzym 3A4 metabolisiert und daher als Substrate von CYP 3A4 bezeichnet: Benzodiazepine (Alprazolam, Diazepam), Calciumantagonisten (Nifedipin, Amlodipin), HMG-CoA-Reduktasehemmer (Simvastatin, Atorvastatin, Lovastatin; NICHT Fluvastatin und Pravastatin), Phosphodiesteradeinhibitoren (Sildenafil, Tadalafil, Vardenafil), Alfuzosin, Cabergolin, Ciclosporin, Indinavir, Montelukast.

CYP3A4-Substrate  anzeigen

Strukturformel

Strukturformel

ratiopharm

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Wirkmechanismus

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Tumoren zeichnen sich im Gegensatz zu gesundem Gewebe dadurch aus, dass sie:
  • unabhängig von Wachstumssignalen sind
  • insensitiv für hemmende Wachstumssignale sind
  • Apoptose (programmierter Zelltod) umgehen oder vermeiden
  • sich das Potential zur unbegrenzten Replikation aneignen
  • die Versorgung mit Blutgefäßen induzieren (Angiogenese)
  • infiltrierend wachsen und metastasieren.

Durch Zytostatika wird die Zellteilung gehemmt. Dabei schlägt die Therapie um so effektiver an, je schneller der Tumor wächst. Dies liegt daran, dass die Chemotherapeutika besonders gut auf proliferierende Zellen wirken, also auf Zellen, die noch nicht ausdifferenziert sind und sich nicht in der Ruhe-Phase befinden.
Je nach Angriffspunkt im Zellzyklus werden phasenspezifische und phasenunspezifische Substanzen unterschieden. Phasenspezifische Substanzen wirken nur in einzelnen Phasen des Zellzyklus. So wirken z. B. Antimetaboliten in der S-Phase, in der die DNA-Replikation stattfindet, und Mitosehemmstoffe in der Mitose-Phase. Phasenunspezifisch wirken z. B. Antrazykline und Alkylantien. Dennoch ist ihre Wirksamkeit auf proliferierende Zellen deutlich höher als auf ruhende.
Durch die Zytostatika werden die Tumorzellen eliminiert, indem die Apoptose induziert wird. Diese ist allerdings abhängig vom Tumorsuppressorprotein p53, dessen kodierende Gene geschädigt sein können, wodurch eine Tumorresistenz gegen Chemotherapeutika ausgelöst werden kann.

Bei der nichtsteroidalen Substanz handelt es sich um einen potenten Antagonisten des Androgen-Rezeptors. Durch die kompetitive Hemmung des Androgen-Rezeptors wird Testosteron von diesem verdrängt und es findet keine Translokation des Rezeptorkomplexes mehr in den Zellkern statt. Damit werden die Androgen-Wirkungen unterdrückt. Neben einer peripheren Wirkung kommt es auch zu einer Hemmung zentraler Androgenrezeptoren. Dies hat zur Folge, dass der Feed-back-Mechanismus, über den die Gonadotropinfreisetzung und damit die Testosteronproduktion gesteuert wird, gestört wird. Die Information, dass genügend Testosteron im Blut ist und damit nicht vermehrt Gonadotropine freigesetzt werden müssen, kann wegen der Blockade der Rezeptoren nicht ankommen. Aus diesem Grund werden vermehrt Gonadotropine ausgeschüttet und damit der Testosteronspiegel erhöht.
Um dieses zu verhindern, sollte zu der Therapie mit Bicalutamid eine Behandlung mit Gonadorelinanaloga (hemmen die Gonadotropinfreisetzung, z. B. Goserelin, Leuprorelin) bzw. eine Orchiektomie (Hodenentfernung) erfolgen.
Der antiandrogene Effekt hat folgende Wirkungen:
  • Atrophie (Gewebeschwund) der akzessorischen Geschlechtsdrüsen wie Prostata und Samenblasen
  • Verminderung der Spermatogenese und Libido
  • Verhinderung des Schlusses der Epiphysenfugen und der Knochenreifung
  • Verminderung androgener Wachstumsimpulse auf das Prostatagewebe
  • Verminderung der Talgproduktion und der Epidermisdicke
  • Verminderung der Behaarung

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Patientenhinweis

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Dosierung

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Die Einnahme kann unabhängig von den Mahlzeiten erfolgen und sollte aus Compliance-Gründen immer zur gleichen Tageszeit erfolgen.
Bei der Therapie des lokal fortgeschrittenen Prostatakarzinoms sollte eine Einnahme über mindestens 2 Jahre erfolgen.

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