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Cefuroximaxetil

   

Einteilung

Antibiotika / Antiinfektiva

Cephalosporine

Wirkmechanismus

Bakterizid wirkendes oral verfügbares β-Lactam-Antibiotikum (Cephalosporin Gruppe 2) mit breitem Wirkspektrum:
Bakterielle Zellwandsynthesehemmung durch Hemmung der D-Alanin-Transpeptidase

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Anwendung

Akute und chronische Infektionen

Eine antibiotische Therapie wird immer dann notwendig, wenn ein Krankheitserreger in den menschlichen Organismus eindringt und sich entsprechend dort vermehrt. Zum Einen kommt es lokal zu einer Gewebsdestruktion, zum Anderen können die beteiligten Krankheitserreger oder Überreste dieser lokal oder systemisch toxisch wirken. Im schlimmsten Fall kann es zu einer systemischen Ausbreitung des Erregers kommen, was zum septischen Schock und oft damit einhergehend zum Tod führen kann.

Häufig kommen bei bakteriellen Infektionen, wegen ihrer guten bakteriziden Wirksamkeit und der günstigen Herstellungskosten Cephalosporine, wie zum Beispiel Cefuroxim, zum Einsatz. Diese Substanz ist prinzipiell bei allen Erregern einsetzbar, die gegen diese Substanz empfindlich sind. Dies bedeutet, dass die im Organismus erreichbaren Wirkstoffspiegel oberhalb der minimalen Hemmkonzentration bzw. minimalen bakteriziden Konzentration liegen.

Anwendungsgebiete von Cefuroximaxetil laut Fachinformation sind:
  • Infektionen der oberen Atemwege, inklusive Sinusitis, Pharyngitis, Tonsillitis
  • Infektionen der unteren Atemwege, inklusive Bronchitis
  • akute Otitis media
  • Haut- und Weichteilinfektionen
  • Harnwegsinfekte
  • Frühstadium der Borreliose

Die offiziellen Leitlinien zur angemessenen Anwendung von Antibiotika sind zu beachten.

Patientenhinweis

Einnahme alle 12 Stunden zu oder kurz nach den Mahlzeiten (Resorptionsverbesserung!)
Verordnete Dosierung und Therapiedauer einhalten, auch bei eintretender Besserung!
Filmtabletten wegen des schlechten Wirkstoffgeschmacks unzerkaut einnehmen.
Die Wirksamkeit hormoneller Kontrazeptiva kann beeinträchtigt sein!

Dosierung

2 x täglich 250-500 mg peroral (Richtdosis für Erwachsene)

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Nebenwirkungen

  Gastrointestinale Störungen

Da Antibiotika nicht nur pathologische Mikroorganismen bekämpfen, sondern auch solche, die zur physiologischen Darmflora des Menschen zählen, treten Durchfälle, Übelkeit, Erbrechen und Bauchschmerzen häufig auf. Nach Beendigung der Therapie klingen diese meist leicht ausgeprägten Beschwerden wieder ab.

Bei schweren und anhaltenden Durchfällen kann eine pseudomembranöse Enterokolitis die Ursache sein, eine Darmentzündung, die bakteriell bedingt ist, und umgehend mit Metronidazol oder Vancomycin therapiert werden muss.

  Allergische Reaktionen

Häufig kommt es unter der Therapie mit Penicillinen, Cephalosporinen, Monobactamen und Carbapenemen zur Sensibilisierung des Patienten, die bei wiederholter Anwendung wegen der auftretenden allergischen Reaktionen zum Therapieabbruch zwingt. Typisch ist ein Arzneimittel-Exanthem durch Penicilline mit Juckreiz und Nesselsucht, deren Therapie mit Antihistaminika und Glucocorticoiden möglich ist. Seltener kommen auch stärkere Überempfindlichkeitsreaktionen bis hin zum allergischen Schock vor.

Die Ursache der Unverträglichkeit liegt im β-Lactamring begründet, der mit Proteinen und Makromolekülen des Menschen unter Bildung eines Antigens reagieren kann. Dies führt z. B. bei Penicillinen zur Unverträglichkeit gegen sämtliche Penicilline, nicht jedoch zwangsläufig auch gegen Cephalosporine. Eine topische Gabe des Wirkstoffes ruft besonders leicht allergische Reaktionen hervor, so dass die Gabe immer peroral oder parenteral erfolgen muss.

  Störungen des Blutbildes

Häufig tritt als Nebenwirkung Eosinophilie auf, gelegentlich außerdem Thrombozytopenie, Leukopenie und Neutropenie. Selten kann es auch zu Anämie und Agranulozytose kommen.

Das Hämogramm (Blutbild) stellt die Menge der in einer Blutprobe vorhandenen Erythrozyten (rote Blutkörperchen), Leukozyten (weiße Blutkörperchen), Thrombozyten (Blutplättchen) und Retikulozyten (polymorphkernige Blutkörperchen) nebeneinander dar. Beim Differentialblutbild werden sowohl quantitative als auch qualitative Parameter, wie z. B. die Form, mit herangezogen. Neben pathologischen Veränderungen können Abweichungen von den Normwerten auch durch unerwünschte Arzneimittelwirkungen bedingt sein. Auftreten können u. a.:
  • Leukopenie: Die Gesamtzahl aller Leukozyten (Granulozyten, Lymphozyten, Monozyten) im Blut ist auf unter 5.000/mm³ reduziert.
  • Leukozytose: Die Gesamtzahl aller Leukozyten im Blut ist über 10.000/mm³ erhöht.
  • Granulozytopenie: Verminderung der Anzahl der Leukozyten, insbesondere der neutrophilen Granulozyten.
  • Agranulozytose (perniziöse Neutropenie): Verminderung der Anzahl der Leukozyten (Leukopenie), die Granulozyten können komplett fehlen. Auch die Blutplättchen und das Knochenmark können betroffen sein. Eine Agranulozytose kann sich innerhalb von Stunden ausbilden und geht üblicherweise mit grippeähnlichen Symptomen einher, bei deren Auftreten der Patient darüber aufgeklärt sein muss, dass umgehend eine ärztliche Konsultation erfolgen sollte. Es wird symptomatisch therapiert; Breitbandantibiotika und Granulozyten-Koloniestimulierende Faktoren, wie Filgrastim, werden häufig in der Therapie verabreicht.
  • Eosinophilie: Erhöhung der Anzahl der eosinophilen Granulozyten im Blut. Bei allergischen Reaktionen wie dem Arzneimittelexanthem tritt dies zum Beispiel auf.
  • Thrombozytopenie: Verminderung der Anzahl der Thrombozyten unter 150.000/mm³. Durch den Mangel an Thrombozyten ist die Blutgerinnung gestört und es treten vermehrt Hämatome oder Blutungen auf.
  • Aplastische Anämie: Die Gesamtzahl aller Zellen im Blut ist reduziert (Panzytopenie). Ursache ist eine gestörte Stammzellreifung im Knochenmark.
Grundsätzlich stellen Blutbildveränderungen ernste bis lebensbedrohliche unerwünschte Wirkungen dar, die einer weitergehenden ärztlichen Abklärung bzw. Behandlung bedürfen.

  Superinfektion mit resistenten Bakterien und Pilzen

Wie bei allen Therapien mit Antibiotika kann es bei langer und/oder hochdosierter Gabe zu einer Selektion von resistenten Bakterien oder einer Überwucherung mit Sprosspilzen wie z. B. Candida albicans kommen. Diese können dann wiederum zu klinischen Symptomen führen. Besonders gefürchtet ist die pseudomembranöse Enterocolitis durch eine Überwucherung mit Clostridium difficile.

  Jarisch-Herxheimer-Reaktion

Insbesondere bei der antibiotischen Therapie der Lyme-Borreliose im Frühstadium kann es sehr häufig zu dieser Reaktion kommen. Es können durch die bakterizide Wirkung Endotoxine aus den Erregern freigesetzt werden, die zu Fieber, Schüttelfrost und Schmerzen führen. Patienten sollten darauf hingewiesen werden, dass es sich um eine normale Reaktion handelt, die vorübergehender Natur ist.

  Entzündungen der Mund- und Scheidenschleimhaut

Diese Nebenwirkung wird i. d. R. durch eine Superinfektion mit Candida-Arten hervorgerufen.

  Kopfschmerzen, Schwindel

Für diesen Wirkstoff ist bekannt, dass diese Nebenwirkung vor allem bei älteren Patienten und bei Patienten mit schweren Infektionen auftritt.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegen BETA-Lactame

Häufig kommt es unter der Therapie mit Penicillinen, Cephalosporinen, Monobactamen und Carbapenemen zur Sensibilisierung des Patienten, die bei wiederholter Anwendung wegen der auftretenden allergischen Reaktionen zum Therapieabbruch zwingt. Typisch ist ein Arzneimittel-Exanthem durch Penicilline mit Juckreiz und Nesselsucht, deren Therapie mit Antihistaminika und Glucocorticoiden möglich ist. Seltener kommen auch stärkere Überempfindlichkeitsreaktionen bis hin zum allergischen Schock vor.
Bei bekannten schweren Überempfindlichkeitsreaktionen sind alle Betalactam-Antibiotika kontraindiziert. Bei bekannten Überempfindlichkeitsreaktionen gegen bestimmte Betalactame darf der Einsatz eines anderen Betalactam-Antibiotikums wegen einer möglichen Kreuzallergie nur mit besonderer Vorsicht erfolgen.

Die Ursache der Unverträglichkeit liegt im β-Lactamring begründet, der mit Proteinen und Makromolekülen des Menschen unter Bildung eines Antigens reagieren kann. Dies führt z. B. bei Penicillinen zur Unverträglichkeit gegen sämtliche Penicilline, nicht jedoch zwangsläufig auch gegen Cephalosporine. Eine topische Gabe des Wirkstoffes ruft besonders leicht allergische Reaktionen hervor, so dass die Gabe immer peroral oder parenteral erfolgen muss.

Schwangerschaft und Stillzeit

Die Substanz sollte nur nach strenger Indikationsstellung in der Schwangerschaft appliziert werden, da keine ausreichenden Daten zur Anwendung beim Menschen vorliegen. Besondere Vorsicht ist im 1. Trimenon geboten. Tierversuche erbrachten weder embryotoxische noch teratogene Wirkungen.

Die Substanz geht in die Muttermilch über. Je nach Dosis, Art der Anwendung und Dauer der Medikation kann es zu einer Beeinträchtigung der Darmflora des Säuglings sowie zur Besiedelung mit Sprosspilzen kommen.

Wechselwirkungen

  Bakteriostatische Antiinfektiva z. B. Tetracycline

In der Regel führt die kombinierte Gabe von bakteriziden und bakteriostatischen Antiinfektiva zu einem antagonistischen Effekt, d. h. der therapeutische Effekt der Kombinationstherapie ist geringer als der Effekt der Einzelgabe der stärker wirkenden Substanz. Daher sollten Penicilline oder Cephalosporine nicht mit bakteriostatisch wirkenden Antibiotika wie z. B. Tetracycline, Chloramphenicol, Makrolide oder Sulfonamide kombiniert werden.

Bakterizid wirkende Antibiotika wie Penicilline und Cephalosporine sind nur dann wirksam, wenn die Erreger proliferieren. Hält ein bakteriostatisches Antiinfektivum die Erreger jedoch von der Zellteilung ab, kann der bakterizide Wirkstoff keine therapeutische Wirkung entfalten.

Kombinationstherapien geeigneter Antibiotika sind jedoch häufig. Dabei werden z. B. Antibiotika kombiniert, deren Wirkspektren sich ergänzen (z. B. Cephalosporine und Aminiglykoside) oder deren Wirkungen sich ergänzen (z. B. Sulfamethoxazol und Trimethoprim). Eine der wenigen Einsatzgebiete einer Kombination bakterizider und bakteriostatischer Antibiotika ist die empirische Antibiose bei hospitalisierten Patienten mit einer Pneumonie. Da hier auch atypische Erreger (zellwandlose Bakterien) eine Rolle spielen können, kombiniert man hier oftmals Makrolide mit Betalaktamen. Diese werden aber intravenös und wesentlich höher dosiert, als es im ambulanten Umfeld der Fall wäre. Somit kommt es hier kaum zu einer Wirkabschwächung.

Bakteriostatische Antiinfektiva z. B. Tetracycline  anzeigen

  Hormonelle Kontrazeptiva

Es kann nicht ausgeschlossen werden, dass die Gabe von Antiinfektiva die Zuverlässigkeit der Empfängnisverhütung nach Einnahme oraler Kontrazeptiva vermindert, so dass Patientinnen empfohlen werden sollte, zusätzlich andere Verhütungsmethoden zu nutzen (z. B. Kondome).

Weibliche Sexualhormone werden z. T. als Phase-II-Metaboliten biliär ausgeschieden. Die mikrobielle Darmflora des Menschen kann diese Phase-II-Konjugate dekonjugieren, was die Sexualhormone erneut resorbierbar macht; es kommt zum enterohepatischen Kreislauf. Als Mechanismus der Wechselwirkung kann daher angenommen werden, dass die durch ein Antibiotikum beeinträchtigte Darmflora nicht mehr in ausreichendem Maße zur Dekonjugation der Sexualhormone befähigt ist. Dies führt zu einer Unterbrechung des enterohepatischen Kreislaufs und somit zu einer schnelleren Elimination der Sexualhormone und damit zu geringeren Wirkstoffspiegeln der Sexualhormone.

Hormonelle Kontrazeptiva  anzeigen

  Potentiell nephrotoxische Stoffe, stark wirksame Diuretika

Bei der gleichzeitiger Anwendung mit z. B. Aminoglykosid-Antibiotika, Colistin, Polymyxin, Viomycin, Etacrynsäure oder Furosemid kann es leichter zu einer Beeinträchtigung der Nierenfunktion kommen.
Dies ist bei der oralen Anwendung des Arzneimittels eher unwahrscheinlich und kommt eher bei der hoch dosierten intravenösen Gabe vor.

  Probenecid

Penicilline und Cephalosporine werden hauptsächlich über die Nieren eliminiert. Dabei kommt es über die reine Filtration zusätzlich zu einer aktiven tubulären Sekretion. Über eine Hemmung der tubulären Sekretion mittels Probenecid kommt es zu höheren und länger anhaltenden Plasmaspiegeln des Antiinfektivums.
Die pharmakokinetische Wechselwirkung mit Probenecid machte man sich z. B. zu Nutze, als das Penicillin neu in die Therapie eingeführt wurde und noch nur in begrenzten Mengen zur Verfügung stand. Heute wird diese Interaktion noch bei der Behandlung der unkomplizierten Gonorrhoe durch eine kombinierte Einmalgabe von Amoxicillin bzw. Cefaclor mit Probenecid genutzt.

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Strukturformel

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Wirkmechanismus

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Zur antiinfektiven Therapie können solche Substanzen herangezogen werden, die eine Toxizität gegen den pathologischen Mikroorganismus, nicht jedoch gegen den zu behandelnden Patienten besitzen. Dieses Prinzip der selektiven Toxizität ist bei der Stoffgruppe der β-Lactame, die unter anderem Penicilline und Cephalosporine umfasst, dahingehend verwirklicht, als dass in den Auf- und Umbau der bakteriellen Zellwand eingegriffen wird -einer Zielstruktur, die beim Menschen nicht anzutreffen ist. Dies erklärt die gute Verträglichkeit und geringe Toxizität dieser Stoffgruppe.

Die bakterielle Zellwand besteht aus Polysaccharidsträngen (Aminozuckerketten aus N-Acetylmuraminsäure und N-Acetylglucosamin), die über Oligopeptide miteinander verknüpft werden und die somit den Zusammenhalt der Zellwand gewährleisten und den hyperosmotischen Zellinhalt vor dem Austreten bewahren. Ein entscheidender Schritt in der Biosynthese der Zellwand ist die Quervernetzung der Oligopeptide unter Zuhilfenahme des Enzyms Transpeptidase, mit dem zunächst das Peptid, das endständig die Aminosäuren D-Ala-D-Ala trägt, unter Abspaltung eines D-Alanins reagiert. Anschließend erfolgen die Übertragung und Quervernetzung der Peptidkette (Transpeptidierung).

β-Lactame weisen, sofern der β-Lactamring noch geschlossen ist, eine starke strukturelle Ähnlichkeit zum D-Ala-D-Ala-Peptid auf. Dies befähigt sie, mit der Transpeptidase zu reagieren und diese irreversibel zu blockieren. Dies kann auch mit Endopeptidasen und Carboxypeptidasen geschehen, so dass man all jene Enzyme, die von β-Lactamen inaktiviert werden, als penicillinbindende Proteine bezeichnet (PBP); β-Lactame selbst werden als Suizid-Substrate dieser Enzyme betrachtet. Nur sich teilende Bakterien bauen ihre Zellwand so um, dass β-Lactame wirksam werden. β-Lactame sind dann bakterizid wirksam. Die Zellmembran kann dem osmotischen Druck des Zellinnern nicht mehr standhalten, wenn die Zellwandstruktur beeinträchtigt wurde: es kommt zur Zelllyse. Dabei muss für eine ausreichende Wirksamkeit der Wirkstoffspiegel des β-Lactams über dem gesamten Zeitraum über der minimalen Hemmkonzentration (MHK) liegen.

Mikroorganismen können Resistenzen entwickeln, um sich der Bakterizidie des β-Lactams zu entziehen. Folgende Mechanismen treten auf:

Produktion von b-Lactamasen: Es handelt sich um Enzyme, die den β-Lactamring des Antiinfektivums spalten können, so dass die biologische Aktivität verloren geht. Weiterhin können manche β-Lactamasen auch inaktivierte PBP wieder reaktivieren. Grampositive Keime wie z. B. Staphylokokken sezernieren permanent β-Lactamasen in ihre Umgebung, um sich vor Penicillinen und Cephalosporinen zu schützen; bei gramnegativen Keimen kann die Produktion teilweise konstitutiv, teilweise aber auch induziert durch β-Lactame erfolgen, wobei sich die β-Lactamasen im periplasmatischen Raum aufhalten und auf diese Weise einen "Schutzwall" ausbilden. Durch Gabe von β-Lactamase-stabilen Penicillinen bzw. Cephalosporinen oder von β-Lactamase-Inhibitoren (Clavulansäure) kann die Resistenz umgangen werden.
β-Lactamasen werden einerseits anhand von homologen Aminosäuresequenzen in die Molekülklassen A, B, C und D eingeteilt, wobei die Klassen A, C und D Serinproteasen und die Klasse B Metalloproteasen sind. Andererseits gibt es noch die Einteilung nach der funktionellen Art:
  1. Gruppe 1: Cephalosporinasen der Molekülklasse C, die nicht durch Claculansäure inhibierbar sind
  2. Gruppe 2: Penicillinasen und Cephalosporinasen der Molekülklasse A und D, die durch Clavulansäure gespalten werden
  3. Gruppe 3: Metalloproteasen der Molekülklasse B, die nicht durch Clavulansäure ihibierbar sind
  4. Gruppe 4: Penicillinasen, die keine Molekulklassen ugeordnet werden können und nicht durch Clavulansäure inhibierbar sind.
Seit den 80er Jahren gibt es besonders bei gramnegativen Bakterien wie z. B. Escherichia coli oder Klebsiellen auch sog. Extended-Spectrum-β-Laktamasen (ESBL), die auch Cephalosporine mit einer Oxyimino-Seitenkette spalten können. ESBL verursachen damit auch eine Resistenz gegen Cefotaxim, Ceftriaxon und Ceftazidim sowie das Monobactam Aztreonam. Hier können derzeit nur noch Carbapeneme eingesetzt werden.

Modifikation des Targets: Bei Pneumokokken und einigen anderen Streptokokken können nach einer Mutation die PBPs so verändert sein, dass β-Lactam-Antibiotika wie z. B. Benzylpenicillin keine ausreichend hohe Affinität mehr gegenüber den PBPs hat.  Bei Methicillin-resistenten Staphylokokken (MRSA) wird ein zusätzliches PBP mit verringerter Affinität gegenüber Benzylpenicillin gebildet.

Verminderte Penetrierbarkeit der äußeren Zellmembran für b-Lactame: Vorhandene Effluxpumpen können z. B. Benzylpenicillin aktiv wieder aus der Bakterienzelle pumpen.

Neben dem nicht oral verfügbaren Benzylpenicillin gibt es oral verfügbare, aber nicht β-Lactamase-stabile Penicilline (Phenoxymethylpenicillin), β-Lactamase-feste Penicilline (Oxacillin), Aminopenicilline mit erweitertem Wirkspektrum (Amoxicillin), nicht oral verfügbare Cephalosprine (Cefazolin), Oralcephalosporine (Cefaclor) und β-Lactamase-feste Oralcephalosporine (Cefuroximaxetil, Cefixim, Cefpodoxim). Zwischen diesen β-Lactamen bestehlt eine partielle oder vollständige Kreuzresistenz.

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Patientenhinweis

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Dosierung

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Die individuelle Dosierung richtet sich nach Alter, Körpergewicht und Nierenfunktion des Patienten, zusätzlich nach Art und Schwere der Infektion. Als Richtwerte gelten:
  • Erwachsene und Kinder über 12 Jahre erhalten täglich 500-1000 mg Cefaclor aufgeteilt auf 2 Einzeldosen.
  • Kinder zwischen 5 und 12 Jahren erhalten täglich 250-500 mg aufgeteilt auf 2 Einzeldosen.
  • Kinder ab 3 Monaten erhalten täglich 20-30 mg pro kg Körpergewicht aufgeteilt auf 2 Einzeldosen.
  • Bei stark eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance < 30 mL/min) ist bei Erwachsenen das Dosisintervall ggf. zu verlängern.

Bei speziellen Indikationen weichen die Dosierungsanweisungen von der Richtdosis  für Erwachsene und der Therapiedauer ab, z. B.:
  • 2 x täglich 500 mg peroral über mindestens 20 Tage bei Lyme-Borreliose im Frühstadium (zugelassen bei Patienten ab 12 Jahre).
  • 2 x täglich 125-250 mg peroral bei unkomplizierter Harnwegsinfektion.

Die Therapie sollte über einen ausreichend langen Zeitraum (i. d. R. 7-10 Tage) mit einer ausreichend hohen Dosierung erfolgen, um das Risiko einer Resistenzbildung zu verringern. Bei Infektionen mit β-hämolysierenden Streptokokken sollte mindestens über 10 Tage therapiert werden, um das Risiko von Komplikationen (z. B. rheumatisches Fieber) zu verringern.

Tritt nach 3-4 Tagen keine Besserung ein, kann es notwendig sein, das Antibiotikum zu wechseln. Es bietet sich an, einen Nachweis der Erregersensitivität zu erbringen.

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