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Budesonid (Rhinologika / Sinusitismittel)

 

Einteilung

Rhinologika / Sinusitismittel

Glucocorticoide

Wirkmechanismus

Glucocorticoid: Bindung an intrazelluläre Rezeptoren, die im Zellkern die Genexpression verändern; darüber z. B. vermehrte Biosynthese antiinflammatorischer Proteine

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Anwendung

Prophylaxe und Behandlung der allergische Rhinitis

Die allergische Rhinitis ist eine Entzündung der Nasenschleimhaut, die durch eine IgE-vermittelte Immunrektion nach Allergenexposition ausgelöst wird. In der Regel sind auch die Augen mit betroffen (allergische Rhinokonjunctivitis). Bei einem symptomfrei verlaufenden Erstkontakt wird ein Allergen von Makrophagen phagozytiert und anschließend T-Lymphozyten präsentiert. Diese regen wiederum B-Lymphozyten zur Differenzierung und Klonierung von Plasmazellen an. Die Plasmazellen produzieren IgE-Antikörper, die an Mastzellen binden. Bei einem Zweitkontakt bindet das Allergen an diese IgE-Antikörper und veranlasst die daran gebundene Mastzelle zur Histamin-Freisetzung, die zu Allergie-Symptomen führt. Man unterteilt die Erkrankung in die saisonale (= intermittierende) und in die perenniale (= persistierende) allergische Rhinitis. Die saisonale allergische Rhinitis wird durch Pollen verursacht. Sie wird daher auch Heuschnupfen genannt. Sie tritt im Frühjahr, Sommer oder je nach Region auch im Herbst auf und bildet sich mit dem Ende der entsprechenden Blüteperiode zurück. Die perenniale Rhinitis wird durch andere Allergene verursacht, die potentiell immer vorhanden sein können, wie z. B. Hausstaubmilben.

An Symptomen geben die Patienten Rhinorrhoe (laufende Nase), Schwellung der Nasenschleimhaut mit Behinderung der Nasenatmung und Niesattacken an. Ein Pruritus (Juckreiz) kann hinzukommen. Bei Beteiligung der Augen kommt es zu vermehrtem Tränenfluß, geröteter Bindehaut und eventuell zu Schwellungen am Auge (z. B. Lidödem). Komplikationen durch die Schwellung der Nasenschleimhaut sind Sinusitis (Nasennebenhöhlenentzündung) oder Otitis media (Mittelohrentzündung). Bei Nichtbehandlung der Symptome einer allergischen Rhinitis kann ein sog. „Etagenwechsel“ stattfinden, d. h. ein Übergreifen der allergischen Entzündung auf tieferliegende Bereiche der Atemwege. Die Folge ist ein allergisch bedingtes Asthma bronchiale mit dafür typischen Symptomen wie Hustenreiz und vor allem Atemnot. Für die Diagnose ist eine umfassende Anamnese und ein „Prick“-Test entscheidend: Dabei werden verschiedene Allergene auf der Innenseite des Unterarms unter die Haut geimpft und nach etwa einer Stunde ausgewertet.

Die Therapie folgt drei Grundprinzipien: Zunächst gilt immer, bekannte Allergene zu meiden (Allergenkarenz). Daneben existieren mehrere Arzneimittelgruppen, die Symptome prophylaktisch und/oder akut mildern können. Prophylaktisch wird Cromoglicinsäure mehrere Wochen vor Beginn der entsprechenden Allergen-Saison angewendet. Bei bekannten schweren Allergien wird eine Prophylaxe auch mit lokal verabreichten Glucocorticoiden wie z. B. Fluticason durchgeführt. Bei akuten Symptomen werden zunächst die schwächer wirksamen Antihistaminika wie z. B. Azelastin lokal oder Cetirizin systemisch eingesetzt. Sie verhindern die Histamin-Wirkung über eine Blockade der Hinstamin-Rezeptoren. Schwerwiegendere Verläufe können mit topisch angewendeten Glucocorticoiden wie z. B. Beclometason oder Budesonid günstig beeinflusst werden. Hierbei wird die Entzündungsreaktion unterdrückt und einer Histamin-Freisetzung entgegengewirkt. Bei schwersten Formen werden dann diese Glucocorticoide systemisch eingesetzt. Sympathomimetika wie Oxymetazolin wirken schleimhautabschwellend, d. h. sie verbessern in erster Linie die Nasenatmung. Die Gabe von Leukotrien-Rezeptor-Antagonisten kann bei Komplikationen erwogen werden. Das dritte Prinzip ist die spezifische Immuntherapie (SIT).  Bei dieser kausalen Therapie wird versucht, das körpereigene Immunsystem durch schrittweise erhöhte Applikation des Allergens an selbiges zu gewöhnen (Immuntoleranz). Man unterscheidet dabei die subcutane (SCIT) von der sublingualen (SLIT) Immuntherapie.

Behandlung von Nasenpolypen

Polypen sind überwiegend tropfenartig langsam wachsende, meist gestielte gutartige Veränderungen der Schleimhaut in der Nase und den Nasennebenhöhlen. Sie können sich allerdings auch auf anderen Schleimhäuten entwickeln (Kehlkopf, Magen, Darm). Kinder sind normalerweise nicht davon betroffen (Hinweis: Bei den  sogenannten “Polypen” bei Kleinkindern handelt es sich um eine vergrößerte Rachenmandel (adenoide Vegetation), die zu ähnlichen Beschwerden führt und in der Regel dann operativ entfernt wird). Polypen sind glasig, bernsteinfarbig und nicht berührungsempfindlich. Sie können einzeln, einseitig, aber auch zahlreich und beidseitig wachsen. Die Ursachen sind selten genau bekannt. Anatomische Engstellen, individuelle genetische Prädispositionen, Neigung zu Allergien und immer wieder auftretende Infekte oder eine chronische Sinusitis können zur Polypenbildung führen. Ob Krankheitserreger eine Rolle spielen, ist unklar.

Das allmähliche Größenwachstum der Polypen behindert mehr und mehr die Nasenatmung und führt zu einem fortschreitenden Riechverlust, wenn die Luftzirkulation im Riechspalt blockiert wird. Im weiteren Verlauf kann es zu Schnarchen, Sprechen „durch die Nase“, vermehrter Nasensekretion (Rhinorrhoe), Kopfschmerzen und gehäuften Infekten der oberen Atemwege kommen. Bei zunehmend behinderter Nasenatmung sind anfänglich Nasenspülungen (Salzwasser) empfehlenswert.

Abschwellende Nasensprays oder -tropfen mit Sympathomimetika wie z. B. Xylometazolin verbessern die Nasenatmung, ihr Einsatz in der Selbstmedikation ist aber auf 7 Tage begrenzt und beseitigen die Ursache nicht. Bei solitären Polypen kann eine lokale (selten systemische) Therapie mit Glucocorticoiden wie z. B. Beclometason erfolgreich sein. Bei größeren Polypen wird allerdings eine minimal-invasive operative Entfernung durch die Nasenhöhle notwendig sein, um Nasenatmung und Riechvermögen anhaltend zu verbessern. Mit Rezidiven ist allerdings immer zu rechnen.

Patientenhinweis

Die Wirkung tritt nicht sofort ein, sondern erst nach einigen Tagen. Ggf. kann ein rasch abschwellend wirkendes Nasenspray für die ersten Behandlungstage empfohlen werden (z. B. Xylometazolin).
Der Patient sollte auf die richtige Art der Anwendung des Arzneimittels aufmerksam gemacht werden (siehe Kommentar).

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Dosierung

Erwachsene und Kinder ab 6 Jahren bei allergischer Rhinitis:
1 x täglich 2 Sprühstöße bzw. 2 x 1 Sprühstoß in jedes Nasenloch (256 µg)

Erwachsene und Jugendliche ab 18 Jahren bei Nasenpolypen:
1 x täglich 2 Sprühstöße bzw. 2 x 1 Sprühstoß in jedes Nasenloch (256 µg)

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Nebenwirkungen

  Systemische Glucorticoidwirkung

Eine systemische Glucocorticoidwirkung ist dann zu erwarten, wenn der Wirkstoff großflächig angewendet wird oder eine vermehrte Resorption über die Haut stattfindet (Anwendung auf stark geschädigter Haut bzw. Wunden oder Okklusivverbände). In diesem Fall können charakteristische unerwünschte Wirkungen der Glucocorticoide wie z. B. Morbus Cushing oder Hyperglykämien auftreten.

  Glaukom und Katarakt

Zu diesen Nebenwirkungen kann es nach längerfristiger Anwendung eines Glucocorticoids kommen.

  Osteoporose

Zu diesen Nebenwirkungen kann es nach längerfristiger Anwendung eines Glucocorticoids kommen.

  Reizungen

Wie bei anderen nasal zu applizierdenden Arzneimittel, kann es bei der Anwendung zu Reizungen der Nasenschleimhaut mit Brennen und Trockenheit bis hin zum Nasenbluten kommen.

  Rachenentzündung

Kontraindikationen

Infektionen der Nase

Hier sollten Glucocorticoide aufgrund ihrer immunsuppressiven Wirkung nicht oder nur zusammen mit einer antiinfektiven Begleitmedikation eingesetzt werden.

Lungentuberkulose

Glucocorticoide wie z. B. Beclomethason wirken immunsuppressiv. Nach inhalativer Gabe kann es bei unbehandelten, aktiven Atemwegsinfektionen durch Pilze, Bakterien oder Viren zu schwerwiegenden Exacerbationen kommen. In solchen Fällen darf eine Therapie mit inhalativen Glucocorticoiden nur mit äußerster Vorsicht oder gar nicht erfolgen. Insbesondere gilt dieses auch bei Patienten mit einer unbehandelten aktiven oder auch ruhenden Tuberkulose.

Schwangerschaft und Stillzeit

Die Substanz wurde bereits von einer großen Zahl schwangerer Frauen angewendet, ohne dass vermehrt Missbildungen oder andere klinisch relevante Folgen für den Embryo auftraten.
Im Tierversuch ergaben sich zwar Hinweise auf eine embryotoxische oder teratogene Wirkung, die für den Menschen aber irrelevant zu sein scheint. Trotzdem sollte die Substanz nur nach strenger Indikationsstellung in der Schwangerschaft angewendet werden, da es beim Ungeborenen auch zu anderen Nebenwirkungen wie intrauterinen Wachstumsstörungen und einer Atrophie der Nebennierenrinde kommen könnte.
Von Experten wird die inhalative Anwendung von Glucocorticoiden in der Schwangerschaft als sicher angesehen. Daher sollte es bei der Anwendung als Nasenspray auch keine Probleme geben.

Die Substanz geht in die Muttermilch über. Eine Schädigung des Säuglings wurde bisher nicht beobachtet.

Wechselwirkungen

  Starke CYP3A4-Inhibitoren

Möglicherweise steigen auch nach intranasaler Applikation die systemischen Spiegel des Arzneistoffs an. Dieses kann eventuell bei der Langzeitbehandlung zu vermehrten Nebenwirkungen führen.

Die Cytochrom P450-Enzyme (kurz CYP) sind maßgeblich an der Biotransformation von Arzneimitteln beteiligt. CYP-Enzyme sind mischfunktionelle Monooxygenasen, d. h. sie führen ein Sauerstoffatom in das zu transformierende Molekül ein. Durch diese Reaktionen (z. B. Hydroxylierung, N- und S-Oxidation, N- und O-Desalkylierung, Desaminierung) werden die Moleküle hinsichtlich einer leichteren Eliminierbarkeit funktionalisiert. Die CYP-Enzyme weisen eine breite Substratspezifität auf und sind damit für die Biotransformation von vielen, auch strukturell unterschiedlichen Arzneistoffen von Bedeutung. Sowohl der Dünndarm als auch die Leber sind im Bezug auf die CYP-Enzyme die Schlüsselorgane, wobei letztere den höchsten CYP-Enzym-Gehalt aufweist. Häufig sind bestimmte CYP-Enzyme durch Arzneistoffe, aber auch durch Nahrungsbestandteile und Umweltgifte induzier- oder hemmbar. Von größter Bedeutung für die Metabolisierung von Arzneistoffen ist das Isoenzym 3A4.

Zur Gruppe der Arzneistoffe, die Cytochrom P450 Isoenzym 3A4 hemmen, gehören Ciclosporin, Tacrolimus, Aprepitant, Cimetidin, Chloramphenicol, Azol-Antimykotika (Ketoconazol, Itraconazol, Clotrimazol), Antibiotika (Erythromycin, Clarithromycin, NICHT Azithromycin), Virostatika (Delaviridin, Indinavir, Ritronavir, Nelfinavir), Diltiazem, Verapamil, Nifedipin, Felodipin, Fibrate, Cumarine, Amitriptylin u. a. Auch einige Lebensmittel wie z. B. Grapefruitsaft oder Sternfrucht (Karambole) hemmen CYP3A4. Eine besonders starke Hemmung des Isoenzyms 3A4 können z. B. Azolantimykotika und Virustatika hervorrufen.

Zur Gruppe der Induktoren von Cytochrom P450 Isoenzym 3A4 gehören: Virostatika (Efavirenz, Nevirapin), Barbiturate (Phenobarbital), Carbamazepin, Phenytoin, Rifampicin, Johanniskrautextrakte, Oxcarbazepin, Rifabutin.

U. a. werden folgende Arzneistoffe über das Isoenzym 3A4 metabolisiert und daher als Substrate von CYP 3A4 bezeichnet: Benzodiazepine (Alprazolam, Diazepam), Calciumantagonisten (Nifedipin, Amlodipin), HMG-CoA-Reduktasehemmer (Simvastatin, Atorvastatin, Lovastatin; NICHT Fluvastatin und Pravastatin), Phosphodiesteradeinhibitoren (Sildenafil, Tadalafil, Vardenafil), Alfuzosin, Cabergolin, Indinavir, Montelukast.

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Strukturformel

Strukturformel

ratiopharm

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Wirkmechanismus

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Glucocorticoide haben die höchste entzündungshemmende Wirksamkeit von allen Stoffen, die heute verfügbar sind.

Der Arzneistoff ist ein topisches Glucocorticoid, das bei Dosierungen, die systemisch nicht/kaum wirksam sind, eine entzündungshemmende Wirkung hat. Der Wirkstoff bindet an cytosolische Rezeptoren, wodurch ein Hormon-Rezeptor-Komplex entsteht. Cytosolische Glucocorticoid-Rezeptoren finden sich in nahezu allen Geweben. Zwei aktivierte Glucocorticoid-Rezeptoren (GR) gelangen als Homodimer in den Zellkern. Die Wirkung wird im Wesentlichen über 2 Mechanismen vermittelt:
  • Bei der Transaktivierung beeinflusst der aktivierte Glucocorticoid-Rezeptor durch Bindung an sogenannte glucocorticoid-response-elements (GRE) in der Promotor-Region von Genen direkt als Transkriptionsfaktor die Expression von Genen wie z. B. des Phospholipase-A2-Hemmproteins Lipocortin und wirkt dadurch antiinflammatorisch.
  • Bei der Transrepression werden antiinflammatorische und immunsuppressive Effekte durch eine Hemmung von Zielgenen wie z. B. die Hemmung der Synthese von Interleukinen (IL1, IL-5 und IL-6), weiteren Zytokinen wie z. B. TNF-alpha, Enzymen wie z. B. Phospholipase A2 und Cyclooxygenase 2 sowie Leukotrienen aus Leukozyten erreicht. Diese Hemmung von Zielgenen wird -vereinfacht ausgedrückt- durch eine Hemmung der Transkriptionsfaktoren NFκB (gesprochen „en-ef-kappa-be“, NF = „nuclear factor“) und AP-1 (AP = „activating poteine“) erreicht. Der genaue Mechanismus ist viel komplexer und sei hier nur kurz angedeutet: Normalerweise aktivieren z. B. bei entzündlichen Prozessen von der Zelle aufgenommene Zytokine den Transkriptionsfaktor NFκB, der in den Zellkern wandert und dort dann die Genexpression verändert. Dadurch werden zelluläre Signalwege der Immunantwort, Zellproliferation und Zelltod beeinflusst.  Durch Glucocorticoide aktivierte Glucocorticoid-Rezeptoren führen im Zellkern allerdings zur Bildung von IκB, einem Inhibitor von NFκB. Bei Bindung von IκB an NFκB über die eigentliche Bindungsstelle der Zytokine kann NFκB nicht mehr in den Zellkern gelangen, die veränderte Genexpression unterbleibt.

Da die Wirkung über einen Eingriff in die Genexpression erfolgt, tritt sie erst nach einigen Tagen ein. Aus diesem Grund sind intranasal zu applizierende Glucocorticoide nicht zur raschen Abschwellung der Nasenschleimhaut geeignet.

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Patientenhinweis

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Die richtige Art der Anwendung kann für das jeweilige Arzneimittel der Gebrauchs- oder Fachinformation entnommen werden. Folgende allgemeine Hinweise sollten beachtet werden:

  • Vor der Applikation Nase putzen!
  • Suspension aufschütteln!
  • Vor dem ersten Gebrauch und wenn die letzte Gabe mehr als 24 h zurückliegt mehrmals den Abgabemechanismus betätigen, bis ein gleichförmiger Sprühnebel austritt.
  • Liegt die letzte Gabe weniger als 24 Stunden zurück, muss der Abgabemechnismus 1 x betätigt werden, bevor das Arzneimittel erneut benutzt wird!
  • Sprührohr ins Nasenloch einführen und verordnete Dosis anwenden.

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Dosierung

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Vor der ersten Anwendung und nach mehrtägiger Nichtbenutzung muss die Sprühflasche gut geschüttelt und der Pumpmechanismus so lange betätigt werden, bis ein feiner Sprühnebel sichtbar ist.

Für eine therapeutische Anwendung ist eine regelmäßige Anwendung notwendig. Dem Patienten muss mitgeteilt werden, dass mit einer sofortigen Wirkung nicht zu rechnen ist und eine maximale Wirkung erst nach 1-2 Behandlungswochen erreicht wird. Sobald die Symptome unter Kontrolle sind, sollte die Therapie mit der kleinsten Dosis fortgesetzt werden, mit der eine effektive Kontrolle der Symptome noch möglich ist.

Systemische Effekte von nasalen Glucocorticoiden können besonders auftreten, wenn diese in hohen Dosen über längere Zeit verordnet wurden.

Es wird empfohlen, das Wachstum von Kindern, die lange Zeit mit nasalen Glucocorticoiden therapiert werden, zu kontrollieren. Bei Wachstumsverzögerung sollte die Therapie überdacht werden.

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