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Calciumfolinat

 

Einteilung

Zytostatika

Antimetabolite

Wirkmechanismus

Antidot für Methotrexat und Hemmung der Thymidylat-Synthase

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Anwendung

Calciumfolinat-Rescue

Calciumfolinat verringert die Toxizität von Folsäure-Antagonisten wie Methotrexat bei der zytotoxischen Therapie oder bei einer Überdosierung.

Kombinationstherapie bei kolorektalem Karzinom

In Kombination mit 5-Fluorouracil wird Calciumfolinat bei fortgeschrittenem oder metastasierendem kolorektalem Karzinom eingesetzt.

Das Kolonkarzinom und das Rektumkarzinom werden in der Onkologie häufig als kolorektales Karzinom zusammengefasst. Es handelt sich hierbei um Karzinome des Dickdarms, welche am häufigsten im linken, absteigenden Anteil des Dickdarms (genauer Sigma) auftreten. Die Tumoren entstehen meist aus zunächst gutartigen Adenomen (Polypen), welche mit zunehmender Zeit entdifferenzieren und somit malignen Charakter bekommen. Die Ursachen hierfür liegen zum einen an den langen Passagezeiten für die Nahrung und damit auch der darin enthaltenden Noxen im Dickdarm und zum anderen an spezifischen Mutationen. Die Symptomatik des Kolorektalkarzinoms ist wie bei vielen anderen Tumorerkrankungen zunächst recht unspezifisch (Abgeschlagenheit, Gewichtsverlust etc.). Bei weiterem Fortschreiten der Erkrankung kann es dann jedoch zu charakteristischen Problemen im Verdauungstrakt kommen, wie Obstipation, Bleistiftstuhl und/oder Darmverschluss. Dickdarmkrebs ist eine der häufigsten Krebsarten überhaupt mit ca. 40 Erkrankungen pro 100.000 Einwohner. Aufgrund dieser Tatsache und der, dass eine frühzeitige Erkennung pathologischer Veränderungen im Darm gut therapierbar sind, werden ab dem 56. Lebensjahr Vorsorgeuntersuchungen in Form von Darmspiegelungen von den Krankenkassen bezahlt. Bei familiären Häufungen oder konkreten Verdachtsfällen (Blutbeimengungen im Stuhl etc.) sollte eine Koloskopie frühzeitig erfolgen.

Die Therapie des Kolorektalkarzinoms beinhaltet als oberstes Ziel die chirurgische Tumorentfernung in Kombination mit Chemotherapie und/oder Strahlentherapie. Je nach Lage des Tumors wird die komplette betroffene Hälfte des Dickdarms entfernt (Hemikolektomie). Je nach Lage des Tumors kommt es zu unterschiedlichen Metastasierungsorten. Bei Rektum-nahen Tumoren findet eine hämatogene Metastasierung über die Vena cava Richtung Lunge, bei höherliegenden Karzinomen über die Pfortader Richtung Leber statt.

Kombinationstherapie bei adjuvanter Chemotherapie

Calciumfolinat ist in Kombination mit 5-Fluorouracil zugelassen zur adjuvanten Chemotherapie des Kolonkarzinoms im Stadium III nach vorrausgegangener kurativer Resektion des Primärtumors.

Das Kolonkarzinom und das Rektumkarzinom werden in der Onkologie häufig als kolorektales Karzinom zusammengefasst. Es handelt sich hierbei um Karzinome des Dickdarms, welche am häufigsten im linken, absteigenden Anteil des Dickdarms (genauer Sigma) auftreten. Die Tumoren entstehen meist aus zunächst gutartigen Adenomen (Polypen), welche mit zunehmender Zeit entdifferenzieren und somit malignen Charakter bekommen. Die Ursachen hierfür liegen zum einen an den langen Passagezeiten für die Nahrung und damit auch der darin enthaltenden Noxen im Dickdarm und zum anderen an spezifischen Mutationen. Die Symptomatik des Kolorektalkarzinoms ist wie bei vielen anderen Tumorerkrankungen zunächst recht unspezifisch (Abgeschlagenheit, Gewichtsverlust etc.). Bei weiterem Fortschreiten der Erkrankung kann es dann jedoch zu charakteristischen Problemen im Verdauungstrakt kommen, wie Obstipation, Bleistiftstuhl und/oder Darmverschluss. Dickdarmkrebs ist eine der häufigsten Krebsarten überhaupt mit ca. 40 Erkrankungen pro 100.000 Einwohner. Aufgrund dieser Tatsache und der, dass eine frühzeitige Erkennung pathologischer Veränderungen im Darm gut therapierbar sind, werden ab dem 56. Lebensjahr Vorsorgeuntersuchungen in Form von Darmspiegelungen von den Krankenkassen bezahlt. Bei familiären Häufungen oder konkreten Verdachtsfällen (Blutbeimengungen im Stuhl etc.) sollte eine Koloskopie frühzeitig erfolgen.

Die Therapie des Kolorektalkarzinoms beinhaltet als oberstes Ziel die chirurgische Tumorentfernung in Kombination mit Chemotherapie und/oder Strahlentherapie. Je nach Lage des Tumors wird die komplette betroffene Hälfte des Dickdarms entfernt (Hemikolektomie). Je nach Lage des Tumors kommt es zu unterschiedlichen Metastasierungsorten. Bei Rektum-nahen Tumoren findet eine hämatogene Metastasierung über die Vena cava Richtung Lunge, bei höherliegenden Karzinomen über die Pfortader Richtung Leber statt.

Patientenhinweis

Bei Epileptikern kann die Anzahl der Anfälle zunehmen.
Schleimhautentzündungen und Durchfälle während der Kombinationstherapie mit 5-Fluorouracil sollten dem behandelnden Arzt gemeldet werden.
Schwindel und Benommenheit können das Reaktionsvermögen reduzieren, wenn eine gleichzeitige Zytostatikatherapie erfolgt.

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Dosierung

Die Dosierung erfolgt individuell im Bereich von 6-12 mg/m2 bis 500 mg/m2 KOF (Körperoberfläche) i.m. oder i.v. als Bolusinjektion oder als Dauerinfusion.

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Nebenwirkungen

  Gastrointestinale Beschwerden (Kombination mit 5-Fluorouracil)

Übelkeit, Brechreiz und Erbrechen sowie Diarrhoe kommen sehr häufig bei der Kombination mit 5-Fluorouracil vor, da die Toxizität von 5-Fluorouracil durch Calciumfolinat verstärkt wird. Die Diarrhoe kann einen so hohen Schweregrad haben, dass eine stationäre Einweisung erforderlich wird. Es kann zu Dehydrierungen kommen, die sogar bis zum Tod führen können. Daher gehört diese Nebenwirkung zu den dosislimitierenden Faktoren.

Bei hohen Dosierungen kann es auch in der Monotherapie zu gastrointestinalen Beschwerden kommen.

  Fieber

Bei der intravenösen Gabe kann gelegentlich Fieber auftreten.

  Psychatrische Störungen

Bei hohen Dosierungen können selten Schlaflosigkeit, Unruhe und Depressionen auftreten.

  Krampfanfälle

Bei Epileptikern wird die Anfallshäufigkeit erhöht und bei hohen Dosierungen können auch bei Nicht-Epileptikern Krampfanfälle ausgelöst werden.
Auch bei Krebspatienten mit prädisponierenden Faktoren wie Hirnmetastasen kann es zu Krampfanfällen kommen.

  Allergische Reaktionen

Sehr selten kommt es zu allergischen Reaktionen, zu denen auch Urtikaria und ein anaphylaktischer Schock gehören können.

Kontraindikationen

Perniziöse Anämie

Bei perniziöser Anämie ist Calciumfolinat kontraindiziert, da Folsäureüberschüsse einen Vitamin B12-Mangel verschleiern können.

Wechselwirkungen

  5-Fluorouracil

Es kommt zur Toxizitätssteigerung von 5-Fluorouracil, wodurch Diarrhoen (auch tödliche) auftreten können und eine Stomatitis verstärkt werden kann. Außerdem treten Benommenheit und Schwindel auf, was auch das Reaktionsvermögen beeinträchtigt. Bei gleichzeitiger Mischung der Wirkstoffe mit Caliumfolinat in einer Infusion kommt es zu Ausfällungen. Dies kann umgangen werden, wenn statt Calciumfolinat Natriumfolinat eingesetzt wird.

Zu 5-Fluorouracil wechseln

  Methotrexat

Bei einer Überdosierung von Calciumfolinat kommt es zur Wirkungsverminderung von Methotrexat („Over-Rescue“).

  Folsäure-Antagonisten

Bei gleichzeitiger Gabe kann die Wirkung des Folsäure-Antagoniosten, wie z. B. Cotrimoxazol oder Pyrimethamin, reduziert oder aufgehoben werden.

  Antiepileptika

Es kommt zu einer wechselseitigen Wirkungsminderung. Die Plasmaspiegel von Phenobarbital, Phenytoin, Primidon und Succinimiden sollten überwacht werden.  

Antiepileptika anzeigen

  Capecitabin

Es kommt zur Toxizitätssteigerung von Capecitabin und damit auch zu schweren Diarrhoen.

  Natriumhydrogencarbonat

Die Wirkstoffe sind inkompatibel in gemeinsamer Lösung.

Strukturformel

Strukturformel

ratiopharm

SimpleSoft
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Wirkmechanismus

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Je nach Indikation kommen unterschiedliche Wirkmechanismen zum tragen.

Calciumfolinat-Rescue:
Hohe Dosen von Methotrexat wirken toxisch auf das Knochenmark und die Schleimhäute und müssen daher regelmäßig durch Calciumfolinat antagonisiert werden. Dies ist möglich, da Methotrexat die Dihydrofolat-Reduktase nur kompetitiv und reversibel hemmt und daher durch Calciumfolinat verdrängt werden kann.

Kombinationstherapie mit 5-Fluorouracil:
Calciumfolinat bindet an das Enzym Thymidylat-Synthase und senkt dadurch seine aktive intrazelluläre Konzentration. So wird die DNA-Reparatur und die Replikation gestört und die zytostatische Wirkung von 5-Fluorouracil verläuft effektiver.

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Patientenhinweis

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Epileptiker die mit Phenobarbital, Phenytoin, Primidon oder Succinimiden behandelt werden, sollten darauf hingewiesen werden, dass es häufiger zu Anfällen kommen kann, da die Plasmakonzentration der Antiepileptika durch die gleichzeitige Gabe von Calciumfolinat abnimmt.
Dosislimitierende Anzeichen in der Kombinationstherapie mit 5-Fluorouracil sind Leukopenie, Mukositis, Stomatitis und Diarrhoe.
Bei gleichzeitiger Gabe von 5-Fluorouracil oder Glimeracil+Oteracil+Tegafur kommt es zu Benommenheit und Schwindel und das Reaktionsvermögen wird beeinträchtigt.



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Dosierung

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Calciumfolinat-Rescue

Das Dosierschema hängt stark von der Methotrexat-Anwendung ab. Im Folgenden sind Richtlinien angegeben.

Die Gabe von Calciumfolinat sollte ab einer Methotrexat-Dosis ab 100 mg/m2 KOF in Erwägungn gezogen werden, aber auf jeden Fall ab einer Methotrexat-Dosis von 500 mg/m² KOF eingeleitet werden, indem 6-12 mg/m2 KOF 12 (bis spätestens 24) Stunden nach dem Beginn der Methotrexat-Infusion gegeben werden. Während der nächsten 72 Stunden, sollte die gleiche Dosis alle sechs Stunden verabreicht werden. Außerdem sollte die Ausscheidung durch einen hohen Durchfluß des Urins (und dessen Alkalisierung) sichergestellt werden. Nach 48 Stunden sollte der verbliebene Methotrexat-Spigel bestimmt werden. Bei Werten von über 0,5 µmol/l sollten zusätzliche Calciumfolinat-Gaben nach folgendem Schema alle 6 Stunden gegeben werden, bis der Spiegel niedriger ist als 0,05 µmol/l:

> 0,5 µmol/l, 15 mg/m2 KOF
> 1,0 µmol/l, 100 mg/m2 KOF
> 2,0 µmol/l, 200 mg/m2 KOF

Kombinationstherapie mit 5-Fluorouracil in der zytotoxischen Therapie
Eine allgemein gültige, optimale Calciumfolinat-Dosierung wurde nicht nachgewiesen. Mögliche Therapieoptionen sind wöchentliche, zweiwöchige oder monatliche Schemata.

  • Wöchentliches Therapieprotokoll: 500 mg/m2 KOF über 2 Stunden i.v. mit 500 mg/m2 KOF 5-Fluorouracil als Bolus-Gabe eine Stunde nach Beginn der Calciumfolinat-Infusion, einmal wöchentlich über 6 Wochen mit 2 Wochen Pause im Anschluß. Dieses Schema wird vor allem zur adjuvanten Chemotherapie des Kolonkarzinoms im Stadium III nach vorrausgegangener kurativer Resektion des Primärtumors empfohlen.

  • Zweiwöchiges Therapieprotokoll: 200 mg/m2 KOF Calciumfolinat über 2 Stunden i.v., gefolgt von 400 mg/m2 KOF 5-Fluorouracil als Bolus und anschließender Infusion über 22 Stunden mit 600 mg/m2 KOF 5-Fluorouracil an zwei aufeinander folgenden Tagen, alle zwei Wochen.

  • Monatliches Therapieprotokoll: 20 mg/m2 KOF als Bolus gefolgt von 425 mg/m2 KOF 5-Fluorouracil als i.v. Bolus während 5 aufeinander folgenden Tagen.

Die Dauer der Therapie wird vom Arzt anhand des Ansprechens oder des Auftretens inakzeptabler Nebenwirkungen individuell festgelegt. Üblich sind 6 Zyklen.
Aufgrund des Calciumgehaltes der Lösung sollte nicht schneller als 160 mg pro Minute injiziert werden. Für die intravenöse Gabe kann die Lösung mit isotoner Kochsalzlösung oder 5%-iger Glucose-Lösung verdünnt werden.

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