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Celecoxib

  

Einteilung

Schmerz und Entzündung

COX-2-Inhibitoren

Wirkmechanismus

Selektiver Hemmstoff der Cyclooxigenase 2 (COX 2):
Hemmung der Prostaglandinsynthese

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Anwendung

Aktivierte Arthrosen

Unter Arthrosen versteht man über das normale Maß hinaus auftretende Verschleißerscheinungen, welche zu Entzündungen in dem betroffenen Gelenk führen. Ursächlich hierfür sind übermäßige Belastungen, primäre Gelenkentzündungen oder aber auch Arzneimittel. Durch diesen degenerativen Prozess kommt es zum einen zu belastungsabhängigen Schmerzen aber auch zu klassischen Entzündungserscheinungen wie Rötung, Schwellung, Hitze und Funktionseinschränkung. Hierbei spielen Prostaglandine als auch andere Gewebshormone eine tragende Rolle.

Wie bei Arthritiden des rheumatischen Formenkreises auch, stellen COX-Hemmer nur eine symptomatische Therapie da. Die Ursache als solche (Fehlstellung, Übergewicht etc.) wird durch diese Arzneistoffe nicht beseitigt.

Rheumatoide Arthritis

Bei den Erkrankungen des rheumatischen Formenkreises liegt kausal ein autoimmunologisches Phänomen zugrunde, welches zusätzlich einer gewissen genetischen Prädisposition bedarf. Wie bei anderen autoimmunologisch bedingten Erkrankungen auch, ist der auslösende Trigger oftmals unbekannt. Es kommt jedenfalls zu einer Aktivierung des Immunsystems, dessen Zellen in den betroffenen Gelenken oder Organen Entzündungsmediatoren (Zytokine) freisetzen und damit eine Entzündungsreaktion in Gang setzt. Dieses äußert sich in den klassischen Entzündungsanzeichen Rötung, Schwellung, Hitze, Schmerz und Funktionsbeeinträchtigung, wobei Prostaglandine und andere Gewebshormone eine tragende Rolle spielen. Bei Nichttherapie dieses Geschehens erfolgt langfristig eine Zerstörung der entsprechenden Gewebsstrukturen, was bei Erkrankungen von Gelenken eine Versteifung des entsprechenden Gelenks zur Folge hat.

COX2-Hemmer wie Celecoxib oder Etoricoxib bewirken dahingehend eine Eindämmung dieses Entzündungsprozesses, sind allerdings nur eine symptomatische und keine kausale Therapie.
Bei schwerwiegenden Verläufen kann eine Zusatztherapie in Form einer Immunmodulation mittels Glucocorticoiden, Immunsuppressiva oder monoklonaler Antikörper erfolgen.

Wegen des erhöhten kardiovaskulären Risikos, darf eine Verordnung dieser Substanzen nur unter strenger Nutzen-Risiko Abwägung erfolgen.

Patientenhinweis

Die Einnahme kann zu oder unabhängig von den Mahlzeiten erfolgen.
Der Wirkstoff eignet sich nicht zur Akuttherapie.

Dosierung

Täglich 200-400 mg peroral, ggf. aufgeteilt in 2 Einzeldosen

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Nebenwirkungen

  Periphere Ödeme

Über die beiden Cyclooxigenasen werden an der Niere Prostaglandine gebildet, die den renalen Blutfluss steigern, die Natriumausscheidung erhöhen und damit auch die Flüssigkeitsausscheidung befördern. Da an diesen Prozessen auch die COX-2 physiologisch-konstitutiv beteiligt ist, kann eine Hemmung zu einer Wassereinlagerung im Gewebe führen.

  Schlaflosigkeit, Schwindel, Müdigkeit

  Störungen des Blutbildes

Nach Celecoxibgabe können folgende Nebenwirkungen auftreten: Gelegentlich: Anämie, selten: Leukopenie und Thrombozytopenie, sehr selten: Panzytopenie

Das Hämogramm (Blutbild) stellt die Menge der in einer Blutprobe vorhandenen Erythrozyten (rote Blutkörperchen), Leukozyten (weiße Blutkörperchen), Thrombozyten (Blutplättchen) und Retikulozyten (polymorphkernige Blutkörperchen) nebeneinander dar. Beim Differentialblutbild werden sowohl quantitative als auch qualitative Parameter, wie z. B. die Form, mit herangezogen. Neben pathologischen Veränderungen können Abweichungen von den Normwerten auch durch unerwünschte Arzneimittelwirkungen bedingt sein. Auftreten können u. a.:
  • Leukopenie: Die Gesamtzahl aller Leukozyten (Granulozyten, Lymphozyten, Monozyten) im Blut ist auf unter 5.000/mm³ reduziert.
  • Leukozytose: Die Gesamtzahl aller Leukozyten im Blut ist über 10.000/mm³ erhöht.
  • Granulozytopenie: Verminderung der Anzahl der Leukozyten, insbesondere der neutrophilen Granulozyten.
  • Agranulozytose (perniziöse Neutropenie): Verminderung der Anzahl der Leukozyten (Leukopenie), die Granulozyten können komplett fehlen. Auch die Blutplättchen und das Knochenmark können betroffen sein. Eine Agranulozytose kann sich innerhalb von Stunden ausbilden und geht üblicherweise mit grippeähnlichen Symptomen einher, bei deren Auftreten der Patient darüber aufgeklärt sein muss, dass umgehend eine ärztliche Konsultation erfolgen sollte. Es wird symptomatisch therapiert; Breitbandantibiotika und Granulozyten-Koloniestimulierende Faktoren, wie Filgrastim, werden häufig in der Therapie verabreicht.
  • Eosinophilie: Erhöhung der Anzahl der eosinophilen Granulozyten im Blut. Bei allergischen Reaktionen wie dem Arzneimittelexanthem tritt dies zum Beispiel auf.
  • Thrombozytopenie: Verminderung der Anzahl der Thrombozyten unter 150.000/mm³. Durch den Mangel an Thrombozyten ist die Blutgerinnung gestört und es treten vermehrt Hämatome oder Blutungen auf.
  • Aplastische Anämie: Die Gesamtzahl aller Zellen im Blut ist reduziert (Panzytopenie). Ursache ist eine gestörte Stammzellreifung im Knochenmark.
Grundsätzlich stellen Blutbildveränderungen ernste bis lebensbedrohliche unerwünschte Wirkungen dar, die einer weitergehenden ärztlichen Abklärung bzw. Behandlung bedürfen.

  Hypertonie

Über die beiden Cyclooxigenasen werden an der Niere Prostaglandine gebildet, die den renalen Blutfluss steigern, die Natriumausscheidung erhöhen und damit auch die Flüssigkeitsausscheidung befördern. Da an diesen Prozessen auch die COX-2 physiologisch-konstitutiv beteiligt ist, kann eine Hemmung über eine Flüssigkeitsrestriktion die Blutdruckregulation ungünstig beeinflussen.

  Störungen der Herzfunktion

Unter Coxiben kann eine Verschiebung des physiologischen Gleichgewichts zwischen Thrombocytenaggregationsförderung und -hemmung zugunsten der Aggregationsförderung eintreten, da nach Blockade der endothelialen COX-2 weniger aggregationshemmendes Prostacyclin gebildet wird, wohingegen in die Synthese des aggregationsfördernden Thromboxan A2 über die COX-1 nicht eingegriffen wird. Damit wird das mit Therapiedauer zunehmende kardiovaskuläre Risiko erklärlich.
Gelegentlich kann es zu Herzinfarkt, Herzinsuffizienz, Palpitationen (Herzklopfen), Schlaganfall und selten zu Herzkreislaufversagen und Herzrhythmusstörungen kommen.

  Psychiatrische Erkrankungen

Gelegentlich kann es zu Angstzuständen und Depressionen kommen, selten treten Verwirrtheit und Halluzinationen auf.

  Gastrointestinale Störungen

Häufig kann es zu Bauchschmerzen, Diarrhoe (Durchfall) und Flatulenz (Blähungen) kommen. Gelegentlich wurden auch Gastritis (Magenschleimhautentzündung), Stomatitis (Entzündung der Mundschleimhaut) und Erbrechen beobachtet.
Unter der Therapie mit dieser Substanz sind sehr selten Geschwüre, Blutungen und Perforationen im Magen-Darm-Trakt aufgetreten, z. T. mit tödlichem Ausgang. Besondere Vorsicht ist bei Risikopatienten geboten, die gleichzeitig andere nichtsteroidale Antiphlogistika, z. B. Acetylsalicylsäure, erhalten. Nach Studiendaten bietet die gemeinsame Gabe mit Acetylsalicylsäure keine therapeutischen Vorteile.

  Störungen der Haut

Häufig kommt es zu Hauterscheinungen wie Exanthem (Ausschlag) oder Pruritus (Juckreiz). Gelegentlich wird auch eine Urtikaria (Nesselsucht) beobachtet.
Zu schwerwiegenden allergischen Hautreaktionen, wie dem Stevens-Johnson-Syndrom oder dem Lyell-Syndrom kommt es nur sehr selten.
Beim Stevens-Johnson-Syndrom, auch Erythema exsudativum multiforme majus genannt, handelt es sich um eine allergische Hautreaktion auf die Arzneimitteltherapie, die mit starken Allgemeinbeschwerden, schmerzhafter Bläschenbildung an Mund und Genitalschleimhaut einhergeht. Therapiert wird mit Corticoiden.
Das Lyell-Syndrom ist eine toxische epidermale Nekrolyse ("Syndrom der verbrühten Haut"). Es ist meist eine allergische Reaktion auf Medikamente und kann ohne schnelle Behandlung tödlich verlaufen.

  Infektionen der oberen Atemwege und der Harnwege

  Tinnitus

Kontraindikationen

Sulfonamidunverträglichkeit

Celecoxib trägt eine Sulfonamidgruppe.

Ulzera

Koronare Erkrankungen

Unter Coxiben kann eine Verschiebung des physiologischen Gleichgewichts zwischen Thrombocytenaggregationsförderung und -hemmung zugunsten der Aggregationsförderung eintreten, da nach Blockade der endothelialen COX-2 weniger aggregationshemmendes Prostacyclin gebildet wird, wohingegen in die Synthese des aggregationsfördernden Thromboxan A2 über die COX-1 nicht eingegriffen wird. Damit wird das mit Therapiedauer zunehmende kardiovaskuläre Risiko erklärlich.

Ungenügend eingestellte Hypertonie

Unter Coxiben kann eine Verschiebung des physiologischen Gleichgewichts zwischen Thrombocytenaggregationsförderung und -hemmung zugunsten der Aggregationsförderung eintreten, da nach Blockade der endothelialen COX-2 weniger aggregationshemmendes Prostacyclin gebildet wird, wohingegen in die Synthese des aggregationsfördernden Thromboxan A2 über die COX-1 nicht eingegriffen wird. Damit wird das mit Therapiedauer zunehmende kardiovaskuläre Risiko erklärlich.

Allergische Erkrankungen, Asthma

Auch unter Therapie mit Coxiben besteht für Allergiker und Asthmatiker die Gefahr eines sogenannten "Analgetika-Asthmas". Da die Cyclooxigenase gehemmt wird, steht mehr Arachidonsäure zur Verfügung, die auf einem anderen Weg metabolisiert werden kann, vor allem über die Lipoxigenase. Diese bildet Leukotriene, die eine pseudo-allergische Reaktion auslösen können.

Schwangerschaft und Stillzeit

Die Substanz ist in der Schwangerschaft kontraindiziert, da keine ausreichenden Daten zur Anwendung beim Menschen vorliegen.
In Tierversuchen haben sich embryotoxische/teratogene Wirkungen gezeigt.
Durch die wehenhemmende Wirkung (COX-2-vermittelt) kann der Geburtstermin hinausgezögert werden und es besteht die Gefahr, dass sich der Ductus arteriosus Botalli (Verbindung zwischen Aorta und Lungenarterie zur Umgehung des Lungenkreislaufs) des Neugeborenen vorzeitig schließt. Auch kann bei der Geburt die Blutungsneigung der Mutter und des Kindes erhöht sein.

Die Substanz geht in die Muttermilch über. Für die Anwendung in der Stillzeit liegen nur unzureichende Daten vor.

Wechselwirkungen

  Orale Antikoagulantien

Gerade zu Beginn der Coxib-Therapie sollte eine engmaschige Kontrolle der Gerinnungswerte erfolgen, da bei diesen Patienten eine erhöhte Blutungsneigung auftreten kann.

Orale Antikoagulantien  anzeigen

  ACE-Hemmer z. B. Captopril

Coxibe können die antihypertensive Wirkung vermindern. Zusätzlich kann in dieser Kombination die Nierenfunktion von Patienten mit vorgeschädigter Niere weiter verschlechtert werden.

ACE-Hemmer z. B. Captopril  anzeigen

  Angiotensinrezeptorantagonisten

Coxibe können die antihypertensive Wirkung vermindern. Zusätzlich kann in dieser Kombination die Nierenfunktion von Patienten mit vorgeschädigter Niere weiter verschlechtert werden.

Angiotensinrezeptorantagonisten anzeigen

  Acetylsalicylsäure

Da bei alleiniger Hemmung der COX-2 keine Thrombocytenaggregationshemmung auftritt, wird häufig gleichzeitig ASS verordnet. Dies stellt zwar die Thrombocytenaggregationshemmung her, zugleich wird aber der Vorteil der Schleimhautprotektion aufgegeben. Die Rate an gastrointestinalen Komplikationen steigt auf das Niveau unselektiver COX-Hemmer an.

Acetylsalicylsäure anzeigen

  Ciclosporin

Die nierentoxische Wirkung von Ciclosporin und Tacrolimus wird erhöht.

Zu Ciclosporin wechseln

  Tacrolimus

Die nierentoxische Wirkung von Ciclosporin und Tacrolimus wird erhöht.

Zu Tacrolimus wechseln

  CYP2D6-Substrate

Die Cytochrom P450-Enzyme (kurz CYP) sind maßgeblich an der Biotransformation von Arzneimitteln beteiligt. CYP-Enzyme sind mischfunktionelle Monooxygenasen, d.h. sie führen ein Sauerstoffatom in das zu transformierende Molekül ein. Durch diese Reaktionen (z.B. Hydroxylierung, N- und S-Oxidation, N- und O-Desalkylierung, Desaminierung) werden die Moleküle hinsichtlich einer leichteren Eliminierbarkeit funktionalisiert. Die CYP-Enzyme weisen eine breite Substratspezifität auf und sind damit für die Biotransformation von vielen, auch strukturell unterschiedlichen Arzneistoffen von Bedeutung. Sowohl der Dünndarm als auch die Leber sind im Bezug auf die CYP-Enzyme die Schlüsselorgane, wobei letztere den höchsten CYP-Enzym-Gehalt aufweist. Häufig sind bestimmte CYP-Enzyme durch Arzneistoffe, aber auch durch Nahrungsbestandteile und Umweltgifte induzier- oder hemmbar.

Zur Gruppe der Arzneistoffe, die Cytochrom P450 Isoenzym 2D6 hemmen, gehören die antidepressiv wirkenden selektiven Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmer (Citalopram, Fluoxetin, Paroxetin), der kombinierte Serotonin- und Noradrenalin-Wiederaufnahme-Hemmer Duloxetin, außerdem z.B. Celecoxib und Terbinafin.

Zur Gruppe der Induktoren von Cytochrom P450 Isoenzym 2D6 gehören: Dexamethason und Rifampicin sowie möglicherweise auch die Interferone.

U. a. werden folgende Arzneistoffe über das Isoenzym 2D6 metabolisiert und daher als Substrate von CYP 2D6 bezeichnet: Atomoxetin, Metoprolol, Cabergolin, Dextromethorphan.

CYP2D6-Substrate  anzeigen

Strukturformel

Strukturformel

ratiopharm

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Wirkmechanismus

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Der Wirkstoff gehört zur Gruppe der Coxibe. Diese zeichnen sich durch die selektive Hemmung der Cyclooxigenase 2 (COX-2) aus, während in klinisch relevanten Dosierungen eine Hemmung der COX-1 unterbleibt. Bei der COX-1 handelt es sich um ein Enzym, welches konstitutiv im Gastrointestinaltrakt, in der Niere und den Thrombocyten zu finden ist. COX-1 ist dort an der Synthese sogenannter "housekeeping enzymes" beteiligt (z. B. Thromboxan A2, Prostaglandin PGE2 und Prostacyclin PGI2), wodurch die COX-1 an der Zellprotektion im Bereich der Magenschleimhaut wesentlichen Anteil hat. Hingegen wird die COX-2 im wesentlichen erst nach einem Entzündungsreiz exprimiert, was sich dann in fortschreitender Entzündung, Schmerzen und Fieber bemerkbar macht: Durch schädigende Noxen wird die Phospholipase A2 aktiviert, welche Arachidonsäure aus Zellmembranen freisetzt. Aus dieser werden durch die Cyclooxigenase u. a. Prostaglandin E2 und Prostacyclin gebildet, welche Nozizeptoren gegenüber Schmerzmediatoren sensibilisieren. Eine Hemmung der Cyclooxigenase verhindert somit die Sensibilisierung der Nozizeptoren.

Da im Unterschied zu herkömmlichen nichtsteroidalen Antiphlogistika wie Diclofenac oder Acetylsalicylsäure hier eine Hemmung der COX-1 unterbleiben kann, treten unter Coxib-Therapie die bekannten gastrointestinalen Nebenwirkungen (Schleimhautblutungen, Geschwüre) wesentlich seltener auf. Aus Tierversuchen ist bekannt, dass Schleimhautschäden nur dann auftreten, wenn beide Formen der COX gleichzeitig gehemmt werden. Dennoch sind auch die Coxibe bei aktiven Magengeschwüren kontraindiziert.

Der Stellenwert der Coxibe wird jedoch kontrovers beurteilt, da mittlerweile bekannt ist, dass die COX-2 zu einem gewissen Anteil auch physiologisch-konstitutiv auftritt. Zugeschrieben werden ihr dabei Funktionen im Rückenmark, an der Niere, im Uterus sowie während der Wundheilung. Entscheidend ist jedoch die Erkenntnis, dass unter Coxiben eine Verschiebung des physiologischen Gleichgewichts zwischen Thrombocytenaggregationsförderung und -hemmung zugunsten der Aggregationsförderung eintreten kann, da nach Blockade der endothelialen COX-2 weniger aggregationshemmendes Prostacyclin gebildet wird, wohingegen in die Synthese des aggregationsfördernden Thromboxan A2 über die COX-1 nicht eingegriffen wird. Damit wird das mit Therapiedauer zunehmende kardiovaskuläre Risiko erklärlich.

Wegen eines erhöhten kardiovaskulären Risikos wurde die Substanz Rofecoxib 2004 vom Markt genommen. Spätestens seit der Marktrücknahme von Valdecoxib im Jahr 2005 (schwerwiegende Hautreaktionen) sollte der Einsatz der verbliebenen Coxibe behutsam erfolgen. Eine umfassende Risikobewertung ist zur Zeit im Gange.

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Patientenhinweis

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Dosierung

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Wegen des kardiovaskulären Risikos sollte die Gabe des Wirkstoffes nur in der niedrigsten wirksamen Dosis über einen möglichst kurzen Zeitraum erfolgen. Die Notwendigkeit einer fortdauernden Therapie mit diesem Wirkstoff sollte regelmäßig kritisch geprüft werden.
Beträgt die Tagesdosis nicht mehr als 200 mg (Standarddosierung), ist die Aufteilung auf mehrere Einzelgaben nicht erforderlich; der zeitliche Abstand zwischen Arzneimitteleinnahme und Mahlzeit hat keinen gesicherten Einfluss auf die klinische Wirksamkeit.

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