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Cabergolin (Gynäkologika)

     

Einteilung

Gynäkologika

Prolaktinhemmer

Wirkmechanismus

Halbsynthetisches Mutterkornderivat: Dopamin-D2-Agonist (und damit Prolaktinhemmer)

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Anwendung

Primäres Abstillen

Cabergolin wird zur Prophylaxe oder Unterdrückung der physiologischen Laktation nach der Geburt in medizinisch indizierten Fällen eingesetzt. Dabei findet das primäre Abstillen direkt nach der Geburt statt und das sekundäre Abstillen zu einem späteren Zeitpunkt. Medizinisch indizierte Fälle sind z. B. der intrapartale Verlust des Fetus, eine Totgeburt oder auch eine begleitende HIV-Infektion der Mutter, die ein Stillen des Säuglings verbietet.

Senkung des Prolaktinspiegels

Bromocriptin und Cabergolin sind partialsynthetisch gewonnene Ergolin-Derivate aus Mutterkornalkaloiden. Als Dopamin-D2-Agonisten hemmen sie die Freisetzung von Prolaktin und werden daher bei Zuständen und Erkrankungen, bei denen eine Senkung des Prolaktinspiegels angezeigt ist, eingesetzt:


Galaktorrhoe-Amenorrhoe-Syndrom

Als Galaktorrhoe-Amenorrhoe-Syndrom bezeichnet man das spontane Austreten von Muttermilch (Galaktorrhoe) in Kombination mit dem Ausbleiben der Regelblutung (Amenorrhoe) und ist daher von der physiologisch auftretenden Galaktorrhoe und Amenorrhoe während der postpartalen Stillzeit unter erhöhten Prolaktinspiegeln zu unterscheiden. Ein Galaktorrhoe-Amenorrhoe-Syndrom tritt letztlich bei einer Hyperprolaktinämie im Rahmen von Erkrankungen bzw. einer medikamentösen Therapie auf. Prolaktin führt einerseits direkt zur Milchproduktion in die Brustdrüsen, andererseits führt es zu einer Dopaminausschüttung. Dopamin wiederum hemmt die Freisetzung von GnRH im Hypothalamus und von den Gonadotropinen FSH bzw. LH in der Hypophyse, was zu einem Ausbleiben der Regel führt. Die häufigste Ursache für eine Hyperprolaktinämie ist ein Prolaktin-produzierender Tumor in der Adenohypophyse (Hypophysenvorderlappen-Adenom). Eng damit verbunden ist die Akromegalie, bei der ein Hypophysenvorderlappen-Adenom das Wachstumshormon Somatotropin produziert. Mischformen dieser Adenome kommen vor. Eine weitere Ursache für eine Hyperprolaktinämie kann eine Hypothyreose sein. Ein Mangel an Schlddrüsenhormonen führt  über die negative Rückkopplung des hypothalamischen-hypophysären Regelkreises zu einer vermehrten Ausschüttung von Thyreoliberin (= Thyreotropin Releasing Hormone, TRH). Thyreoliberin sorgt nicht nur für eine erhöhte Ausschüttung von Thyreotropin (= Thyroidea- stimulierendes Hormon, TSH) aus dem Hypophysenvorderlappen, sondern auch  für eine erhöhte Prolaktinausschüttung.

Für die Therapie des Galaktorrhoe-Amenorrhoe-Syndroms sind Dopamin-D2-Agonisten wie Bromocriptin oder Cabergolin zugelassen.

Patientenhinweis

Es empfiehlt sich die Einnahme mit dem Frühstück.
Es ist besondere Vorsicht beim Umgang mit Maschinen und im Straßenverkehr geboten!
Eine vergessene Gabe sollte nicht zusammen mit der nächsten nachgeholt werden, da es bei hohen Dosierungen zu Herzklappenveränderungen kommen kann.

Dosierung

Primäres Abstillen:
1 x 1 mg als Einmaldosis innerhalb 24 Stunden nach der Geburt

Senkung des Prolaktinspiegels:
Initial: 2 x wöchentlich 0,25 mg peroral
Steigerung monatlich um 0,5 mg auf 1-2 mg pro Woche

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Nebenwirkungen

  Herzklappenveränderungen, Fibrosen

Ergotamin und ergoline Dopaminrezeptoragonisten wie Cabergolin und Bromocriptin können vor allem bei längerer Anwendung in höheren Dosen einen bindegewebsartigen Umbau oder entzündliche Prozesse in bestimmten Geweben hervorrufen. Besonders betroffen sind hierbei die Herzklappen, jedoch können u. a. auch Lunge, Herzbeutel und Bauchfell betroffen sein.

Personen mit vorbestehender Fribrose oder mit vorbestehenden Herzklappenveränderungen sind besonders gefährdet, weshalb eine Behandlung mit den oben genannten Substanzen vermieden werden sollte. Alle Personen, bei denen vor allem eine längerfristige Behandlung mit diesen Substanzen in Betracht gezogen wird, sollten sich regelmäßigen kardiologischen Untersuchungen unterziehen. Das Auftreten einer Fibrose kann sich während der Therapie z. B. durch Symptome wie Kurzatmigkeit, andauernden Husten und Brustschmerz, Schmerzen in der Lendengegend, Ödeme und Herzinsuffizienz bemerkbar machen.

Treten Fibrosen auf, sollte die Behandlung abgebrochen werden. Gelegentlich können sich die Symptome dann wieder zurückbilden.

  Hypotonie

Gerade bei Langzeitanwendung kann sich eine Blutdruckreduktion einstellen. Unter Umständen können auch Ohnmachtsanfälle auftreten.

  Neurologische Störungen

Schwindel, Kopfschmerzen, Depressionen, Parästhesie, Ermüdung und Somnolenz sind häufig.

  Gastrointestinale Störungen

Übelkeit, Erbrechen, Magenschmerzen, Gastritis und Obstpation treten häufig auf.

  Reversible Hemianopsie

  Flush

  Herzklopfen, Brustschmerz, Hitzewallung

  Nasenbluten

Kontraindikationen

Schizophrenien

Schizophrenien liegen häufig eine Störung des Hirnstoffwechsels mit einer Überfunktion des dopaminergen Systems zu Grunde. Daher sollte kein Dopaminagonist eingesetzt werden.

Durchblutungsstörungen, Gefäßerkrankungen

Cabergolin kann als Mutterkornalkaloid Durchblutungsstörungen mit Parästhesien und Gangrän hervorrufen. Daher gelten vorbestehende Gefäßkrankheiten und Durchblutungsstörungen als Kontraindikation.

Geschwüre oder Blutungen im Magen-Darm-Trakt

Fibrosen

Ergotamin und ergoline Dopaminrezeptoragonisten wie Cabergolin und Bromocriptin können vor allem bei längerer Anwendung in höheren Dosen einen bindegewebsartigen Umbau oder entzündliche Prozesse in bestimmten Geweben hervorrufen. Besonders betroffen sind hierbei die Herzklappen, jedoch können u. a. auch Lunge, Herzbeutel und Bauchfell betroffen sein.

Personen mit vorbestehender Fribrose oder mit vorbestehenden Herzklappenveränderungen sind besonders gefährdet, weshalb eine Behandlung mit den oben genannten Substanzen vermieden werden sollte. Alle Personen, bei denen vor allem eine längerfristige Behandlung mit diesen Substanzen in Betracht gezogen wird, sollten sich regelmäßigen kardiologischen Untersuchungen unterziehen. Das Auftreten einer Fibrose kann sich während der Therapie z. B. durch Symptome wie Kurzatmigkeit, andauernden Husten und Brustschmerz, Schmerzen in der Lendengegend, Ödeme und Herzinsuffizienz bemerkbar machen.

Treten Fibrosen auf, sollte die Behandlung abgebrochen werden. Gelegentlich können sich die Symptome dann wieder zurückbilden.

Herzklappenveränderungen

Ergotamin und ergoline Dopaminrezeptoragonisten wie Cabergolin und Bromocriptin können vor allem bei längerer Anwendung in höheren Dosen einen bindegewebsartigen Umbau oder entzündliche Prozesse in bestimmten Geweben hervorrufen. Besonders betroffen sind hierbei die Herzklappen, jedoch können u. a. auch Lunge, Herzbeutel und Bauchfell betroffen sein.

Personen mit vorbestehender Fribrose oder mit vorbestehenden Herzklappenveränderungen sind besonders gefährdet, weshalb eine Behandlung mit den oben genannten Substanzen vermieden werden sollte. Alle Personen, bei denen vor allem eine längerfristige Behandlung mit diesen Substanzen in Betracht gezogen wird, sollten sich regelmäßigen kardiologischen Untersuchungen unterziehen. Das Auftreten einer Fibrose kann sich während der Therapie z. B. durch Symptome wie Kurzatmigkeit, andauernden Husten und Brustschmerz, Schmerzen in der Lendengegend, Ödeme und Herzinsuffizienz bemerkbar machen.

Treten Fibrosen auf, sollte die Behandlung abgebrochen werden. Gelegentlich können sich die Symptome dann wieder zurückbilden.

Leberfunktionsstörungen

Die Leber stellt das wichtigste Organ für die Biotransformation von Arzneistoffen dar. Häufig wird durch die Verstoffwechselung von Arzneistoffen deren Ausscheidung erst ermöglicht: Arzneistoffe mit Molekulargewicht über 500 können über Leber und Galle ausgeschieden werden, wohingegen man leichtere Arzneistoffe häufiger im Urin findet.

Ist die Funktion der Leber eingeschränkt, kann dies für die Arzneimitteltherapie insofern von Bedeutung sein, als dass Arzneistoffe länger im Organismus verbleiben, da die vor der Ausscheidung notwendige Biotransformation mehr Zeit beansprucht. In vielen Fällen wird daher eine Herabsetzung der Dosis oder des Dosierintervalles sowie eine Überwachung der Wirkstoffspiegel angezeigt sein, ggf. ist die Gabe des betreffenden Arzneistoffes sogar kontraindiziert. Möglich ist jedoch auch der Fall, dass ein unwirksames Prodrug durch die Leber nur verzögert oder gar nicht in die aktive Wirkform überführt werden kann.

Nierenfunktionsstörungen

Die Niere stellt das wichtigste Organ für die Ausscheidung von Arzneistoffen und deren Stoffwechselprodukten dar. Ist die Funktionsfähigkeit der Niere herabgesetzt, verbleiben Arzneistoffe und ggf. auch wirksame oder toxische Stoffwechselprodukte länger im Organismus.

Für die Arzneimitteltherapie bedeutet dies, dass bei Substanzen, die zu einem wesentlichen Teil über die Nieren aus dem Organismus entfernt werden, die Dosis des Arzneistoffes herabzusetzen und/oder die Wirkstoffspiegel genau zu überwachen sind. Gerade dann, wenn toxische Metabolite nicht mehr ausreichend über die Niere entfernt werden können, kann auch eine absolute Kontraindikation gegeben sein. Als geeignetes Maß für die Funktionstüchtigkeit der Niere hat sich die sogenannte Kreatinin-Clearance durchgesetzt.

Ob eine Dosisanpassung wegen einer Einschränkung der Nierenfunktion vorgenommen werden sollte, kann anhand folgender Faustregel abgeschätzt werden: Die Kreatinin-Clearance liegt unter 50 ml/min und der normalerweise über eine funktionstüchtige Niere ausgeschiedene Anteil der resorbierten Dosis liegt über 50-70 % (tabellierter Wert, sogenanntes Q-Null-Konzept). Verbindliche Hinweise zu dem jeweiligen Arzneistoff gibt die Fachinformation!

Schwangerschaft und Stillzeit

Die Substanz ist in der Schwangerschaft kontraindiziert, da keine ausreichenden Daten zur Anwendung beim Menschen vorliegen.

Durch die Substanz kann es zu einer Verminderung der Milchbildung kommen.

Wechselwirkungen

  Andere Mutterkornalkaloide

Von einer Kombination verschiedener Mutterkornalkaloide und Derivate wird zumindest in der Langzeittherapie abgeraten. Dies stellt eine Vorsichtsmaßnahme dar, da nicht genau bekannt ist, welche Wechselwirkungen auftreten können.

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  Dopaminantagonisten z. B. Haloperidol

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  Antihypertonika z. B. Betablocker

Es kommt zu einer verstärkten Blutdrucksenkung (pharmakodynamische Wechselwirkung).

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  CYP3A4-Inhibitoren

Die Cytochrom P450-Enzyme (kurz CYP) sind maßgeblich an der Biotransformation von Arzneimitteln beteiligt. CYP-Enzyme sind mischfunktionelle Monooxygenasen, d. h. sie führen ein Sauerstoffatom in das zu transformierende Molekül ein. Durch diese Reaktionen (z. B. Hydroxylierung, N- und S-Oxidation, N- und O-Desalkylierung, Desaminierung) werden die Moleküle hinsichtlich einer leichteren Eliminierbarkeit funktionalisiert. Die CYP-Enzyme weisen eine breite Substratspezifität auf und sind damit für die Biotransformation von vielen, auch strukturell unterschiedlichen Arzneistoffen von Bedeutung. Sowohl der Dünndarm als auch die Leber sind im Bezug auf die CYP-Enzyme die Schlüsselorgane, wobei letztere den höchsten CYP-Enzym-Gehalt aufweist. Häufig sind bestimmte CYP-Enzyme durch Arzneistoffe, aber auch durch Nahrungsbestandteile und Umweltgifte induzier- oder hemmbar. Von größter Bedeutung für die Metabolisierung von Arzneistoffen ist das Isoenzym 3A4.

Zur Gruppe der Arzneistoffe, die Cytochrom P450 Isoenzym 3A4 hemmen, gehören Ciclosporin, Tacrolimus, Isoniazid, Aprepitant, Cimetidin, Chloramphenicol, Azol-Antimykotika (Ketoconazol, Itraconazol, Clotrimazol), Antibiotika (Erythromycin, Clarithromycin, NICHT Azithromycin), Virostatika (Delaviridin, Indinavir, Ritronavir, Nelfinavir), Diltiazem, Verapamil, Nifedipin, Felodipin u. a. Auch einige Lebensmittel wie z. B. Grapefruitsaft oder Sternfrucht (Karambole) hemmen CYP3A4. Eine besonders starke Hemmung des Isoenzyms 3A4 können z. B. Azolantimykotika und Virustatika hervorrufen.

Zur Gruppe der Induktoren von Cytochrom P450 Isoenzym 3A4 gehören: Virostatika (Efavirenz, Nevirapin), Barbiturate (Phenobarbital), Carbamazepin, Phenytoin, Rifampicin, Johanniskrautextrakte, Oxcarbazepin, Rifabutin.

U. a. werden folgende Arzneistoffe über das Isoenzym 3A4 metabolisiert und daher als Substrate von CYP 3A4 bezeichnet: Benzodiazepine (Alprazolam, Diazepam), Calciumantagonisten (Nifedipin, Amlodipin), HMG-CoA-Reduktasehemmer (Simvastatin, Atorvastatin, Lovastatin; NICHT Fluvastatin und Pravastatin), Phosphodiesteradeinhibitoren (Sildenafil, Tadalafil, Vardenafil), Alfuzosin, Cabergolin, Ciclosporin, Indinavir, Montelukast.

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  Zentral dämpfende Substanzen, Alkohol

Da Dopaminrezeptoragonisten selbst zu Tagesmüdigkeit und Halluzinationen führen können, sind in der Kombination additive Effekte zu befürchten.

Die Substanz vermindert die Alkoholverträglichkeit. Deshalb sollte unter der Therapie kein Alkohol getrunken werden.

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Strukturformel

Strukturformel

ratiopharm

SimpleSoft
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Wirkmechanismus

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Als Dopaminagonist eignet sich die Substanz zur Therapie erhöhter Prolaktinspiegel, da die Ausschüttung von Prolaktin (synonym lactotropes Hormon) durch die Hypophyse physiologischerweise mittels Dopamin vermindert wird. Dopamin könnte daher auch als Prolaktin-Release-Inhibiting-Hormon bezeichnet werden. Cabergolin ahmt hier die Dopamin-Wirkung nach. Bei Patienten mit erhöhten Prolaktinspiegeln weist Cabergolin eine Halbwertszeit von 79-115 Stunden auf.

Allerdings besitzt Cabergolin als Derivat der Mutterkornalkaloide auch Aktivität an α- und 5-HT2A-Rezeptoren. Pharmakodynamisch äußert sich dies z. B. in einer auftretenden Blutdrucksenkung.

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Patientenhinweis

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Dosierung

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In jedem Falle richtet sich die Dosierung und Dauer nach der Schwere der Erkrankung und dem Ansprechen auf die Therapie. Die Behandlung muss einschleichend begonnen werden.

Hyperprolaktinämie:
Die anfängliche Dosierung von 2 x wöchentlich 0,5 mg kann in monatlichen Abständen je nach Ansprechen des Patienten um 0,5 mg gesteigert werden. Bei hyperprolaktinämischen Patienten wurden Cabergolin-Dosen bis zu 4,5 mg wöchentlich gegeben. Die maximale Dosis beträgt 3 mg Cabergolin pro Tag. Die wöchentliche Dosis kann je nach Verträglichkeit einmal oder auf mehrere Einzelgaben aufgeteilt werden. Übersteigt die Wochendosis 1 mg sollte auf 2 oder mehrere Gaben umgestellt werden. Eine regelmäßige Überwachung der Patienten wird empfohlen, um die niedrigste wirksame Dosis finden zu können. Unter einer therapeutischen Dosis normalisieren sich die Prolaktinspiegel innerhalb von 2-4 Wochen.

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