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Chlortalidon

        

Einteilung

Herz-Kreislaufmittel

Diuretika

Wirkmechanismus

Ein den Thiaziddiuretika verwandtes Diuretikum:
Hemmung des Na+/Cl--Cotransports im distalen Tubulus

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Anwendung

Hypertonie

Diuretika wie die Thiazide und das strukturverwandte Chlortalidon sind eine wichtige Komponente einer blutdrucksenkenden Therapie. Dabei spielt ihre diuretische Wirkkomponente nur eine untergeordnete Rolle. Nur zu Beginn der Therapie lässt sich der auftretende Blutdruckabfall auf die Abnahme des Plasmavolumens und damit den diuretischen Effekt zurückführen. Wichtiger - insbesondere bei längerfristiger Einnahme - scheint jedoch die Reduzierung des peripheren Gefäßwiderstandes zu sein, da diese Substanzen zu einer Relaxation von Blutgefäßen beitragen. Vermittelt wird dieser Effekt vermutlich durch die Öffnung von Calcium-abhängigen Kaliumkanälen.
Diuretika werden in der Leitlinie zur arteriellen Hypertonie empfohlen, vor allem bei Herzinsuffizienz. Eine Kontraindikation ist Gicht, Vorsicht ist geboten bei metabolischem Syndrom und weiteren Stoffwechselerkrankungen. Kombinationen sind vor allem mit ACE-Hemmern, Angiotensinrezeptorantagonisten und Calciumkanalblockern empfohlen.

Hypertonie
Die arterielle Hypertonie ist ein Krankheitsbild, bei dem der Blutdruck chronisch erhöht ist. 30 bis 45 % der europäischen Bevölkerung sind davon betroffen, vor allem ältere Menschen.
Man kann bei der Hypertonie zwischen primärer oder essentieller und sekundärer Hypertonie unterscheiden. Für die essentielle Hypertonie lassen sich keine exakten pathomechanistischen Erklärungen finden, auch wenn metabolische Veränderungen am Gefäßendothel diskutiert werden. Die sekundäre Hypertonie ist dahingehend gut zu greifen, da die Hypertonie Folge einer primären Grunderkrankung ist und den Hypertonus bedingt. Ursachen können:
  • Nierenerkrankungen (z. B. Nierenarterienstenose)
  • endokrine Erkrankungen (z. B. Hyperaldosteronismus oder Hypercortisolismus)
  • oder auch psychiatrische Grunderkrankungen (z. B. Angststörungen) sein.
Die Hypertonie ist meist kein alleinstehendes Krankheitsbild, sondern steht in Beziehung zu weiteren kardiovaskulären Ereignissen wie Koronarer Herzkrankheit (KHK), Herzinfarkt, Schlaganfall, Herzinsuffizienz, peripherer arterieller Verschlusskrankheit und Niereninsuffizienz. Um diese (Folge-) Erkrankungen zu behandeln und ihnen vorzubeugen, werden Antihypertonika auch eingesetzt.

Klassifikation
Die Klassifizierung, ab wann von arterieller Hypertonie gesprochen wird und diese behandlungsbedürftig ist, hängt vom individuellen kardiovaskulären Risiko des Patienten ab. In der folgenden Tabelle ist eine Klassifikation der Deutschen Hochdruckliga für die arterielle Hypertonie angegeben, bei der die Grenzen aber als flexible Richtwerte angesehen werden sollen.

Kategorie                                Systolisch                Diastolisch
Optimal                                < 120 mm Hg                < 80 mm Hg
Normal                                        120-129 mm Hg        80-84 mm Hg
Hoch Normal                                130-139 mm Hg        85-89 mm Hg
Grad 1 Hypertonie (leicht)                140-159 mm Hg        90-99 mm Hg
Grad 2 Hypertonie (mittelschwer)        160-179 mm Hg        100-109 mm Hg
Grad 3 Hypertonie (schwer)                > 180 mm Hg                > 110 mm Hg
Isolierte systolische Hypertonie        > 140 mm Hg                < 90 mm Hg

Die Therapiebedürftigkeit eines Patienten richtet sich nicht ausschließlich nach den reinen Blutdruckwerten, sondern vielmehr nach dem kardiovaskulären Gesamtrisiko, in welches Begleiterkrankungen oder weitere Risikofaktoren, bzw. Lebensgewohnheiten einfließen. Risikofaktoren sind z. B. männliches Geschlecht, Alter, Rauchen, Hyperlipidämie, Adipositas oder Diabetes mellitus.
Interessant und beim Vergleich von Blutdruckmesswerten stets zu berücksichtigen ist, wie die Messung erfolgt ist. Bei Messung in der Praxis sind die Werte meist höher als bei häuslicher Messung oder Messung ohne anwesendes medizinisches Personal (sogenannter „Weißkittel-Hochdruck“). Die Werte können sich hier um bis zu 5 bis 20 mm Hg unterscheiden.


Zielwerte
Laut deutscher Leitlinie zur Hypertonie (2014) wird ein systolischer Blutdruck von unter 140 mm Hg angestrebt, bei älteren Personen je nach Allgemeinzustand und Leistungsfähigkeit auch 140 bis 150 mm Hg. Der diastolische Wert sollte unter 90 mm Hg liegen, bei Diabetikern bei 80 bis 85 mm Hg. Die Nationale Versorgungsleitlinie KHK (2016) empfiehlt bei allen KHK-Patienten eine Blutdrucktherapie, wenn der Blutdruck über 140/90 mm Hg liegt.
Grund für all diese Maßnahmen ist, dass die arterielle Hypertonie ein wichtiger Risikofaktor u. a. für die Entstehung der koronaren Herzkrankheit, der chronischen Herzinsuffizienz und des chronischen Nierenversagens ist.

In der SPRINT-Studie (2015) stellte sich ein (mit intensivierter Therapie erreichter) systolischer Blutdruck von unter 120 mm Hg als vorteilhaft heraus, die Messungen erfolgten allerdings ohne medizinisches Personal, daher sind die Werte nicht ohne weiteres zu übernehmen. Auch im Hinblick auf Langzeitfolgen der intensivierten Therapie mit mehreren Antihypertonika (Nierenschäden, kognitive Probleme) und für besondere Patientengruppen (z. B. Diabetiker) sind noch Fragen offen.

Nichtmedikamentöse Maßnahmen
Bei einem Patienten mit einem leichten Hypertonus ohne weitere Risikofaktoren wird zunächst versucht werden, mittels "Lifestyle-Interventionen", also einer Beeinflussung der Lebensgewohnheiten, eine Senkung des Blutdrucks zu erreichen. Hierbei haben sich als sehr effektive Maßnahmen Gewichtsreduktion, regelmäßiger Ausdauersport sowie die Reduktion der Kochsalz- und Alkoholzufuhr erwiesen. Aber auch das Aufgeben des Rauchens und die Umstellung der Ernährung scheinen einen positiven Effekt auf einen bestehenden Hypertonus zu haben. Erst wenn diese Maßnahmen keinen adäquaten Effekt zeigen oder wenn weitere Risikofaktoren vorliegen, ist eine medikamentöse Therapie indiziert.

Medikamentöse Therapie
In der Therapie werden neben der Änderung des Lebensstils die folgenden Arzneimittel als Mittel der ersten Wahl eingesetzt: Diuretika, Betablocker, ACE-Hemmer, Calciumkanalblocker und Angiotensinrezeptorantagonisten. Für alle genannten Arzneimittelgruppen der ersten Wahl wurde der Nachweis erbracht, dass sie die Sterblichkeit senken. Ob diese Arzneimittelgruppen als gleichwertig anzusehen sind, ist in der Diskussion. In der deutschen Leitlinie zur Hypertonie wird aufgeschlüsselt, unter welchen Bedingungen welches Antihypertensivum empfohlen wird. Die KHK-Leitlinie empfiehlt Betablocker, ACE-Hemmer, Calciumkanalblocker und Angiotensinrezeptorantagonisten zur Blutdrucksenkung.
In der US-amerikanischen Leitlinie zur Hypertonie werden Thiazid-Diuretika, ACE-Hemmer, Calciumkanalblocker und Angiotensinrezeptorantagonisten gleichwertig aufgeführt, andere Studien sehen hier die Thiazid-Diuretika im Vorteil, die Angiotensinrezeptorantagonisten dagegen überbewertet.
Bei der Auswahl des am besten geeigneten Antihypertonikums sollten unter anderem auch die unterschiedlichen Nebenwirkungsspektren der verschiedenen Arzneimittel und der unterschiedliche Einfluss auf vorhandene Begleiterkrankungen beachtet werden. Wenn eine Monotherapie nicht ausreicht, werden die verschiedenen Arzneimittelgruppen miteinander kombiniert. Hierbei muss neben den eben genannten Punkten auch auf die Effizienz und die Verträglichkeit einer Kombination geachtet werden.
Bevorzugte Kombinationen sind (laut Leitlinie Hypertonie):
  • Thiazid-Diuretikum und Angiotensinrezeptorantagonist
  • Thiazid-Diuretikum und Calciumkanalblocker
  • Thiazid-Diuretikum und ACE-Hemmer

Eine sinnvolle Kombination ist:
  • Thiazid-Diuretikum und Betablocker

Nicht empfohlen wird:
  • ACE-Hemmer und Angiotensinrezeptorantagonist

Alle anderen Kombinationen sind möglich, aber weniger gut untersucht.
Trotz der guten therapeutischen Möglichkeiten wird bei einem großen Teil der Hypertoniker durch inadäquate Dosierung oder Dosierintervalle der Blutdruck unzureichend eingestellt. Daneben gibt es viele Hypertonie-Erkrankte, bei denen der Therapiebedarf sogar unerkannt bleibt. Dies zeigt, dass die pharmazeutische Betreuung bei Patienten mit Bluthochdruck besonders wichtig ist.

Nebenwirkungen/Compliance
Entscheidend ist in diesem Indikationsfeld die Verbesserung der Therapietreue, der so genannten Compliance. Diese ist hier besonders gefährdet, da Hypertoniker einen geringen Leidensdruck haben. Sie fühlen sich gesund, und gerade durch die wirksame Therapie mit z. B. Betablockern nimmt ihr subjektives Leistungsvermögen ab. Die Therapieeinsicht muss also verbessert werden, da die Folgeerkrankungen, wie Herzinfarkt, Schlaganfall oder Nierenversagen, für den Patienten existenziell bedrohlich ausfallen können. Gerade das Wissen um diese Folgeerkrankungen kann aber zu einer Verdrängung durch den Patienten führen, die mit einer Nichteinnahme der Medikamente einhergeht. Das bedeutet natürlich nicht, dass dem Patienten die Folgeerkrankungen verschwiegen werden sollten.
Neben der Nichteinsicht der Therapienotwendigkeit ist die Angst vor oder das tatsächliche Auftreten von Nebenwirkungen eine wichtige Ursache für die Non-Compliance. Daher sollte ein Patient bei der Erstverordnung eines Blutdruckmittels über die häufigsten Nebenwirkungen und über die Tatsache, dass diese meist nur zu Beginn der Therapie auftreten, informiert sein. Darüber hinaus sollten Schilderungen von Nebenwirkungen auf jeden Fall ernst genommen werden, da es sonst zu einem unkontrollierten Absetzen des Arzneimittels durch den Patienten kommen kann. Auch hier sollte der Patient dahingehend informiert werden, dass ein abruptes Absetzen bei bestimmten Antihypertensiva wie Betablocker, Antisympathotonika (Clonidin und Verwandte) oder Calciumkanalblocker durch entsprechende Reboundeffekte zum Teil lebensbedrohlich sein kann. Vielmehr sollte bei Unverträglichkeiten, sofern nicht lebensbedrohlich, immer ausschleichend abgesetzt werden. Ferner sollten die Ziele einer sinnvollen pharmazeutischen Betreuung darin bestehen, die Einnahme der Medikamente zu überwachen, mit dem Patienten gemeinsam Therapieziele aufzustellen, und ihn zu befähigen, seinen Therapieerfolg selbst durch Blutdruckmessungen zu kontrollieren.

Eine weitere Problemstellung ergibt sich durch den Patienten selbst. Bei vielen Hypertonikern handelt es sich um ältere Personen, welche häufig an weiteren Erkrankungen leiden. Auch diese werden zum Teil medikamentös therapiert, so dass die Einnahme von 8 oder mehr Präparaten pro Tag keine Seltenheit ist. Eine solche Polypharmakotherapie birgt aber massive Gefahren in sich, denn die unterschiedlichen Wirkstoffe können auf verschiedenste Art und Weise miteinander interagieren.
Daher stellt das Erkennen von Nebenwirkungen und Wechselwirkungen, zusammen mit der ärztlichen Auswahl eines gut verträglichen Therapieregimes, einen weiteren wichtigen Teil der pharmazeutischen Betreuung dar.

Ödeme

Ödeme beschreiben eine pathophysiologische Flüssigkeitsansammlung im interstitiellen Raum.

Unter physiologischen Bedingungen findet am Anfang der Kapillaren, aufgrund des im Vergleich zum kolloidosmotischen Druck höheren kapillären Blutdrucks, ein Auswärtsstrom von Flüssigkeit ins Interstitium statt. In der Mitte der Kapillare stellt sich dieser Flüssigkeitsstrom aufgrund der geringen Druckdifferenz ein. Am Kapillarende hingegen ist der abgefallene kapilläre Druck kleiner, als der kolloidosmotische Druck, es resultiert ein Rückstrom der Flüssigkeit aus dem Interstitium.

Ödeme können unter anderem entsprechend der beteiligten Organe in kardiale, renale oder hepatogene Ödeme eingeteilt werden.
Sie enstehen vor allem durch:
  • einen erhöhten Kapillardruck (Bluthochdruck)
  • einen erniedrigten kolloidosmotischen Druck (Eiweißmangel)
  • eine gesteigerte Kapillarpermeabilität
  • eine vermehrte Bildung von Aldosteron

Alle Ödeme können durch eine vermehrte Ausscheidung von Natrium ausgeschwemmt werden, allerdings sollte das Ziel immer eine Beseitigung der Ursache sein. Kardiale Ödeme sollten beispielsweise durch eine Therapie der Myokardinsuffizienz, hepatogene durch ein Verhindern des Fortschreitens der Leberzirrhose und renale durch eine Abdichtung der Glomerolusmembran behandelt werden.


Herzinsuffizienz

Eine Herzinsuffizienz ist eine vielschichtige Erkrankung des Herzens, welche mit einer verminderten Versorgung des Körpers mit Blut einhergeht. Die Ursachen hierfür können akuter Natur wie:
  • Herzinfarkt
  • Klappensehnenabriss oder
  • Endokarditiden
oder auch chronischer Natur wie:
  • Hypertonie
  • koronare Herzkrankheit
  • Klappenstenosen
  • Alkoholmissbrauch
  • Arzneimittel (z.B. Zytostatika wie Doxorubicin)
sein.

Die Symptome hängen von der betroffenen Herzseite ab, sodass man in Linksherz-, Rechtsherz- und Globalinsuffizienz spricht. Ein Symptom der Herzinsuffizienz sind Ödeme, welche sich bei der Linksherzinsuffizienz in der Lunge und bei der Rechtsherzinsuffizienz in den unteren Extremitäten und im Bauchraum (Aszites) bilden. Darüber hinaus kommt es zu einer Ermüdung des Patienten, sowie zu kardialen Symptomen wie Atemnot oder Angina pectoris, da nicht nur die peripheren Organe unzureichend mit Blut versorgt werden, sondern auch die Durchblutung des Herzens unter Umständen nicht mehr ausreichend gewährleistet ist. Üblicherweise wird der Schweregrad der Herzinsuffizienz nach der Richtlinie der New York Heart Association (NYHA) in vier Stadien eingeteilt (NYHA I - IV), je nachdem, unter welcher körperlichen Belastung Aktivitätseinschränkungen festzustellen sind.

Thiazide wie Hydrochlorothiazid und das strukturverwandte Chlortalidon können bei Herzinsuffizienz die Vor- und Nachlast des Herzens senken. Sie fördern auch die Ausschwemmung kardialer Ödeme.

Diabetes insipidus

Diabetes insipidus beschreibt eine angeborene oder erworbene Krankheit, die durch eine vermehrte Urinausscheidung und ein gesteigertes Durstgefühl gekennzeichnet ist. Man unterscheidet zwei unterschiedliche Formen des Diabetes insipidus.
Beim Diabetes insipidus centralis besteht eine mangelhafte Produktion oder Ausschüttung von Adiuretin durch Hirn- oder Hypophysentumore, entzündliche Erkrankungen oder angeborene und erbliche Störungen der Adiuretinbildung. Die daraufhin verringerte Rückresorption von Wasser in der Niere führt zu einer Ausscheidung großer Mengen Urins (4-12 l/Tag). Durch einen Anstieg der osmolarität des Plasmas entsteht das gesteigerte Durstgefühl. Wird das ausgeschiedene Wasser nicht durch vermehrtes Trinken ersetzt kommt es schnell zu einer Dehydratation.
Anders als beim Diabetes insipidus centralis beruht die Ursache des Diabetes insipidus renalis auf eine verminderte Ansprechbarkeit der Tubulusabschnitte auf das ausgeschüttete Adiuretin. Ursachen sind ein vererbter Defekt der Adiuretin-Rezeptoren, eine Mutation des Aquaporin-2-Wasserkanals oder eine tubuläre Schädigung durch z. B. chronische Nierenerkrankungen.

Die (paradoxe) Wirkung von Thiazid-Diuretika und dem Strukturverwandten Chlortalidon ist nicht eindeutig geklärt. Diskutiert werden:
  • eine erhöhte Rückresorption durch Erniedrigung des extrazellulären Volumens
  • eine erhöhte Wasserpermeabilität im distalen Tubulus
Weiterhin wird durch erniedrigung der Natriumkonzentration im Plasma das Durstgefühl herabgesetzt.

Patientenhinweis

Die Einnahme des Arzneistoffes kann das Reaktionsvermögen beeinträchtigen!
Das Arzneimittel sollte morgens zum Frühstück eingenommen werden! (Bei mehreren Dosen werden diese über den Tag verteilt.)
Obwohl eine diuretische Wirkung angestrebt ist, muss der Patient ausreichend trinken, um die Nierenfunktion zu unterstützen!
Treten grippeartige Symptome auf, ist sofort ein Arzt aufzusuchen! (Gefahr der Agranulozytose!)
Ausschleichen.

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Dosierung

Je nach Indikation täglich 12,5-200 mg peroral

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Nebenwirkungen

  Störungen des Elektrolyt- und Wasserhaushaltes, v. a. Hypokaliämie

Wegen der verstärkten Diurese können Hyponatriämie, Hypokaliämie, Hypomagnesiämie, Hypochlorämie.
Im Gegensatz zu den Schleifendiuretika tritt unter Thiaziden eine Hypercalcämie auf. Grund hierfür ist die Aktivierung der basolateral gelegenen Natrium-Calcium-Austauscher durch die Natriumverarmung der distalen Tubuluszellen.

Hypokaliämie kann zu Herzrhythmusstörungen und weiteren Nebenwirkungen, wie Muskelschwäche, Müdigkeit, Obstipation und Tachykardie führen.

Durch den Natrium- und Flüssigkeitsverlust kann es zu Durchblutungsstörungen kommen, die sich in Schwindel, Kopfschmerzen, Hypotonie und orthostatischen Regulationsstörungen äußern. Im Extremfalle kann der Flüssigkeitsverlust zum Nierenversagen führen.
Durch den Flüssigkeitsverlust, besonders bei rascher Ödemausschwemmung, kommt es zur Erhöhung des Hämatokrits (Volumenanteil zellulärer Bestandteile im Blut) und zur Viskositätserhöhung des Blutes. Damit steigt die Thrombosegefahr und es können Durchblutungsstörungen auftreten.
Hypocalcämie kann in seltenen Fällen zu Tetanie (Krämpfe der Muskulatur) führen.

  Anstieg harnpflichtiger Substanzen im Blut

Dazu gehören Kreatinin und Harnstoff. Diese Nebenwirkung ist reversibel.

  Hyperurikämie

Thiazide bewirken eine Harnsäureretention, die bei Gichtpatienten einen Anfall auslösen kann. Bei anderen Patienten ist diese Nebenwirkung meist unbedeutend und nach Absetzen reversibel.

  Hyperglykämie und Glukosurie

Chlortalidon verschlechtert die Glucosetoleranz und kann daher bei gesunden Menschen und bei Menschen mit Diabetes mellitus die Glucosekonzentration in Blut und Harn ansteigen lassen. Allerdings führt dies laut Arzneimitteltelegramm nicht zu einer Steigerung der Morbidität und Mortalität der Patienten. Deshalb gehört auch bei Patienten mit Diabetes mellitus dieses Medikament zu den Mitteln der ersten Wahl.

  Anstieg von Lipiden im Blut

Diuretika können einen Anstieg der Serumkonzentrationen von Cholesterin und Triglyceriden bewirken. Ursache hierfür ist ein direkter Effekt auf den Fettstoffwechsel bzw. Fettkatabolismus. Diese Nebenwirkung tritt meist zu Beginn einer Therapie auf und bildet sich dann zurück und hat keinen Einfluss auf Morbidität und Mortalität der Patienten.

  Muskelkrämpfe, Muskelschmerzen

Eine Ursache für Krämpfe der Skelettmuskulatur kann die Verschiebung des Elektrolythaushaltes, vorrangig des Calcium- und Magnesiumhaushalts sein. Magnesiumionen, welche unter Diuretikagabe vermehrt ausgeschieden werden, dienen der Muskulatur zur Entspannung. Ein Mangel an Magnesium führt zu einer gesteigerten Erregbarkeit der Muskulatur, sodass die Krampfbereitschaft gesteigert wird. Verstärkt wird dieser Effekt durch das gleichzeitige Vorliegen einer Hypocalciämie.

  Störungen des Blutbildes

Selten tritt als Nebenwirkung Aganulozytose, Leukopenie, Thrombozytopenie und Eosinophilie sowie sehr selten Anämie und Neutropenie auf.

Das Hämogramm (Blutbild) stellt die Menge der in einer Blutprobe vorhandenen Erythrozyten (rote Blutkörperchen), Leukozyten (weiße Blutkörperchen), Thrombozyten (Blutplättchen) und Retikulozyten (polymorphkernige Blutkörperchen) nebeneinander dar. Beim Differentialblutbild werden sowohl quantitative als auch qualitative Parameter, wie z. B. die Form, mit herangezogen. Neben pathologischen Veränderungen können Abweichungen von den Normwerten auch durch unerwünschte Arzneimittelwirkungen bedingt sein. Auftreten können u. a.:
  • Leukopenie: Die Gesamtzahl aller Leukozyten (Granulozyten, Lymphozyten, Monozyten) im Blut ist auf unter 5.000/mm³ reduziert.
  • Leukozytose: Die Gesamtzahl aller Leukozyten im Blut ist über 10.000/mm³ erhöht.
  • Granulozytopenie: Verminderung der Anzahl der Leukozyten, insbesondere der neutrophilen Granulozyten.
  • Agranulozytose (perniziöse Neutropenie): Verminderung der Anzahl der Leukozyten (Leukopenie), die Granulozyten können komplett fehlen. Auch die Blutplättchen und das Knochenmark können betroffen sein. Eine Agranulozytose kann sich innerhalb von Stunden ausbilden und geht üblicherweise mit grippeähnlichen Symptomen einher, bei deren Auftreten der Patient darüber aufgeklärt sein muss, dass umgehend eine ärztliche Konsultation erfolgen sollte. Es wird symptomatisch therapiert; Breitbandantibiotika und Granulozyten-Koloniestimulierende Faktoren, wie Filgrastim, werden häufig in der Therapie verabreicht.
  • Eosinophilie: Erhöhung der Anzahl der eosinophilen Granulozyten im Blut. Bei allergischen Reaktionen wie dem Arzneimittelexanthem tritt dies zum Beispiel auf.
  • Thrombozytopenie: Verminderung der Anzahl der Thrombozyten unter 150.000/mm³. Durch den Mangel an Thrombozyten ist die Blutgerinnung gestört und es treten vermehrt Hämatome oder Blutungen auf.
  • Aplastische Anämie: Die Gesamtzahl aller Zellen im Blut ist reduziert (Panzytopenie). Ursache ist eine gestörte Stammzellreifung im Knochenmark.
Grundsätzlich stellen Blutbildveränderungen ernste bis lebensbedrohliche unerwünschte Wirkungen dar, die einer weitergehenden ärztlichen Abklärung bzw. Behandlung bedürfen.

  Gastrointestinale Störungen

Es kann zu Appetitlosigkeit, Übelkeit, Erbrechen, Diarrhoe und Schmerzen und Krämpfen im Bauchraum kommen. Diese Nebenwirkungen treten besonders bei der Einnahme vor dem Essen auf und können durch eine postprandiale Einnahme verringert werden.

  Photosensibilisierung

Durch die Einnahme kann es zu einer verstärkten Reaktion auf Sonnen- bzw. UVA/UVB-Strahlung kommen. Die Photosensibilisierung ist eine direkt toxische, nicht immunologische Reaktion, die im Gegensatz zur photoallergischen Reaktion schon beim ersten Kontakt mit dem auslösenden Stoff auftreten kann. Ihr Schweregrad ist von der Dosis des Arzneistoffs und der Strahlendosis abhängig.
Da die phototoxische Reaktion vornehmlich in Zusammenhang mit UVA-Strahlung ausgelöst wird, sind häufig auch dünne Kleidung und Glasscheiben als Sonnenschutz unzureichend.

  Impotenz

Die Ursache für diese Nebenwirkung ist nicht ganz eindeutig. Allerdings könnte der Blutdruck-senkende Effekt an der Erektionsstörung Schuld sein.

Kontraindikationen

Anurie

Die Anurie ist eine starke Einschränkung der Harnproduktion von unter 100 ml/24h. Gründe hierfür können prärenal, renal oder postrenal sein.
Prärenal können starke Exsikkose oder Schockzustände als Ursache auftreten, während bei renaler Genese der Nephronapparat erkrankt oder zerstört ist. Ein postrenales Nierenversagen kann durch Nierensteine oder Harnwegsverlegende Tumoren verursacht sein.
Bei allen Entitäten ist der Einsatz von Diuretika kontraindiziert, da zum einen kein Effekt zu erwarten ist, bzw. eine Schädigung der Nierenkörperchen verstärkt werden kann.

Schwere Nierenfunktionsstörungen

Die Niere stellt das wichtigste Organ für die Ausscheidung von Arzneistoffen und deren Stoffwechselprodukten dar. Ist die Funktionsfähigkeit der Niere herabgesetzt, verbleiben Arzneistoffe und ggf. auch wirksame oder toxische Stoffwechselprodukte länger im Organismus.

Für die Arzneimitteltherapie bedeutet dies, dass bei Substanzen, die zu einem wesentlichen Teil über die Nieren aus dem Organismus entfernt werden, die Dosis des Arzneistoffes herabzusetzen und/oder die Wirkstoffspiegel genau zu überwachen sind. Gerade dann, wenn toxische Metabolite nicht mehr ausreichend über die Niere entfernt werden können, kann auch eine absolute Kontraindikation gegeben sein. Als geeignetes Maß für die Funktionstüchtigkeit der Niere hat sich die sogenannte Kreatinin-Clearance durchgesetzt.

Ob eine Dosisanpassung wegen einer Einschränkung der Nierenfunktion vorgenommen werden sollte, kann anhand folgender Faustregel abgeschätzt werden: Die Kreatinin-Clearance liegt unter 50 ml/min und der normalerweise über eine funktionstüchtige Niere ausgeschiedene Anteil der resorbierten Dosis liegt über 50-70 % (tabellierter Wert, sogenanntes Q-Null-Konzept). Verbindliche Hinweise zu dem jeweiligen Arzneistoff gibt die Fachinformation!

Schwere Leberfunktionsstörungen

Die Leber stellt das wichtigste Organ für die Biotransformation von Arzneistoffen dar. Häufig wird durch die Verstoffwechselung von Arzneistoffen deren Ausscheidung erst ermöglicht: Arzneistoffe mit Molekulargewicht über 500 können über Leber und Galle ausgeschieden werden, wohingegen man leichtere Arzneistoffe häufiger im Urin findet.

Ist die Funktion der Leber eingeschränkt, kann dies für die Arzneimitteltherapie insofern von Bedeutung sein, als dass Arzneistoffe länger im Organismus verbleiben, da die vor der Ausscheidung notwendige Biotransformation mehr Zeit beansprucht. In vielen Fällen wird daher eine Herabsetzung der Dosis oder des Dosierintervalles sowie eine Überwachung der Wirkstoffspiegel angezeigt sein, ggf. ist die Gabe des betreffenden Arzneistoffes sogar kontraindiziert. Möglich ist jedoch auch der Fall, dass ein unwirksames Prodrug durch die Leber nur verzögert oder gar nicht in die aktive Wirkform überführt werden kann.

Bestimmte Störungen des Elektrolyt- und Wasserhaushaltes

Bei Hyponatriämie, Hypokaliämie, Hypercalcämie sowie Hypovolämie sind Thiazide kontraindiziert, da sie eine zusätzliche Ausscheidung von Natrium, Kalium und Wasser verursacht, jedoch die Ausscheidung von Calcium verringern.

Gicht

Chortalidon bewirkt eine Harnsäureretention, die bei Gichtpatienten einen Anfall auslösen kann. Bei anderen Patienten ist diese Nebenwirkung meist unbedeutend und nach Absetzen reversibel.

Glomerulonephritis

Glomerulonephritiden sind Entzündungen der Nierenkörperchen durch immunologische also nicht-infektiöse Prozesse. Da viele Arzneimittel selbst in der Lage sind, solche Prozesse auszulösen, dürfen sie während solcher Entzündungsreaktionen nicht appliziert werden. Dazu gehören auch einige Diuretika.

Schwangerschaft und Stillzeit

Chlortalidon ist in der Schwangerschaft kontraindiziert, da keine ausreichenden Daten zur Anwendung beim Menschen vorliegen.
Bei einer Anwendung von Chlortalidon während der Schwangerschaft besteht die Gefahr einer Thrombozytopenie beim Neugeborenen. Zusätzlich können Diuretika die Plazentadurchblutung verschlechtern.

Chlortalidon geht in die Muttermilch über und deshalb sollte aus Sicherheitsgründen die Substanz nicht eingenommen oder abgestillt werden.

Wechselwirkungen

  Andere Antihypertensiva

Bei der Kombination Blutdruck-senkender Pharmaka kommt es in der Regel zu synergistischen Effekten, welche therapeutisch genutzt werden können.
So eignen sich zur Kombination zum Beispiel:
  • ACE Hemmer und Diuretika
  • AT1-Antagonisten und Diuretika
  • Betablocker und Diuretika
  • Calciumantagonisten und Diuretika.
Zur Compliance-Erhöhung gibt es einige dieser Kombinationen bereits als Fixkombination in einer Tablette kombiniert, um die Anzahl an zu schluckenden Tabletten zu verringern.

Einige Kombinationen eignen sich weniger gut oder sind gar problematisch.
So sollten ACE Hemmer und AT1 Antagonisten nicht kombiniert werden.

Bei gleichzeitiger Anwendung von Betablockern und Calciumantagonisten vom Nifedipin-Typ kann die Blutdrucksenkung jedoch besonders stark ausfallen und sogar eine Herzinsuffizienz auslösen.

Bei gleichzeitiger Anwendung von Betablockern und Calciumantagonisten vom Verapamil- oder Diltiazem-Typ kann es zu Hypotension, Bradykadie oder anderen Herzrhythmusstörungen kommen. Die gleichzeitige intravenöse Gabe dieser Calciumantagonisten ist daher i. d. R. kontraindiziert.

Andere Antihypertensiva anzeigen

  Stoffe, die die antihypertensive Wirkung verstärken

Tricyclische Antidepressiva haben eine Vielzahl von Wirkungen, welche über die Wiederaufnahmehemmung von Noradrenalin und Serotonin hinaus gehen. So zeigt eine Vielzahl der Substanzen eine antihistaminerge Wirkung, welche als sedierende Komponente genutzt wird. Typisch für alle Substanzen ist die anticholinerge Wirkung, welche sich in Tachykardie, Mundtrockenheit etc. äußert und der unterschiedlich ausgeprägte Antagonismus an α1-Adrenozeptoren. Hierdurch kommt es zu orthostatischen Dysregulationsphänomenen und zur Wirkverstärkung gleichzeitig applizierter Antihypertensiva. Da Phenothiazine den gleichen Entwicklungsursprung besitzen, ist es nicht verwunderlich, dass diese ein ähnliches Nebenwirkungsspektrum besitzen.

Auch Barbiturate haben ein Kreislauf-depressives Wirkspektrum. Dieses liegt aber vielmehr in der zentralen Dämpfung des Kreislaufzentrums begründet.

  ACE-Hemmer

Bei dieser Kombination kann es zu einem massiven Blutdruckabfall kommen, vor allem zu Beginn der Therapie mit ACE-Hemmern. Daher sollte das Diuretikum 2-3 Tage vorher abgesetzt werden oder die Therapie mit dem ACE-Hemmer mit sehr kleinen Dosen begonnen werden. In jedem Fall ist die Nierenfunktion engmaschig zu überwachen.

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  NSAID

NSAID, die die Prostaglandinsynthese hemmen, haben einen antidiuretischen Effekt, da Prostaglandine maßgeblich an der Durchblutungsregulation der Nieren und damit auch an der Harnproduktion beteiligt sind. Werden durch NSAIDs die Prostaglandine nicht gebildet, kommt es zu einer verminderten Harnproduktion und damit zur Flüssigkeitsretention im Körper, was den Blutdruck ansteigen lässt. Zusätzlich kann es bei verminderter Nierendurchblutung zu einer Aktivierung des RAAS kommen, wodurch ein weiterer Blutdruckanstieg möglich ist.

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  Antidiabetika

Diuretika verschlechtern die Glucosetoleranz und können daher bei gesunden Menschen und bei Menschen mit Diabetes mellitus die Glucosekonzentration in Blut und Harn ansteigen lassen. Ein manifester Diabetes mellitus kann verschlechtert werden, so dass der Insulinbedarf steigt, ein latenter Diabetes mellitus kann in Erscheinung treten. Diese Nebenwirkung ist reversibel.
Da sie zusätzlich die antidiabetische Wirkung von oralen Antidiabetika abschwächen können, ist besondere Vorsicht geboten.

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  Herzglykoside

Chlortalidon erhöht die Kaliumausscheidung und kann so zu einer Hypokaliämie führen. Der Herzmuskel wird bei sinkendem Kaliumgehalt des Blutes empfindlicher gegenüber herzwirksamen Glykosiden, daher werden deren Wirkungen und Nebenwirkungen verstärkt.

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  Arzneimittel, die das QT-Intervall verlängern

Dazu gehören Antiarrhythmika der Klassen I (Chinidin) und III (Amiodaron), Neuroleptika (Haloperidol), tricyclische Antidepressiva, einige antimikrobielle Stoffe (Erythromycin), einige Antihistaminika (Terfenadin) und weitere Stoffe. Das Risiko für Arrhythmien ist durch eine Hypokaliämie (verursacht z. B. durch Diuretika) begünstigt. Die QT-Zeit umfasst im EKG etwa die Zeit der ventrikulären Systole, d. h. ca. 0,25-0,45 Sekunden. Wird diese Zeit verlängert (z. B. durch Pharmaka), geht dies mit einem hohen Risiko ventrikulärer Tachykardien einher, wie z. B. Torsade de pointes. Dieser Zustand kann lebensbedrohlich sein!
Wenn die Kombination dieser Arzneimittel nicht vermieden werden kann, müssen Elektrolytspiegel und EKG engmaschig überwacht werden.

Arzneimittel, die das QT-Intervall verlängern anzeigen

  Weitere Arzneimittel, die zu Kaliumverlust führen

In dieser Kombination ist die Gefahr einer Hypokaliämie besonders groß. Diese äußert sich in Übelkeit, EKG-Veränderungen, Herzrhythmusstörungen und Erschlaffen der Skelettmuskulatur.

Arzneimittel, die zu einer Hypokaliämie führen können, sind z. B. Laxantien, β2-Sympathomimetika und Glucocorticoide.

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  Lithium

Chlortalidon kann zu einem Anstieg des Lithium-Spiegels führen. Da Lithium eine schmale therapeutische Breite hat, ist der Serumspiegel zu überwachen.
Lithium kann zu einer Polyurie führen. In diesen Fällen hat Chlortalidon einen paradoxen antidiuretischen Effekt.  

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  Alkohol

Alkohol ist ein potenter Inhibitor der Vasopressinfreisetzung. Die Aufgabe des Vasopressins ist es, bei niedrigem Blutdruck dem Harn Wasser zu entziehen. Dieses geschieht durch G-Protein gekoppelten Einbau von sogenannten Aquaporinen in die Sammelrohre der Niere. Wird die Freisetzung dieses Hormons gehemmt, werden diese Aquaporine nicht gebaut und es geht vermehrt Wasser mit dem Harn verloren.
Dieser Effekt verstärkt den diuretischen Effekt aller Diuretika.

Strukturformel

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ratiopharm

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Wirkmechanismus

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Der im Glomerulus der Niere gebildete Primärharn wird im weiteren Verlauf in der Niere in Endharn umgewandelt. Dabei werden in den verschiedenen Regionen verschiedene Stoffe wie Wasser und Salze resorbiert bzw. sezerniert.
Im proximalen Tubulus werden dem Primärharn zunächst Wasser, Glucose, Aminosäuren und Elektrolyte entzogen. Der wichtigste Vorgang ist die aktive Resorption von Natrium-Ionen, die einen Wasser- und Chlorid-Einstrom bewirkt.
In der Henle-Schleife wird ebenfalls vorwiegend Natrium resorbiert, das sich im Interstitium aufkonzentriert. Da der Harn im Gegenstromprinzip geleitet wird, baut sich zwischen dem natriumreichen Interstitium und dem natriumärmeren Harn ein Konzentrationsgefälle auf, dem Wasser folgt. In der Henle-Schleife findet man an der luminalen (zum Harn hin gerichteten) Seite der Zellen den Na+/K+/2 Cl--Kotransporter.
Im distalen Tubulus findet man verschiedene Transportsysteme, zunächst wiederum den Na+/K+/2 Cl--Kotransporter, in einem späteren Abschnitt einen Na+/Cl--Kotransporter, der Natrium und Chlorid in die Tubuluszellen befördert.
In den Sammelrohren findet eine weitere mengenmäßige Verminderung des Harns statt, abhängig vom hohen Natriumgehalt des Interstitiums, der in der Henle-Schleife aufgebaut wird. Hier findet nur eine passive Wasserresorption statt.
Insgesamt wird das Volumen des Harns von ca. 150-200 l Primärharn/Tag auf 1,5-2 l Endharn/Tag verringert.

Das mit den Thiaziden verwandte Chlortalidon führt im distalen Tubulus zu einer vermehrten K+-Resorption (Mechanismus noch ungeklärt) und hemmt den Na+/Cl--Kotransporter. Dadurch bewirkt es ähnliche Effekte wie eine natriumarme Diät, durch vermehrte Ausscheidung von Natrium, Chlorid und Wasser. Im kortikalen Sammeltubulus erfolt eine K+-Sekretion, die die vermehrte Resiorption überwiegt und zu einer Hypokaliämie führen kann.
Bei der Behandlung des Diabetes insipidus wirkt Chlortalidon nicht als Diuretikum sondern hat einen antidiuretischen Effekt. Wie dieser zustande kommt ist noch ungeklärt.

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Patientenhinweis

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Durch den Flüssigkeitsverlust kann es zu Durchblutungsstörungen im Gehirn und damit zu vermindertem Reaktionsvermögen kommen.
Nach längerer Therapie sollte ausgeschlichen werden.

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Dosierung

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Die Dosierung zur Flüssigkeitsausschwemmung bei Ödemen und bei Herzinsuffizienz beträgt initial 50-100 mg (maximal 200 mg) täglich, zur Fortführung werden 25-50 mg täglich gegeben.
Zur Blutdrucksenkung beträgt die Anfangsdosis 12,5-50 mg und die Erhaltungsdosis 25-50 mg.
Bei renalem Diabetes insipidus beträgt die Anfangsdosis 2 x täglich 100 mg und die Erhaltungsdosis 1 x täglich 50 mg.
Bei höherer Dosierung nehmen nur die unerwünschten, nicht aber die erwünschten Wirkungen zu ("Low-ceiling-Diuretikum": Die diuretische Wirkung lässt sich nur bis zu einem bestimmten Grad steigern.).
Die Einnahme erfolgt bei einer Einzelgabe morgens mit einem Glas Wasser zum Frühstück. Bei einer 2 x täglichen Gabe zusätzlich auch zum Abendessen.

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