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Clonazepam

     

Einteilung

Antiepileptika

Benzodiazepine

Wirkmechanismus

Benzodiazepin als Antiepileptikum:
Verstärkung der GABA-Wirkung über allosterischen Agonismus an der α-Untereinheit des GABAA-Rezeptors; dadurch erhöhte Offenwahrscheinlichkeit des Chloridkanals

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Anwendung

Epilepsie

Clonazepam wirkt bei der Mehrzahl der Formen der Epilepsie, auch im Kindesalter, vor allem bei Petit-mal-Anfällen und primär oder sekundär generalisierten tonisch-klonischen Krisen. Bei Erwachsenen wirkt es vor allem bei fokalen Anfällen.
Im Status epilepticus wird Clonazepam parenteral angewendet.

Epilepsie ist der Oberbegriff für verschiedene chronische Krankheiten, die alle auf einer gesteigerten Erregbarkeit zentraler Neurone beruhen. Hierdurch wird die Krampfschwelle des Gehirns oder der betroffenen Hirnareale gesenkt. Dies kann sich sowohl in motorischen Symptomen wie tonischen und/oder klonischen Krämpfen, Zuckungen oder Stereotypien als auch in Bewusstseinsveränderungen bis hin zur Bewusstlosigkeit äußern.
Zu Beginn eines epileptischen Anfalls kommt es durch Schrittmacherzellen initiiert zu starken, synchronen Entladungen, sodass eine Dysbalance zwischen erregenden und hemmenden Prozessen im Hirn entsteht, welches sich über benachbarte Regionen fortsetzt und somit zum Anfall führt.
Die Ursachen für eine Epilepsie sind recht vielfältig. So kann eine Epilepsie Ausdruck einer morphologischen Veränderung des Gehirns (z. B. durch Tumoren, Traumata, Entzündungen) aber auch durch Mutationen von Ionenkanälen, welche eine Rolle in der Signalbildung der Neuronen spielen, verursacht sein.
Epilepsieformen werden folgendermaßen klassifiziert:

  • Fokale Anfälle: Hier wird die Übererregung der Neurone auf einen Bereich beschränkt, indem hemmende GABAerge Neurone die Ausbreitung verhindern. In manchen Fällen kann sich aber trotzdem die Erregung über verschiedene Wege auf die gesamte Hirnrinde ausbreiten, so dass ein sekundär generalisierter Anfall entsteht. Fokale Anfälle werden weiter unterteilt in einfache fokale Anfälle ohne Bewusstseinsverlust und komplexe fokale Anfälle mit Bewusstseinsverlust.
  • Generalisierte Anfälle: Weite Gebiete beider Hirnhälften werden durch die Übererregung der Neurone gleichzeitig erfasst. Generalisierte Anfälle werden weiter unterteilt in Grand-mal-Anfälle (Großer Anfall), die über mehrere Phasen mit tonisch-klonischen Krämpfen verlaufen, und Petit-mal-Anfälle. Letztere können sich wiederum auf verschiedene Art äußern, wie z. B. in Absencen, klonischen Anfällen (Zuckungen), tonischen Anfällen (Krämpfen) oder Blitz-Nick-Salaam-Anfällen.
  • Status epilepticus: Hierbei handelt es sich um einen schwerwiegenden medizinischen Notfall, welcher einer notfall/intensivmedizinischen Therapie bedarf. Der Status epilepticus zeichnet dadurch aus, dass es sich um einen ungewöhnlich langen (>5 Minuten) Grand-mal Anfall oder eine schnelle Aneinanderreihung mehrerer Grand-mal Anfälle handelt, in der der Patient das Bewusstsein nicht wiedererlangt.

Klar abzugrenzen ist diese chronische Erkrankung von sogenannten epileptiformen Gelegenheitsanfällen, welche unter Extremsituationen bei jedem Menschen auftreten können. Hierzu gehören Hypoglykämien, Hypoxien (z. B. zu Beginn eines Herz-Kreislaufstillstandes) oder im Rahmen eines Drogenentzuges.

Patientenhinweis

Tritt eine Schwangerschaft ein, soll sofort der Arzt konsultiert werden, um gegebenenfalls das Therapieschema zu ändern.
Es besteht absolutes Alkoholverbot!
Toleranzentwicklung, Rebound, physische und psychische Abhängigkeit möglich. Ausschleichen!

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Dosierung

Säugling:
0,2-1 mg peroral verteilt auf 2-4 Einzelgaben

Kleinkinder:
0,6-3 mg peroral verteilt auf 3-4 Einzelgaben

Schulkinder:
1-6 mg peroral verteilt auf 2-4 Einzelgaben

Erwachsene:
2-8 mg peroral verteilt auf 2-4 Einzelgaben

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Nebenwirkungen

  Zentralnervöse Störungen

Es treten Müdigkeit, Benommenheit, Kopfschmerzen, Schwindel, Koordinationsstörungen, Verwirrtheit und Hangover-Effekte auf. Bei Kindern und älteren Patienten können paradoxe Reaktionen auftreten. Dies sind unerwartete Reaktionen wie Angst, Erregungszustände oder Schlaflosigkeit.

  Gewöhnung

Benzodiazepine werden häufig über Monate, oft Jahre, angewendet. Empfehlungen gehen in der Regel dahin, sie auf den kurzfristigen Gebrauch zu beschränken (ca. 4 Wochen). Bei längerer Anwendung ist eine strenge Indikationsstellung gefordert, ansonsten bewegt man sich leicht im Off-Label-Use. Selten kann es nach wiederholter Einnahme (in der Regel einige Wochen) zu einem Wirkverlust kommen (Toleranz).
Benzodiazepine sind typische Vertreter für eine "Niedrigdosisabhängigkeit". In Deutschland sind schätzungsweise über 1 Million Patienten von Benzodiazepinen abhängig. Die Abhängigkeit kann sowohl physischer, als auch psychischer Natur sein. Beim plötzlichen Absetzen kommt es im Falle einer Abhängigkeit zu Entzugssymptomen, welche sich wie folgt äußern können: Angstzustände, Schlafstörungen, Unruhe, Schwitzen, Erbrechen, erhöhte Herzfrequenz, erhöhte Krampfneigung.
Zur Therapie der Sucht gehört zunächst das eingehende Patientengespräch mit dem Arzt (Auseinandersetzung mit der Problematik). Das Ausschleichen (!) der Substanz erfolgt anhand eines individuellen Plans über bis zu 6 Monate, nicht selten stellt der behandelnde Arzt dabei zunächst auf ein langwirksames Benzodiazepin (Diazepam) um. Schlechte Prognosen werden im Allgemeinen bei Patienten mit sehr langer Hochdosisabhängigkeit gestellt, ebenso wirken sich andere psychiatrische Erkrankungen oder Abhängigkeiten (Drogen, Alkohol) negativ auf den Erfolg aus. Der Entzug von kurzwirksamen und hochpotenten Benzodiazepinen gestaltet sich meistens schwieriger. Positiv auf den Verlauf wirken sich motivierende Gesprächsführung, Entspannungstraining und Förderung der Schlafhygiene aus.

  Anterograde Amnesie

Bei Benzodiazepinen kann es dazu kommen, dass der Patient ab der Einnahme Handlungen ausführt, an die er sich später nicht erinnern kann. Durch eine ausreichende, ununterbrochene Schlafdauer von 7-8 Stunden kann dieses Risiko verringert werden.

Anmerkung: Das Gegenteil ist die retrograde Amnesie: Hierbei werden häufig durch ein traumatisches Ereignis wie z. B. ein Unfall Ereignisse in der Erinnerung gelöscht, die vor dem Trauma -häufig auch unmittelbar vor dem Trauma- passiert sind. Zum Beispiel erinnert man sich nicht mehr daran, wie es zu dem Unfall gekommen ist.

  Atemdepression, Verschleimung der Atemwege

Bei Atemwegsobstruktion oder Schlafapnoe kann besonders in der Nacht eine atemdepressive Wirkung auftreten. Durch sorgfältige Dosiseinstellung lässt sich diese Nebenwirkung im Allgemeinen vermeiden.
Bei Säuglingen und Kleinkindern kann es durch das Arzneimittel zu vermehrtem Speichelfluss und stärkerer Bronchialsekretion kommen. Deshalb ist auf die Freihaltung der Atemwege zu achten.

  Floppy-Infant-Syndrom

Ein intensiver Einsatz während und vor allem am Ende der Schwangerschaft kann zu Benzodiazepin-Gewöhnungssymptomen beim Neugeborenen führen. Dazu gehören unter anderem Ateminsuffizienz, Hypothermie, Hypotonie und eine Trinkschwäche. Man bezeichnet diesen Symptomkomplex auch als Floppy-Infant-Syndrome.
Eine strenge Indikationsstellung in der Schwangerschaft ist erforderlich.

  Hautreaktionen

Es treten Hautausschlag, Pruritus, Urtikaria, vereinzelt auch Pigmentstörungen und Haarausfall auf.

Kontraindikationen

Abhängigkeit

Benzodiazepine dürfen nicht als "Ersatzdroge" bei Alkohol-, Drogen- oder Arzneimittelmissbrauch eingesetzt werden!

Myasthenia gravis

Bei Erkrankten blockieren Autoantikörper die Acetylcholinrezeptoren auf der motorischen Endplatte, was zu Muskelschwäche führt. Die Kontraindikation fußt auf der muskelrelaxierenden Wirkung der Benzodiazepine.

Schwere Ateminsuffizienz

Bei Atemwegsobstruktion oder Schlafapnoe kann besonders in der Nacht eine atemdepressive Wirkung auftreten. Durch sorgfältige Dosiseinstellung lässt sich diese Nebenwirkung im Allgemeinen vermeiden.
Bei Säuglingen und Kleinkindern kann es durch das Arzneimittel zu vermehrtem Speichelfluss und stärkerer Bronchialsekretion kommen. Deshalb ist auf die Freihaltung der Atemwege zu achten.

Schwangerschaft und Stillzeit (Kommentar beachten!)

Das Antiepileptikum darf nur nach sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung angewendet werden. Wenn die Therapie während der Schwangerschaft notwendig ist, sollte nur eine Monotherapie durchgeführt werden. Die Schwangerschaft sollte sorgfältig überwacht werden. Im ersten Trimenon soll die niedrigste wirksame Dosis angewendet werden, um das Fehlbildungsrisiko zu erniedrigen.
Die Therapie sollte jedoch nicht ohne ärztliche Überwachung abgebrochen werden, da das Risiko für das Kind durch epileptische Anfälle hoch ist.
Ein intensiver Einsatz während und vor allem am Ende der Schwangerschaft kann zu Benzodiazepin-Gewöhnungssymptomen beim Neugeborenen führen ("Floppy-Infant-Syndrom").

Die Substanz geht in die Muttermilch über. Je nach Dosis, Art der Anwendung und Dauer der Medikation kann es vorübergehend zu Befindlichkeitsstörungen beim Säugling kommen.

Wechselwirkungen

  Zentral dämpfende Substanzen

Zentral dämpfende Substanzen anzeigen

  Valproinsäure

Bei dieser Kombination wurde gelegentlich ein Petit-mal-Status ausgelöst.

Zu Valproinsäure wechseln

  CYP3A4-Induktoren

Die Cytochrom P450-Enzyme (kurz CYP) sind maßgeblich an der Biotransformation von Arzneimitteln beteiligt. CYP-Enzyme sind mischfunktionelle Monooxygenasen, d. h. sie führen ein Sauerstoffatom in das zu transformierende Molekül ein. Durch diese Reaktionen (z. B. Hydroxylierung, N- und S-Oxidation, N- und O-Desalkylierung, Desaminierung) werden die Moleküle hinsichtlich einer leichteren Eliminierbarkeit funktionalisiert. Die CYP-Enzyme weisen eine breite Substratspezifität auf und sind damit für die Biotransformation von vielen, auch strukturell unterschiedlichen Arzneistoffen von Bedeutung. Sowohl der Dünndarm als auch die Leber sind im Bezug auf die CYP-Enzyme die Schlüsselorgane, wobei letztere den höchsten CYP-Enzym-Gehalt aufweist. Häufig sind bestimmte CYP-Enzyme durch Arzneistoffe, aber auch durch Nahrungsbestandteile und Umweltgifte induzier- oder hemmbar. Von größter Bedeutung für die Metabolisierung von Arzneistoffen ist das Isoenzym 3A4.

Zur Gruppe der Arzneistoffe, die Cytochrom P450 Isoenzym 3A4 hemmen, gehören Ciclosporin, Tacrolimus, Isoniazid, Aprepitant, Cimetidin, Chloramphenicol, Azol-Antimykotika (Ketoconazol, Itraconazol, Clotrimazol), Antibiotika (Erythromycin, Clarithromycin, NICHT Azithromycin), Virostatika (Delaviridin, Indinavir, Ritronavir, Nelfinavir), Diltiazem, Verapamil, Nifedipin, Felodipin u. a. Auch einige Lebensmittel wie z. B. Grapefruitsaft oder Sternfrucht (Karambole) hemmen CYP3A4. Eine besonders starke Hemmung des Isoenzyms 3A4 können z. B. Azolantimykotika und Virustatika hervorrufen.

Zur Gruppe der Induktoren von Cytochrom P450 Isoenzym 3A4 gehören: Virostatika (Efavirenz, Nevirapin), Barbiturate (Phenobarbital), Carbamazepin, Phenytoin, Rifampicin, Johanniskrautextrakte, Oxcarbazepin, Rifabutin.

U. a. werden folgende Arzneistoffe über das Isoenzym 3A4 metabolisiert und daher als Substrate von CYP 3A4 bezeichnet: Benzodiazepine (Alprazolam, Diazepam), Calciumantagonisten (Nifedipin, Amlodipin), HMG-CoA-Reduktasehemmer (Simvastatin, Atorvastatin, Lovastatin; NICHT Fluvastatin und Pravastatin), Phosphodiesteradeinhibitoren (Sildenafil, Tadalafil, Vardenafil), Alfuzosin, Cabergolin, Ciclosporin, Indinavir, Montelukast.

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Strukturformel

Strukturformel

ratiopharm

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Wirkmechanismus

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Die Wirkung der Benzodiazepine ist an den intakten 7er-Ring gebunden. Zwischen den einzelnen Vertretern der Wirkstoffklasse existieren große Unterschiede im Hinblick auf ihre Wirkpotenz sowie die Pharmakokinetik, was sich auch häufig in den Indikationen niederschlägt. Die Pharmakodynamik der verschiedenen Substanzen ist jedoch nahezu deckungsgleich.

Der Neurotransmitter Gammaaminobuttersäure (GABA) entfaltet am GABAA-Rezeptor, der einen Liganden-gesteuerten Chloridkanal moduliert, eine reizweiterleitungshemmende Wirkung, da durch die Bindung von GABA ein vermehrter Einstrom negativ geladener Chloridionen in die betroffene Zelle resultiert. Es kommt damit zur Hyperpolarisation (das Membranpotential liegt im unerregten Zustand im negativen Bereich), so dass eine Depolarisation der Zelle und damit die Reizweiterleitung erschwert wird.
Benzodiazepine modulieren den GABAA-Rezeptor über eine andere, zusätzliche Bindungsstelle (allosterisch), sodass eine Verstärkung der GABAergen Transmission und damit eine verstärkte Hemmung des Neurons zutage tritt. Dabei sind Benzodiazepinen auf das Vorhandensein von GABA angewisen.

Durch die Hemmung der Reizweiterleitung erklärt sich der Einsatz bei Epilepsie, erhöhtem Muskeltonus, zum Schlafanstoßen, bei Tetanus, bei Angst- und Erregungszuständen.

Im Unterschied zu den Barbituraten, die übrigens auch am GABA-System wirken,
  • lässt sich mit missbräuchlich erhöhten Dosen i. d. R. keine (toxische) Wirkverstärkung erzielen, Dosen bis zu 2 g Diazepam (das entspricht 200 Tabletten) wurden überlebt. Wegen der flachen Dosis-Wirkungsbeziehung hat sich der Begriff "Low-Ceiling-Drug" für die Benzodiazepine etabliert.
  • steht ein spezifischer Antagonist zur Verfügung (Flumazenil).
  • beeinflussen sie weniger stark die REM-Schlafphasen.

Bei Clonazepam sind die antikonvulsiven Wirkungen wesentlich stärker ausgeprägt als die beruhigenden, schlafanstoßenden, anxiolytischen und muskelrelaxierenden Eigenschaften. Es gehört zu den Benzodiazepinen mit langer Wirkung.

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Benzodiazepine werden häufig über Monate, oft Jahre, angewendet. Empfehlungen gehen in der Regel dahin, sie auf den kurzfristigen Gebrauch zu beschränken (ca. 4 Wochen). Bei längerer Anwendung ist eine strenge Indikationsstellung gefordert, ansonsten bewegt man sich leicht im Off-Label-Use. Selten kann es nach wiederholter Einnahme (in der Regel einige Wochen) zu einem Wirkverlust kommen (Toleranz).
Benzodiazepine sind typische Vertreter für eine "Niedrigdosisabhängigkeit". In Deutschland sind schätzungsweise über 1 Million Patienten von Benzodiazepinen abhängig. Die Abhängigkeit kann sowohl physischer, als auch psychischer Natur sein. Beim plötzlichen Absetzen kommt es im Falle einer Abhängigkeit zu Entzugssymptomen, welche sich wie folgt äußern können: Angstzustände, Schlafstörungen, Unruhe, Schwitzen, Erbrechen, erhöhte Herzfrequenz, erhöhte Krampfneigung. Zur Therapie der Sucht gehört zunächst das eingehende Patientengespräch mit dem Arzt (Auseinandersetzung mit der Problematik). Das Ausschleichen (!) der Substanz erfolgt anhand eines individuellen Plans über bis zu 6 Monate, nicht selten stellt der behandelnde Arzt dabei zunächst auf ein langwirksames Benzodiazepin (Diazepam) um. Schlechte Prognosen werden im Allgemeinen bei Patienten mit sehr langer Hochdosisabhängigkeit gestellt, ebenso wirken sich andere psychiatrische Erkrankungen oder Abhängigkeiten (Drogen, Alkohol) negativ auf den Erfolg aus. Der Entzug von kurzwirksamen und hochpotenten Benzodiazepinen gestaltet sich meistens schwieriger. Positiv auf den Verlauf wirken sich motivierende Gesprächsführung, Entspannungstraining und Förderung der Schlafhygiene aus.

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Dosierung

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Die Dosierung richtet sich nach Art und Schwere der Erkrankung sowie nach Alter und Zustand des Patienten.

Bei oraler Einnahme wird die Dosis auf zwei bis vier Einzeldosen verteilt. Es wird einschleichend dosiert, so dass nach etwa 2-4 Wochen die Erhaltungsdosis erreicht ist. Bei Erwachsenen steigert man die Dosis von 1 mg langsam auf bis zu 8 mg täglich, bei Säuglingen, Kleinkindern und Kindern liegen die Dosisbereiche entsprechend niedriger. Für die hier nötige individuelle Dosierung stehen Tropfen zur Verfügung.
Bei parenteraler Gabe im Status epilepticus werden Erwachsenen zunächst langsam 1 mg injiziert, diese Gabe kann wiederholt werden bis zur Tagesmaximaldosis von 18 mg. Kinder erhalten die Hälfte.
Soll die Therapie beendet werden, muss ausschleichend dosiert werden, da sonst die Gefahr für stärkere Anfälle bis hin zum Status epilepticus steigt.

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