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Cisplatin

   

Einteilung

Zytostatika

Alkylanzien

Wirkmechanismus

Zytostatikum:
Hemmung der Zellteilung und Einleitung der Apoptose durch Quervernetzung der DNA-Stränge

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Anwendung

Fortgeschrittenes metastasiertes kleinzelliges Bronchialkarzinom

Das kleinzellige Bronchialkarzinom macht ca. 20 % aller Bronchialkarzinome aus und geht von neuroendokrinen Zellen aus. Charakteristisch ist eine zentrale Anlage der Tumoren, welche manschettenartig die Bronchien umwachsen. Die Hauptursache für das Entwickeln eines kleinzelligen Bronchialkarzinoms scheint das Rauchen zu sein. Wegen seiner frühzeitigen sowohl hämatogenen als auch lymphatischen Metastasierung, ist dieses Bronchialkarzinom prognostisch ungünstig. So ist ein kurativer Therapieansatz (chirurgische Entfernung) nur dann sinnvoll, wenn ein sogenanntes limited disease vorliegt. Das bedeutet, der Tumor begrenzt sich auf eine Thoraxhälfte und hat noch keine Metastasen in andere Gewebe abgesiedelt. Bei diesen Patienten liegt die 5-Jahresüberlebenswahrscheinlichlkeit bei ca. 15 %, bei Patienten mit extensive disease (Fernmetastasen oder Befall beider Thoraxhälften) bei ca. 5 %.
Die Symptome eines Bronchialkarzinoms sind sehr uncharakteristisch. Die Patienten klagen häufig initial nur über Husten, Thoraxschmerz und leichte Luftnot. Im späteren Verlauf können das Abhusten von Schleim, Blutbeimengungen im Sputum zunehmende Luftnot und Heiserkeit auftreten. Da das kleinzellige Bronchialkarzinom zu den neuroendokrinen Tumoren gehören, können auch endokrinologische Störungen wie ein Cushingsyndrom vorkommen.
Die Therapie eines kleinzelligen Bronchialkarzinoms hat bei einem extensive disease einen rein palliativen Ansatz.
Die Therapieregime sind allerdings bis auf die chirurgische Entfernung beim limited disease gleich. So besteht die Therapie aus einer Bestrahlung der betroffenen Areale und einer prophylaktischen Bestrahlung des Schädels, da hier ein häufiger Metastasierungsort ist, und einer Polychemotherapie.
Als Therapieregime haben sich die Kombinationen aus:

  1. Etoposid und Carboplatin
  2. Etoposid und Cisplatin
  3. Etoposid, Carboplatin und Vincristin bewährt.

Der Vorteil des kleinzelligen Bronchialkarzinoms ist seine ausgesprochene Chemosensitivität, also sein gutes Ansprechen auf Chemotherapeutika. So kommt es unter der Chemotherapie selbst bei Patienten mit extensive disease sehr häufig zu einer zunächst vollständigen Remission. Allerdings kommt es nach einer gewissen, nachweislich tumorfreien Zeit zu einem Rezidiv. Mit zunehmender Krankheitsdauer treten immer mehr Metastasenherde auf, welche resistent gegen die Chemotherapie werden, sodass die Patienten nach einiger Zeit ihrem Tumorleiden erliegen.

Fortgeschrittenes metastasiertes nicht-kleinzelliges Bronchialkarzinom

Das nicht-kleinzellige Bronchialkarzinom (NSCLC; non-small cell lung cancer) macht ca. 80 % aller bösartigen Tumoren der Lungen aus und hat seinen Ursprung zu 50-60 % im Epithelgewebe und zu 25 % im Drüsengewebe. Den Rest der NSCLC machen großzellige Karzinome aus.
Im Gegensatz zum kleinzelligen Bronchialkarzinom besteht der vorrangige therapeutische Ansatz in der chirurgischen Entfernung des Primärtumors. Erst wenn eine bestimmte Klassifikationsstufe (ab Stadium IIa) überschritten wurde, oder es zu einem Rezidiv gekommen ist, wird eine Chemotherapie in das Behandlungskonzept eingebunden. Dabei sind Platin-haltige Chemotherapeutika Basiselemente einer in der Regel genutzten Polychemotherapie.

Kombinationspartner einer solchen Chemotherapie sind:
  • Docetaxel
  • Pemetrexed
  • Vinorelbin
  • Gemcitabin
  • Paclitaxel

Es kommen in den letzten Jahren zusätzlich vermehrt monoklonale Antikörper zum Einsatz, welche z .B. die Angiogenese oder Wachstumsfaktorrezeptoren im Tumor blockieren.

Fortgeschrittenes metastasiertes Ovarialkarzinom

Das Ovarialkarzinom ist mit ca. 8000 Neuerkrankungen im Jahr der zweithäufigste Genitaltumor der Frau. Ausgangsort der Erkrankung ist das Ovarialepithel. Die Ursache für die Tumorentstehung ist nicht gänzlich geklärt, aber es scheinen zum einen genetische Mutationen daran beteiligt zu sein, zum anderen spielen Faktoren wie das Alter der Frau, Anzahl der Schwangerschaften und die hormonelle Kontrazeption eine Rolle. So geht man davon aus, dass eine Ursache für die Tumorentstehung chronische Verletzungen des Ovarialepithels durch die immer wiederkehrenden Eisprünge sein kann, was den protektiven Effekt der hormonellen Eisprunghemmung erklärt.
Wegen der zunächst uncharakteristischen Symptomatik des Tumors (Miktions- und Defäkationsstörungen, Müdikkeit, Gewichtsverlust), wird dieser häufig erst in einem fortgeschrittenen Stadium diagnostiziert, was prognostisch ungünstig ist. So liegt die 5 Jahresüberlebenswahrscheinlichkeit bei einem metastasierten Ovarialkarzinom bei ca. 10 %.

Beim kurativen Ansatz steht die vollständige chirurgische Entfernung des Tumors im Vordergrund, welche durch eine adjuvante Chemotherapie ergänzt wird. Hierbei kommt im frühen Stadium der Erkrankung Carboplatin als Monotherapie und bei fortgeschrittenem Ovarialkarzinom Carboplatin in Kombination mit Paclitaxel und evtl. der monoklonale Antikörper Bevacizumab zum Einsatz.

Fortgeschrittenes metastasiertes Plattenepithelkarzinome des Kopf-Hals-Bereiches

Plattenepithelkarzinome gehen wie der Name verrät vom Plattenepithel aus und können somit sowohl auf der Haut als auch auf Schleimhäuten (Mund-Nasen-Rachenraum, Gastrointestinaltrakt etc.) auftreten. Bei den Plattenepithelkarzinomen des Kopf-Halsbereiches sind vorrangig die Erkrankungen der Schleimhäute zu nennen, wie der Kehlkopfkrebs oder das Mundhöhlenkarzinom. Die Ursachen dieser Erkrankungen sind vielfältig. So steht bei Erkrankungen des Kehlkopfes das Rauchen an vorderster Stelle, während beim Mundhöhlenkarzinom auch eine schlechte Mundhygiene oder auch erhöhter Alkoholkonsum als Risikofaktoren gelten. Plattenepithelkarzinome der äußeren Haut sind wie beim malignen Melanom durch eine erhöhte Sonnenstrahlenexposition bedingt.

Die primäre kurative Therapie besteht in der chirurgischen Entfernung des Tumors mit eventueller Bestrahlung und Chemotherapie. Die Prognose der Erkrankung wird, wie so oft, durch die Lokalisation des Primärtumors, dessen Größe und der damit einhergehenden Metastasierung bestimmt.

Fortgeschrittenes metastasiertes Harnblasenkarzinom

Blasenkrebs ist eine Erkrankung der Harnblase, welche vorrangig ältere Patienten (Männer häufiger als Frauen) betrifft. Ursachen für diese Tumoren erstrecken sich von chronischen Entzündungen der Blase über Chemikalien und die regelmäßige Einnahme von bestimmten Arzneimitteln. Ein häufiges aber leider unspezifisches Krankheitssymptom sind Blutbeimengungen im Urin.
Dieser Krebs wird zu 3/4 der Fälle in einem frühen Stadium entdeckt, sodass eine lokale Therapie ausreichend ist. Bei dem restlichen Viertel der Patienten ist der Tumor über die Schleimhautgrenze hinweg in das Muskelgewebe der Blase oder bereits in weitere Organe eingedrungen, sodass eine Totalentfernung der Harnblase angestrebt wird.
Darüberhinaus wird eine Chemotherapie durchgeführt, um die Progression der Erkrankung zu bremsen.
Allerdings hat eine Chemotherapie im fortgeschrittenen Stadium mit Metastasenbildung nur einen palliativen Ansatz und kann keine Heilung bewirken.

Zervixkarzinom

Das Zervixkarinom ist nach dem Endometriumkarzinom und dem Ovarialkarzinom die dritthäufigste maligne Erkrankung der weiblichen Genitale. Zu 90 % liegt als Ursache eine Infektion mit dem humanen Papilloma Virus (HPV) vor, allerdings können auch andere genitale Infektionen wie Clamydien zu einem Zervixkarzinom führen. Wie bei anderen Tumorerkrankungen, weißt das Zervixkarzinom zunächst recht unspezifische Symptome auf, wie Schmierblutungen oder Unterleibsschmerzen. Im späteren Verlauf kommt es zu einem gesteigerten extravaginalen Ausfluss. In diesem Stadium ist der Tumor allerdings oft schon soweit fortgeschritten, dass ein kurativer Ansatz der Krebstherapie nicht mehr gegeben ist, sodass eine Therapie hier nur noch palliativen, also symptomverbessernden Charakter besitzt.
Aufgrund der Tatsache, dass sich eine enge Assoziation zwischen humanem Papilloma Virus Infektionen und Zervixkarzinom besteht, und Veränderungen der Zervikalschleimhaut schnell nachweisbar sind, wird Frauen ab dem 20. Lebensjahr eine jährliche Vorsorgeuntersuchung empfohlen. Hierdurch kann eine Erkrankung im Frühstadium erkannt werden, welche ohne Chemotherapie, durch alleinige Ausscharbung des betroffenen Gebiets, geheilt werden kann. In weiter fortgeschrittenen Stadien kann eine Totaloperation mit Entfernung von Gebärmutter, aller Lymphknoten des kleinen Beckens und Bestrahlung einen kurativen Ansatz bringen. Bei schwerem Lymphknotenbefall ist, wie oben beschrieben, nur noch ein palliativer Therapieansatz zur Symptomlinderung möglich.

Hodenkarzinome

Bösartige Hodentumoren sind eine eher seltene Tumorentität, welche nur ca. 1,6 % aller Tumorerkrankungen ausmacht. Allerdings handelt es sich um die häufigste Tumorerkrankung bei jungen Männern zwischen 20 und 40 Jahren. Dabei lassen sich diese Tumoren noch unterteilen in Seminome und "Nicht-Seminome" welche zwar gleich oft, aber zu unterschiedlichen Lebensaltern auftreten. So liegt der Erkrankungsgipfel des "Nicht-Seminoms" bei 28 und der des Seminoms bei 35 Jahren.
Die Erkrankung kann prinzipiell beide Hoden gleichzeitig befallen, zu 95 % ist aber nur ein Hoden erkrankt. Wichtig bei der Therapie des Hodenkrebses ist die Früherkennung. So sollten Männer ähnlich wie Frauen regelmäßige Selbstuntersuchungen (z. B. beim Duschen) durchführen, wobei auf Unebenheiten der Hodenstruktur sowie Verhärtungen oder globale Vergrößerungen geachtet werden soll. Weiterhin sind typische Symptome Schmerzen ziehender Art, wenn der Tumor eine gewisse Größe erreicht hat und Schweregefühl im Hodensack.
Bei solchen Beschwerden sollte umgehend ein Urologe aufgesucht werden, denn Hodentumoren sind bei Früherkennung zu über 90 % heilbar. Das therapeutische Vorgehen besteht zunächst aus einer chirurgische Entfernung des erkrankten Hodens. Sofern es noch zu keiner Metastasierung gekommen ist, wird ein wait-and-see Prozedere empfohlen und erst beim Auftreten von Metastasen zu einer Bestrahlung oder Chemotherapie gegriffen. Bei einer bereits vorliegenden Metastasierung wird direkt chemotherapeutisch interveniert.

Patientenhinweis

Besonders bei der hochdosierten Therapie ist auf eine sorgfältige Mundpflege zu achten. Liegen dort bereits Infekte vor, so sollten diese vor Beginn der Therapie beseitigt werden.
Wegen der erbgutschädigenden Wirkung sollten bis sechs Monate nach der letzten Zytostatika-Gabe keine Kinder gezeugt werden.

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Dosierung

50-120 mg/m2 KOF alle 3-4 Wochen oder
15-20 mg/m2 KOF an Tag 1-5 eines 3-4 wöchigen Zyklus

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Nebenwirkungen

  Übelkeit, Erbrechen

Eine der häufigsten Störgrößen einer chemotherapeutischen Krebstherapie besteht in dem Auslösen von Erbrechen. Dabei haben die verabreichten Substanzen ein unterschiedlich emetogenes Potential. Dieses wird wie folgt beurteilt:
  • hoch emetogen (Wahrscheinlichkeit des Erbrechens ohne Prophylaxe > 90 %)
  • moderat emetogen (Wahrscheinlichkeit des Erbrechens ohne Prophylaxe > 30 % < 90 %)
  • niedrig emetogen (Wahrscheinlichkeit des Erbrechens ohne Prophylaxe > 10 % < 30 %).
Somit führt selbst bei niedrig emetogenen Substanzen die Applikation ohne antiemetische Prophylaxe sehr häufig zum Erbrechen.
Wirkstoffe mit hohem emetogenen Potential sind z. B.:
  • Cisplatin
  • Cyclophosphamid
Wirkstoffe mit moderatem emetogenen Potential sind z. B.:
  • Carboplatin
  • Oxaliplatin
  • Doxorubicin
  • Epirubicin
Wirkstoffe mit niedrigem emetogenen Potential sind z. B.:
  • Docetaxel
  • Paclitaxel
  • 5-Fluorouracil
  • Gemcitabin
  • Trastuzumab

Die Art des Erbrechens lässt sich dabei noch unterteilen in akutes Erbrechen (innerhalb 24 Stunden nach Applikation) und verzögertes Erbrechen (Tag 2-5). Während bei der akuten Emese vorrangig Serotonin eine auslösende Rolle spielt, ist für das verzögerte Erbrechen eher das Neuropeptid Y verantwortlich. Dementsprechend gibt es auch Unterschiede in der antiemetischen Prophylaxe.

Hochemetogene Wirkstoffe:
  • Tag 1: Dexamethason i.v. + Setron + Aprepitant 125 mg
  • Tag 2-4 Dexamethason i.v. + Aprepitant 80 mg (bis Tag 3)
Moderat emetogene Wirkstoffe:
  • Tag 1: Dexamethason i.v. + Setron
  • Tag 2-3: Dexamethason oder Setron oder Metoclopramid
Niedrig emetogene Wirkstoffe:
  • Tag 1: Dexamethason

  Hemmung schnell wachsender Gewebe (z. B. Blutbildung)

Es kommt zu Knochenmarkdepression, Schleimhautentzündung und Haarausfall.
Durch die Knochenmarkdepression kann es zu Leukozytopenie, Thrombozytopenie und Anämie kommen (Fehlen von weißen Blutzellen, Blutplättchen und Erythrozyten). Eine Leukozytopenie birgt die Gefahr lebensbedrohlicher Infektionen und eine Thrombozytopenie kann zu starken Blutungen führen.
Die Knochenmarkdepression und die damit verbundenen Nebenwirkungen kommen sehr häufig vor und sind meist dosislimitierend.

  Nierenfunktionsstörungen

Wird während der Gabe des Arzneimittels keine forcierte Diurese durchgeführt, so kommt es sehr häufig zu Nierenfunktionsstörungen, die sich in einem Anstieg des Harnstoffspiegels und des Kreatinins äußern.

  Schädigung des Hörvermögens

Am häufigsten kommt es zu Hörstörungen außerhalb des Sprechbereichs mit Einschränkungen im Hochfrequenzbereich. Es kann aber auch zu Hörstörungen im Sprechbereich kommen, die meist durch einen Tinnitus verursacht werden.

  Schädigung von Nerven, auch der Sehnerven

Durch eine Nervenschädigung kann es zu Parästhesien (Fehlempfindungen wie Kribbeln, Taubheitsgefühl und Ameisenlaufen) und Abnahme der tiefen Sehnenreflexe kommen.
Besonders die Hochdosistherapie bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion kann selten zur Entzündung der Sehnerven führen. Dadurch kann es zu Erblindung kommen.

  Hemmung der Fortpflanzungsfähigkeit

Carboplatin und Cisplatin können beim Mann zu teilweise irreversiblen Störungen der Spermatogenese und daraus resultierender Azoospermie (Fehlen reifer und unreifer Samenzellen im Ejakulat) bzw. anhaltender Oligospermie (nur wenige Samenzellen im Ejakulat) führen. Es sollte vor Beginn der Therapie eine Spermakonservierung in Betracht gezogen werden.
Bei der Frau kann es zu teilweise irreversiblen Störungen der Ovulation und daraus resultierender Amenorrhoe (Ausbleiben der Menstruation) und erniedrigten Spiegeln weiblicher Sexualhormone kommen.

  Entstehung von Zweittumoren

Die Substanz hat ein kanzerogenes Potential und kann so die Entstehung von Zweittumoren auslösen. Bei Cisplatin ist besonders das Auftreten von sekundären Leukämien bekannt.

  Infektionen

Durch das geschwächte Immunsystem kann es leichter zu Infektionen kommen, die aufgrund des geschwächten Organismus schnell einen schweren Verlauf bis hin zur Sepsis nehmen können.

  Allergische Reaktionen

Es kann häufig zu erythematösem Rash (flüchtigem Hautausschlag), Fieber ohne ersichtlichen Grund, Pruritus (Juckreiz) und Urtikaria (Nesselsucht) kommen. Nur in Einzelfällen werden schwere allergische Reaktionen beobachtet.

  Störungen des Harnsäure- und Elektrolythaushaltes

Sehr häufig kann es zu einer Erhöhung des Harnsäurespiegels kommen, die durch Allopurinolgabe behandelt werden kann.
Des weiteren kommt es selten zu Hypokaliämie, Hypokalzämie, Hyponatriämie, Hypophosphatämie und Hypomagnesiämie.

Kontraindikationen

Platin-induzierte Neuropathie

Cisplatin führt oft zu neurologischen Störungen wie Parästhesien in den Extremitäten, Gangunsicherheiten und Muskelspasmen. Auch zentralnervöse Erscheinungen, wie Sprachstörungen, sowie Störungen des Hör- und Sehvermögens oder Krampfanfälle treten oft auf. Diese neuropathischen Nebenwirkungen sind dosislimitierend für den Einsatz der Substanz und können sowohl akut als auch verzögert auftreten.
Mit zunehmender Zykluszahl kommt es zu einem deutlich erhöhten Risiko eine Neuropathie zu entwickeln. Nach Unterbrechung der Therapie oder Beendigung derselbigen kommt es im größten Teil der Fälle zu einer nahezu vollständigen Remission der Symptomatik

Schwere Beeinträchtigung der Knochenmarkfunktion

Die Substanz verursacht selbst eine Knochenmarkdepression und sollte deshalb bei schwer beeinträchtigter Knochenmarkfunktion nicht angewendet werden.

Hörstörungen

Da Platinverbindungen ein ototoxisches Potential besitzen, welches bei Cisplatin besonders ausgeprägt ist, darf die Substanz bei relevanten Hörstörungen nicht eingesetzt werden.

Exsikkose

Wegen der stark nephrotoxischen Wirkung darf Cisplatin nicht bei exsikkierten Patienten angewendet werden.
Da eine normale Wässerung der Nieren bei diesen Patienten nicht gegeben ist, kann eine Ausschwemmung der Substanz nach der Applikation reduziert sein, was zu einer gesteigerten systemischen Toxizität führt.

Nierenfunktionsstörungen

Die Niere stellt das wichtigste Organ für die Ausscheidung von Arzneistoffen und deren Stoffwechselprodukten dar. Ist die Funktionsfähigkeit der Niere herabgesetzt, verbleiben Arzneistoffe und ggf. auch wirksame oder toxische Stoffwechselprodukte länger im Organismus.

Für die Arzneimitteltherapie bedeutet dies, dass bei Substanzen, die zu einem wesentlichen Teil über die Nieren aus dem Organismus entfernt werden, die Dosis des Arzneistoffes herabzusetzen und/oder die Wirkstoffspiegel genau zu überwachen sind. Gerade dann, wenn toxische Metabolite nicht mehr ausreichend über die Niere entfernt werden können, kann auch eine absolute Kontraindikation gegeben sein. Als geeignetes Maß für die Funktionstüchtigkeit der Niere hat sich die sogenannte Kreatininclearance durchgesetzt.

Ob eine Dosisanpassung wegen einer Einschränkung der Nierenfunktion vorgenommen werden sollte, kann anhand folgender Faustregel abgeschätzt werden: Die Kreatinin-Clearance liegt unter 50 ml/min und der normalerweise über die funktionstüchtige Niere ausgeschiedene Anteil der resorbierten Dosis liegt über 50-70 % (tabellierter Wert, sogenanntes Q-Null-Konzept).

Cisplatin ist bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz kontraindiziert. Eine Applikation sollte nur erfolgen, wenn ein Serum-Kreatinin-Spiegel von unter 1,5mg/dl vorliegt.

Schwangerschaft und Stillzeit

Die Substanz kann erbgutschädigend wirken.
Ist eine Behandlung mit der Substanz im ersten Trimenon dringend erforderlich, so sollte eine medizinische Beratung zum Schwangerschaftsabbruch zwingend erfolgen.
Ist eine Behandlung mit der Substanz nach dem ersten Trimenon nicht aufzuschieben, so sollte die Patientin darüber aufgeklärt werden, dass ein geringes Risiko für das Auftreten von Auffälligkeiten beim Kind besteht.
Generell sollte eine Schwangerschaft bis sechs Monate nach der letzten Applikation vermieden werden.

Die Substanz darf nicht bei stillenden Müttern eingesetzt werden, da die Substanz in die Muttermilch übergeht.

Wechselwirkungen

  Ototoxische Arzneistoffe

Platinverbindungen selber besitzen eine ototoxische Wirkung. In Kombination mit anderen ototoxischen Stoffen wie Aminoglykosiden und Schleifendiuretika wird diese Nebenwirkung noch verstärkt.

Ototoxische Arzneistoffe anzeigen

  Myelosuppressive Arzneimittel

Durch die gleichzeitige Anwendung kann das Risiko für eine Knochenmarkdepression erhöht werden.

Myelosuppressive Arzneimittel  anzeigen

  Nephrotoxische Arzneimittel

Bei gleichzeitige Anwendung nephrotoxischer Arzneimittel können sich die Substanzen gegenseitig in dieser Nebenwirkung verstärken.

Nephrotoxische Arzneimittel anzeigen

  Phenytoin

Carboplatin und Cisplatin können die Plasmaspiegel von Phenytoin vermindern, wodurch es zu Krampfanfällen kommen kann. Aus diesem Grund ist während und nach der Therapie der Phenytoin-Spiegel einzustellen. Eine Neueinstellung unter Cisplatin ist kontraindiziert.

Zu Phenytoin wechseln

  Aluminium

Platinderivate können mit Aluminium reagieren und schwarze Ausfällungen verursachen. Aus diesem Grund dürfen keine Aluminium-haltige Hilfsmittel bei der Herstellung und Applikation verwendet werden.

Strukturformel

Strukturformel

ratiopharm

SimpleSoft
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Wirkmechanismus

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Tumoren zeichnen sich im Gegensatz zu gesundem Gewebe dadurch aus, dass sie:
  • unabhängig von Wachstumssignalen sind
  • insensitiv für hemmende Wachstumssignale sind
  • Apoptose (programmierter Zelltod) umgehen oder vermeiden
  • sich das Potential zur unbegrenzten Replikation aneignen
  • die Versorgung mit Blutgefäßen induzieren (Angiogenese)
  • infiltrierend wachsen und metastasieren.

Durch Zytostatika wird die Zellteilung gehemmt. Dabei schlägt die Therapie um so effektiver an, je schneller der Tumor wächst. Dies liegt daran, dass die Chemotherapeutika besonders gut auf proliferierende Zellen wirken, also auf Zellen, die noch nicht ausdifferenziert sind und sich nicht in der Ruhe-Phase befinden.
Je nach Angriffspunkt im Zellzyklus werden phasenspezifische und phasenunspezifische Substanzen unterschieden. Phasenspezifische Substanzen wirken nur in einzelnen Phasen des Zellzyklus. So wirken z. B. Antimetaboliten in der S-Phase, in der die DNA-Replikation stattfindet, und Mitosehemmstoffe in der Mitose-Phase. Phasenunspezifisch wirken z. B. Antrazykline und Alkylantien. Dennoch ist ihre Wirksamkeit auf proliferierende Zellen deutlich höher als auf ruhende.
Durch die Zytostatika werden die Tumorzellen eliminiert, indem die Apoptose induziert wird. Diese ist allerdings abhängig vom Tumorsuppressorprotein p53, dessen kodierende Gene geschädigt sein können, wodurch eine Tumorresistenz gegen Chemotherapeutika ausgelöst werden kann.
Die meisten Zytostatika schädigen neben den Tumorzellen auch gesunde Zellen. Dabei sind Zellen und Gewebe mit hoher Proliferationsrate, wie Knochenmark, Epithel des Gastrointestinaltrakts und Haarfollikel, besonders stark betroffen (Nebenwirkungen wie Knochenmarkdepression, Schleimhautentzündung und Haarausfall liegen darin begründet). Zytostatika haben neben ihrer tumorhemmenden Wirkung auch ein teratogenes, mutagenes und onkogenes Potential, d. h. sie können selbst die Entstehung eines Zweittumors auslösen. Als besonders kanzerogen einzustufen sind die Alkylantien.
Bei den Platin-haltigen Zytostatika handelt es sich um planare Platinverbindungen. Nach der Applikation müssen diese erst aktiviert werden, indem ein Aquo-Carboplatin-Komplex entsteht. Dieser hat eine sehr hohe Elektrophilie und bindet daher bevorzugt an nukleophile Stickstoffatome der DNA-Basen.
Am häufigsten treten Intrastrang- und Interstrang-Addukte auf, wobei die Reaktion bevorzugt am N-7 von Guanin und Adenin stattfindet. Diese Addukte, die außerdem die DNA in ihrer Konformation verändern, behindern die Replikation und Transkription und führen im folgenden zur Apoptose. Für die zytostatische Wirkung werden auch Wechselwirkungen mit der RNA und DNA-Protein-Quervernetzungen diskutiert, die aber eine untergeordnete Rolle zu spielen scheinen.
Das sehr häufig in der Krebstherapie eingesetzte Cisplatin hat einen ähnlichen Wirkmechansimus wie Carboplatin, bildet allerdings schneller den Aquo-Komplex aus und reagiert so wesentlich schneller mit der DNA. Deshalb kann es in deutlich geringeren Konzentrationen eingesetzt werden (nur 2,5-5 % der Carboplatinmenge). Durch die langsamere Wirkung zeigt Carboplatin allerdings geringere Nebenwirkungen und damit eine bessere Verträglichkeit.
Ein dritter Vertreter der Platin-Zytostatika ist das Oxaliplatin, welches zur Behandlung des Colonkarzinoms zugelassen ist. Hierbei handelt es sich um ein mit Oxalat und Diaminocyclohexan (DACH) komplexiertes Platinderivat. Es bindet auch vergleichsweise langsam an der DNA, hat aber eine sehr starke Bindung zu dieser, sodass die Substanz eine höhere Cytotoxizität aufweist als Carboplatin.

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Patientenhinweis

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Die Substanz wirkt immunsuppressiv. Gelangen Keime durch die geschädigte Mundschleimhaut in die Blutbahn, so können sie leicht schwere Infekte hervorrufen.

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Dosierung

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Die angegebenen Dosen von 50-120 mg/m2 alle 3-4 Wochen bzw. 15-20 mg/m2 an Tag 1-5 beziehen sich auf eine Monotherapie mit Cisplatin. Bei der Anwendung von Kombinationschemotherapien erfolgt in der Regel eine Dosisreduktion, um Nebenwirkungen zu minimieren. Wegen der hohen nephrotoxischen Wirkung wird vor und nach der Applikation von Cisplatin eine massive Hydratation durchgeführt, um Nierenschäden zu minimieren. Ebenfalls findet wegen der Elektrolytstörungen ein enges Monitoren der Elektrolyte und frühzeitige Substitution statt.

Die Therapie sollte nach Möglichkeit immer einen vollständigen Zyklus erfassen.

Eine Therapie darf erst stattfinden, wenn folgende Parameter im Blut sichergestellt sind:
  • Leukozyten > 4000 /µl
  • Thrombozyten > 100000 /µl
  • Kreatinin < 1,5 mg/dl
  • Harnstoff < 25 mg/dl

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