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Clozapin

     

Einteilung

Psychopharmaka

Neuroleptika

Wirkmechanismus

Atypisches Neuroleptikum:
Rezeptor-Antagonist vor allem am D4- und 5-HT2A-Rezeptor mit zusätzlicher antagonistischer Wirkung an α-, Acetylcholin- und Histamin-Rezeptoren

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Anwendung

Therapieresistente Schizophrene Psychosen

Clozapin darf nur angewandt werden, wenn andere Neuroleptika (auch atypische) versagt haben, wenn der Patient ein normales Blutbild aufweist und wenn dieses auch regelmäßig überwacht werden kann.

Bei Schizophrenie handelt es sich um eine Gruppe psychischer Erkrankungen, die mit einer charakteristischen Veränderung des Denkens, Fühlens und der Beziehung zur Umwelt einhergehen. Die typischen Symptome werden zwei Gruppen zugeordnet:
  • Unter den Positivsymptomen versteht man die Übersteigerung des normalen Erlebens. Dies äußert sich beispielsweise in Störungen der Wahrnehmung, des Denkens oder der Persönlichkeit. Diese sogenannte Ich-Störung ist gekennzeichnet durch den Verlust der Abgrenzung des Patienten zu seiner Umwelt. Er hat das Gefühl, dass andere Personen seine Gedanken hören oder mitdenken können, oder gar ihm ihre Gedanken einpflanzen. Extrem häufig treten akustische Halluzinationen (kommentierende, beleidigende, nur selten befehlende Stimmen) auf, die zu einer wahnhaften Vorstellung wie zum Beispiel dem Eindruck ständigen Beobachtetseins führen (Verfolgungswahn). Die Wahnbildung ist das charakteristische Merkmal der Positivsymptome schizophrener Psychosen.
  • Die Negativsymptome beschreiben die Einschränkung des normalen Erlebens. Die Negativsymptome gehen häufig einer manifesten, positiv-symptomatischen schizophrenen Episode voraus, beginnen schleichend und können zurückbleiben. Die Erscheinungen ähneln depressiven Erkrankungen: Es kommt zu einem Motivationsverlust, Perspektivlosigkeit und zur Affektverflachung (Unvermögen Emotionen zu empfinden), die zusätzlich sozial isolierend wirkt. Als weiterer Vertreter der Negativsymptome sind hier kognitive Defizite zu sehen, die es dem Patienten nicht mehr ermöglichen komplex zu denken, sondern Denkvorgänge kurzschrittig werden lassen. Desweiteren kann zur Affektverflachung noch die Verarmung an Psychomotorik (Gestik und Mimik) hinzutreten, die die Tendenz zur sozialen Isolation weiter verstärkt.

Für die Diagnose einer Schizophrenie gelten die Leitsymptome nach ICD-10 (entnommen aus der Leitlinie der DGPPN):
  1. Gedankenlautwerden, -eingebung, -entzug, -ausbreitung.
  2. Kontroll- oder Beeinflussungswahn; Gefühl des Gemachten bzgl. Körperbewegungen, Gedanken, Tätigkeiten oder Empfindungen; Wahnwahrnehmungen.
  3. Kommentierende oder dialogische Stimmen.
  4. Anhaltender, kulturell unangemessener oder völlig unrealistischer Wahn (bizarrer Wahn).
  5. Anhaltende Halluzinationen jeder Sinnesmodalität.
  6. Gedankenabreißen oder -einschiebungen in den Gedankenfluss.
  7. Katatone Symptome wie Erregung, Haltungsstereotypien, Negativismus oder Stupor.
  8. Negative Symptome wie auffällige Apathie, Sprachverarmung, verflachter oder inadäquater Affekte.
Erforderlich für die Diagnose Schizophrenie ist mindestens ein eindeutiges Symptom (zwei oder mehr, wenn weniger eindeutig) der Gruppen 1–4 oder mindestens zwei Symptome der Gruppen 5–8. Diese Symptome müssen fast ständig während eines Monats oder länger deutlich vorhanden gewesen sein.

Die Krankheitswahrscheinlichkeit beträgt etwa 0,5-1,5 % für Männer und Frauen. Bei den meisten tritt die Erkrankung zwischen der Pubertät und dem 35. Lebensjahr auf, wobei Frauen im Durchschnitt 3 bis 4 Jahre später erkranken als Männer. Nur etwa 10 bis 20 % der Patienten erleiden lediglich eine klar abgrenzbare Krankheitsperiode. Beim Rest der Patienten verläuft die Erkrankung in mehreren Episoden oder neigt sogar zur Chronifizierung. Häufig kommt es zu bleibenden Beeinträchtigungen. Dieses Ausmaß zeigt, wie wichtig es ist, Schizophreniepatienten angemessen medikamentös zu behandeln.
Die genaue Ursache der Erkrankung ist bis heute nicht endgültig geklärt. Am populärsten ist derzeitig das sogenannte Vulnerabilitäts-Stress-Modell. Dieses besagt, dass jeder Mensch, bedingt durch genetische und nicht-genetische Einflüsse (Umweltfaktoren, soziales Umfeld und Entwicklungsstörungen), eine gewisse psychische Verletzlichkeit aufweist. Übersteigt der Einfluss von Stressoren die Bewältigungskapazität (Coping) eines Individuums, kommt es zur Ausbildung psychotischer Zeichen. Der akute Auslöser einer schizophrenen Psychose kann zum Beispiel ein besonders belastendes Lebensereignis sein.

Wenig bewusst ist vielen, dass eine Schizophrenie-Erkrankung nicht nur psychisch beeinträchtigt, sondern auch physisch. Die Lebenserwartung von Menschen mit einer schweren psychischen Störung kann gegenüber psychisch gesunden Menschen um mehrere Jahrzehnte verkürzt sein. Gründe sind ein oft ungesunder Lebensstil, aber auch eine im Vergleich spätere Diagnose von z. B. Herz-Kreislauf- und Tumor-Erkrankungen. Diskutiert wird auch eine genetisch bedingte erhöhte Anfälligkeit für Stoffwechsel- und Herz-Kreislauf-Erkrankungen bei Menschen mit psychischen Störungen.
Wichtig ist hier, auch die körperlichen Probleme und Beschwerden psychisch kranker Patienten im Auge zu behalten. Auch in der Apotheke sollte in der Beratung hierauf geachtet werden und ggf. der Patient ermutigt werden, körperliche Beschwerden ärztlich abklären zu lassen.

Therapie
Die Pharmakotherapie der Schizophrenie sowohl in der Akutphase als auch in der Rezidivprophylaxe erfolgt mit Neuroleptika. Zu Beginn der Therapie sollte der Patient über die Wirkung und die Nebenwirkungen der Medikamente aufgeklärt werden und in den Entscheidungsprozess für die Wahl des Neuroleptikums einbezogen werden.
Dies bietet eine wichtige Grundlage für weitergehende therapeutische Maßnahmen wie die Psycho-, Sozio- und Ergotherapie.
Beim ersten Auftreten der Erkrankung sollte eine Therapie über mindestens 12 Monate erfolgen, bei einem Rezidiv kontinuierlich über 2 bis 5 Jahre, bei mehreren Rezidiven ggf. lebenslang.

Bei den Neuroleptika wird nach der chemischen Struktur und gleichzeitig den pharmakologischen Eigenschaften zwischen den älteren, klassischen Neuroleptika und den so genannten atypischen Neuroleptika unterschieden.
Der genaue antipsychotische Wirkmechanismus der Neuroleptika ist nur teilweise bekannt. Sicher ist aber, dass die Substanzen zu einer Hemmung von Neurotransmitterrezeptoren, insbesondere von Dopaminrezeptoren, führen. Die verschiedenen Substanzen haben eine unterschiedliche Affinität zu den verschiedenen Rezeptortypen. Daraus lässt sich auch das unterschiedliche Wirk- und Nebenwirkungsprofil erklären.
Zu den klassischen Neuroleptika zählen z. B. Benperidol, Haloperidol, Melperon, Flupentixol, Fluphenazin und Perazin.
Zu den bei Schizophrenie eingesetzten atypischen Neuroleptika zählen z. B. Clozapin, Olanzapin, Quetiapin, Risperidon, Amisulprid und Aripiprazol.
Atypische Antipsychotika sind gegenüber den klassischen Neuroleptika zu bevorzugen, weil sie weniger extrapyramidal-motorische Störungen (Störungen des Bewegungsablaufs und des Muskeltonus) verursachen und eine bessere rezidivprophylaktische Wirksamkeit haben. Außerdem wird behauptet, dass sie gegenüber den klassischen Neuroleptika eine verbesserte Wirksamkeit gegen die so genannten Minussymptome, wie Störungen im Erleben der eigenen Person, im Sprechen und Denken oder auftretende Gleichgültigkeit zeigen. Dieser Sachverhalt wird in Fachkreisen aber kontrovers diskutiert. Sollen dennoch klassische Neuroleptika angewendet werden (z. B. wegen erfolgreicher Therapie in der Patientengeschichte oder Unverträglichkeit der atypischen Neuroleptika), so sollten Haloperidol, Flupentixol, Fluphenazin oder Perazin bevorzugt werden.
Bei Nichtansprechen auf die Therapie kann nach 2 bis 4 Wochen eine Dosisanpassung oder eine Umstellung versucht werden.


Psychosen bei Morbus Parkinson-Patienten

Clozapin darf nur angewendet werden, wenn Standardtherapeutika nicht wirken.

Im Verlauf einer Parkinsonerkrankung können Psychosen sowohl durch die Krankheit selbst, als auch durch den Einsatz dopaminerger Wirkstoffe hervorgerufen werden. Zunächst treten sie als unwirklich erkennbare Halluzinationen auf, die sich im Verlauf jedoch zu einem Gefühl des Eingekerkertseins (mit aggressivem Handeln) und ausgeprägtem Verfolgungswahn entwickeln können.

Patientenhinweis

Treten grippeartige Symptome auf, ist sofort ein Arzt aufzusuchen! (Gefahr der Agranulozytose!)
Plötzliche Änderungen im Konsumverhalten von Kaffee können die Plasmaspiegel beeinflussen!
Rebound-Effekte möglich. Ausschleichen!

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Dosierung

Schizophrenie:
Täglich 200-900 mg peroral, verteilt auf mehrere Einzelgaben

Schizophrenie bei Morbus Parkinson:
1 x täglich 25-100 mg zum Abend

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Nebenwirkungen

  Extrapyramidal-motorische Störungen

Als Leitsymptome treten auf: Tremor, Steifigkeit, Speichelüberproduktion, Bewegungsstörungen.
Unter der Therapie mit Clozapin kommt es deutlich seltener zu Spätdyskinesien. Sind unter einem anderen Neuroleptikum Spätdyskinesien entstanden, so können diese sich ggf. unter Clozapin bessern.

Extrapyramidal-motorische Störungen sind durch die Blockade von Dopaminrezeptoren im Striatum bedingt und typische unerwünschte Wirkungen von Neuroleptika. Besonders bei „klassischen“ Substanzen nehmen sie mit steigender neuroleptischer Potenz zu. Bei sogenannten atypischen Neuroleptika treten sie selten oder fast gar nicht auf.

Frühdyskinesien
Frühdyskinesien sind typische Bewegungsstörungen besonders zu Therapiebeginn. Sie äußern sich in ruckartigem Herausstrecken der Zunge, Blickkrämpfen, krampfartigem Überstrecken der Rückenmuskulatur und Hyperkinesien der Gesichtsmuskeln. Anticholinergika können die Symptomatik verbessern, eine prophylaktische Gabe ist jedoch nicht sinnvoll. Zum einen kann die therapeutische Wirkung der Neuroleptika abgeschwächt werden und zum anderen hängt das Auftreten der Frühdyskinesien sowohl von der Dosierung als auch von der Disposition des Patienten ab.
Parkinsonismus
Neuroleptika können durch ihre antidopaminerge Wirkweise zu Parkinsonsymptomen führen: Rigor (erhöhter Muskeltonus), Tremor (Zittern), Akinese (kleinschrittiger Gang), Speichelfluss. Für die Therapie mit zentral wirksamen Anticholinergika (Tiaprid, Biperiden) gilt das Gleiche wie für die Frühdyskinesien.
Akathisie
Als Akathisie wird eine quälende motorische Unruhe mit Drang zu ständiger Bewegung bezeichnet. Akathisien zeigen sich oft erst nach der Manifestation des Parkinsonsyndroms. Da Anticholinergika die Symptomatik negativ beeinflussen können, sind hier Benzodiazepine indiziert.
Spätdyskinesien
Hierbei handelt es sich um ein hyperkinetisches Syndrom, das durch abnorme, stereotype Bewegungsabläufe (Schmatz- und Zungenbewegungen) gekennzeichnet ist. Besonders ältere, weibliche oder hirngeschädigte Patienten sind anfällig dafür. Da die Behandlung schwierig ist, sollte der Fokus auf der Vermeidung durch Gabe der geringstmöglichen wirksamen Neuroleptikadosis liegen. Eine langfristige prophylaktische Therapie mit Anticholinergika kann die Entstehung begünstigen.

  Malignes neuroleptisches Syndrom

Sehr selten kann das lebensbedrohliche maligne neuroleptische Syndrom (MNS) auftreten. Es ist durch Hyperthermie, Muskelsteifigkeit und Bewusstseinseintrübung gekennzeichnet und tritt zumeist zu Beginn der Behandlung, bei hoher Dosierung oder schneller Dosissteigerung auf. Schwere Komplikationen können Rhabdomyolyse, Nierenversagen, Dehydrierung, Thrombosen, Lungenembolie und Multiorganversagen bis hin zum Tod sein.

Eine frühe Diagnose und intensivmedizinische Betreuung sind entscheidend, da die Erkrankung bei 5 – 10 % der Patienten tödlich verläuft. (Absetzen der neuroleptischen Medikation, Gabe von Dantrolen und dem Dopamin-Agonisten Bromocriptin).
Das Risiko, an einem MNS zu erkranken, ist erhöht, wenn ein MNS in der Vergangenheit bereits aufgetreten ist.

  Zentralnervöse Störungen

Unter Clozapin kommt es sehr oft zu Sedierung und Müdigkeit, was grade zu Beginn der Therapie von Nutzen ist. Auch kann es sehr häufig zu Schwindel kommen, was zum einen durch den Eingriff in den Neurotransmitterhaushalt, aber auch durch die, mit der Substanz einhergehenden Hypotonie, bedingt ist.

Auch delirante oder verwirrte Geisteszustände kommen unter der Therapie vor.

  Kardiovaskuläre Störungen

Patienten, die mit Clozapin therapiert werden, haben ein deutlich erhöhtes Risiko für die Entwicklung einer Kardiomyopathie oder einer Myokarditis. Diese Erkrankungen können tödlich verlaufen, sodass bei Patienten mit bekannten schweren Herzerkrankungen Clozapin kontraindiziert ist. Sollte unter der Therapie mit Clozapin eine Symptomatik auftreten, welche auf derartige Herzerkrankungen hinweist, sollte die Therapie unverzüglich abgebrochen und der Patient einem Kardiologen vorgestellt werden.

Zu den entsprechenden Symptomen gehören:
  • Permanenter hoher Ruhepuls
  • Herzstolpern
  • Druckgefühl in der Brust
  • Symptome einer Herzinsuffizienz (Wassereinlagerungen, verminderte körperliche Belastbarkeit).

Darüber hinaus kommt es unter der Therapie sehr häufig zu Hypotonie und Tachykardie.

  Störungen des Blutbildes, insb. Agranulozytose

Häufig tritt als Nebenwirkung Leukopenie, Neutropenie, Eosinophilie und Leukozytose auf, gelegentlich außerdem die lebensbedrohliche Agranulozytose und sehr selten eine Thrombozytopenie.

Das Hämogramm (Blutbild) stellt die Menge der in einer Blutprobe vorhandenen Erythrozyten (rote Blutkörperchen), Leukozyten (weiße Blutkörperchen), Thrombozyten (Blutplättchen) und Retikulozyten (polymorphkernige Blutkörperchen) nebeneinander dar. Beim Differentialblutbild werden sowohl quantitative als auch qualitative Parameter, wie z. B. die Form, mit herangezogen. Neben pathologischen Veränderungen können Abweichungen von den Normwerten auch durch unerwünschte Arzneimittelwirkungen bedingt sein. Auftreten können u. a.:
  • Leukopenie: Die Gesamtzahl aller Leukozyten (Granulozyten, Lymphozyten, Monozyten) im Blut ist auf unter 5.000/mm³ reduziert.
  • Leukozytose: Die Gesamtzahl aller Leukozyten im Blut ist über 10.000/mm³ erhöht.
  • Granulozytopenie: Verminderung der Anzahl der Leukozyten, insbesondere der neutrophilen Granulozyten.
  • Agranulozytose (perniziöse Neutropenie): Verminderung der Anzahl der Leukozyten (Leukopenie), die Granulozyten können komplett fehlen. Auch die Blutplättchen und das Knochenmark können betroffen sein. Eine Agranulozytose kann sich innerhalb von Stunden ausbilden und geht üblicherweise mit grippeähnlichen Symptomen einher, bei deren Auftreten der Patient darüber aufgeklärt sein muss, dass umgehend eine ärztliche Konsultation erfolgen sollte. Es wird symptomatisch therapiert; Breitbandantibiotika und Granulozyten-Koloniestimulierende Faktoren, wie Filgrastim, werden häufig in der Therapie verabreicht.
  • Eosinophilie: Erhöhung der Anzahl der eosinophilen Granulozyten im Blut. Bei allergischen Reaktionen wie dem Arzneimittelexanthem tritt dies zum Beispiel auf.
  • Thrombozytopenie: Verminderung der Anzahl der Thrombozyten unter 150.000/mm³. Durch den Mangel an Thrombozyten ist die Blutgerinnung gestört und es treten vermehrt Hämatome oder Blutungen auf.
  • Aplastische Anämie: Die Gesamtzahl aller Zellen im Blut ist reduziert (Panzytopenie). Ursache ist eine gestörte Stammzellreifung im Knochenmark.
Grundsätzlich stellen Blutbildveränderungen ernste bis lebensbedrohliche unerwünschte Wirkungen dar, die einer weitergehenden ärztlichen Abklärung bzw. Behandlung bedürfen.

  EEG-Veränderungen, Erniedrigung der Krampfschwelle

Eine klassische Nebenwirkung von Neuroleptika ist, dass sie zu einer Erniedrigung der Krampfschwelle führen, und damit Krampfanfälle auslösen können. Ein Indiz für das Herabsetzen der Krampfschwelle sind EEG Veränderungen, welche sehr häufig auftreten.

  Gewichtszunahme, Appetitsteigerung

Eine problematische Nebenwirkung vieler Neuroleptika ist Beeinflussung des Körpergewichtes. Es kann sowohl zu Gewichtsverlusten aber auch zu massiven Gewichtszunahmen kommen, was für multimorbide, psychisch kranke Patienten ein zusätzliches Gesundheitsproblem mit sich bringt.

  Obstipation, Übelkeit, Erbrechen

Unter Clozapin kommt es aufgrund der anticholinergen Wirkung zu einer verminderten Peristaltik im Verdauungstrakt. Dieses kann zu Obstipation, Koprostase aber auch zu einem paralytischen Ileus führen.

Das emetogene Potential der Substanz ist durch den Eingriff in den Neurotransmitterhaushalt bedingt.

  Leberfunktionsstörungen

Sehr häufig kommt es zu einem klinisch nicht relevanten Anstieg der Transaminasen.
Selten werden Hepatitis und cholestatischer Ikterus (Gelbsucht mit Gallenstauung; Medikament absetzten) beobachtet.

  Störung metabolischer Parameter des Blutes

Die Identifizierung, ob das Risiko der Manifestation bzw. die Verschlechterung eines bestehenden Diabetes mellitus direkt mit der Einnahme von Neuroleptika zusammenhängt, ist mehrfach schwierig: Die Wahrscheinlichkeit der Diabetesmanifestation ist bei Schizophreniepatienten grundlegend erhöht und die Diabetesinzidenz bzw. -diagnose in der Gesamtbevölkerung wächst stark an.
Dennoch ist ein kausaler Zusammenhang mit der Neuroleptikaeinnahme nicht auszuschließen. Die Wirkstoffe greifen aufgrund ihres breiten Rezeptorinteraktionsprofils auch vielfältig in den Glukose- und Fettstoffwechsel ein und können so theoretisch durch die Störung von Regelkreisen die Insulinsensibilität herabsetzen und so zu Hyperglykämien und zur Diabetesmanifestation führen.
In der Apotheke sollten die Patienten darauf hingewiesen werden, dass sie verstärkt auf die Symptome eines Diabetes (Müdigkeit, vermehrter Durst und vermehrtes Wasserlassen) achten und bei deren Auftreten umgehend einen Arzt konsultieren sollten.

Unter Clozapin kommt es selten zur Erhöhung des Cholesterin- als auch Triglyceridspiegels.

Kontraindikationen

Blutbildstörungen

Da Clozapin die lebensbedrohliche Agranulozytose auslösen kann, ist sicherzustellen, dass nur Patienten mit Clozapin behandelt werden, die keine Auffälligkeiten im Blutbild zeigen und bei denen die Möglichkeit besteht, regelmäßige Kontrollen des Blutbildes vornehmen zu können. Seit der Verpflichtung zur regelmäßigen Blutuntersuchung unter Clozapin-Therapie ist die Zahl der Agranulozytose-Zwischenfälle stark zurückgegangen.

Knochenmark-supprimierende Substanzen

Durch eine Kombinationstherapie wäre die Gefahr der Agranulozytose deutlich erhöht.

Zahlreiche Wirkstoffe und Wirkstoffklassen können diese Wechselwirkung hervorrufen. Somit ist eingehend zu prüfen, ob die gleichzeitig angewendeten Medikamente das Knochenmark ebenfalls supprimieren und das Agranulozytoserisiko dadurch erhöhen.

Neben den Zytostatika kann es auch bei z. B. Carbamazepin, Pyrazolonen (u. a. Phenazon, Metamizol), Sulfonamide (z. B. Trimethoprim + Sulfamethoxazol) und langwirkenden Depotneuroleptika vermehrt zu dieser Wechselwirkung kommen.

Fehlende Möglichkeit zur regelmäßigen Blutuntersuchung

Da Clozapin die lebensbedrohliche Agranulozytose auslösen kann, ist sicherzustellen, dass nur Patienten mit Clozapin behandelt werden, die keine Auffälligkeiten im Blutbild zeigen und bei denen die Möglichkeit besteht, regelmäßige Kontrollen des Blutbildes vornehmen zu können. Seit der Verpflichtung zur regelmäßigen Blutuntersuchung unter Clozapin-Therapie ist die Zahl der Agranulozytose-Zwischenfälle stark zurückgegangen.

Zentrale Dämpfung durch Drogen, Arzneimittel oder Alkohol

Durch die gleichzeitige Anwendung von zentral dämpfenden Substanzen, wie Drogen, Alkohol, Schlaf- und Beruhigungsmittel, Neuroleptika oder opioiden Analgetika kann es zur Potenzierung der zentralnervösen Nebenwirkungen und dadurch zu lebensbedrohlichen Kreislaufstörungen und Atemdepressionen kommen.
In der akuten Vergiftungssituation ist die Anwendung zentral dämpfender Substanzen daher zumeist kontraindiziert.
Die therapeutische Kombination solcher Substanzen darf nur unter besonderen Vorsichtsmaßnahmen erfolgen.

Schlecht kontrollierte Epilepsie

Eine klassische Nebenwirkung von Neuroleptika ist, dass sie zu einer Erniedrigung der Krampfschwelle führen, und damit Krampfanfälle auslösen können. Ein Indiz für das Herabsetzen der Krampfschwelle sind EEG Veränderungen, welche sehr häufig auftreten.

Schwere Herzerkrankungen

Patienten, die mit Clozapin therapiert werden, haben ein deutlich erhöhtes Risiko für die Entwicklung einer Kardiomyopathie oder einer Myokarditis. Diese Erkrankungen können tödlich verlaufen, sodass bei Patienten mit bekannten schweren Herzerkrankungen Clozapin kontraindiziert ist. Sollten unter der Therapie mit Clozapin eine Symptomatik auftreten, welche auf derartige Herzerkrankungen hinweisen, sollte die Therapie unverzüglich abgebrochen und der Patient einem Kardiologe vorgestellt werden.

Zu den entsprechenden Symptomen gehören:
  • Permanenter hoher Ruhepuls
  • Herzstolpern
  • Druckgefühl in der Brust
  • Symptome einer Herzinsuffizienz (Wassereinlagerungen, verminderte körperliche Belastbarkeit).

Schwere Nierenfunktionsstörungen

Clozapin und dessen Metabolite werden zu 50 % renal eliminiert, sodass bei schweren Nierenerkrankungen Kumulationsgefahr besteht. Der Einsatz ist unter diesen Bedingungen kontraindiziert.

Die Niere stellt das wichtigste Organ für die Ausscheidung von Arzneistoffen und deren Stoffwechselprodukten dar. Ist die Funktionsfähigkeit der Niere herabgesetzt, verbleiben Arzneistoffe und ggf. auch wirksame oder toxische Stoffwechselprodukte länger im Organismus.

Für die Arzneimitteltherapie bedeutet dies, dass bei Substanzen, die zu einem wesentlichen Teil über die Nieren aus dem Organismus entfernt werden, die Dosis des Arzneistoffes herabzusetzen und/oder die Wirkstoffspiegel genau zu überwachen sind. Gerade dann, wenn toxische Metabolite nicht mehr ausreichend über die Niere entfernt werden können, kann auch eine absolute Kontraindikation gegeben sein. Als geeignetes Maß für die Funktionstüchtigkeit der Niere hat sich die sogenannte Kreatinin-Clearance durchgesetzt.

Ob eine Dosisanpassung wegen einer Einschränkung der Nierenfunktion vorgenommen werden sollte, kann anhand folgender Faustregel abgeschätzt werden: Die Kreatinin-Clearance liegt unter 50 ml/min und der normalerweise über eine funktionstüchtige Niere ausgeschiedene Anteil der resorbierten Dosis liegt über 50-70 % (tabellierter Wert, sogenanntes Q-Null-Konzept). Verbindliche Hinweise zu dem jeweiligen Arzneistoff gibt die Fachinformation!

Leberfunktionsstörung

Die Leber stellt das wichtigste Organ für die Biotransformation von Arzneistoffen dar. Häufig wird durch die Verstoffwechselung von Arzneistoffen deren Ausscheidung erst ermöglicht: Arzneistoffe mit Molekulargewicht über 500 können über Leber und Galle ausgeschieden werden, wohingegen man leichtere Arzneistoffe häufiger im Urin findet.

Ist die Funktion der Leber eingeschränkt, kann dies für die Arzneimitteltherapie insofern von Bedeutung sein, als dass Arzneistoffe länger im Organismus verbleiben, da die vor der Ausscheidung notwendige Biotransformation mehr Zeit beansprucht. In vielen Fällen wird daher eine Herabsetzung der Dosis oder des Dosierintervalles sowie eine Überwachung der Wirkstoffspiegel angezeigt sein, ggf. ist die Gabe des betreffenden Arzneistoffes sogar kontraindiziert. Möglich ist jedoch auch der Fall, dass ein unwirksames Prodrug durch die Leber nur verzögert oder gar nicht in die aktive Wirkform überführt werden kann.

Paralytischer Ileus

Die Substanz hat ausgeprägte anticholinerge Wirkungen, wodurch sie selbst einen Ileus auslösen kann. Ein bestehender paralytischer Ileus wird negativ beeinflusst. Daher ist der Einsatz der Substanz hier kontraindiziert.
Über die intestinale Wirkung hinaus kann es auch zur Verschlechterung einer Prostatahyperplasie oder eines Glaukoms kommen. Hier darf die Substanz nur unter Vorsicht angewendet werden.

Schwangerschaft und Stillzeit

Die Substanz sollte nur nach strenger Indikationsstellung in der Schwangerschaft appliziert werden, da keine ausreichenden Daten zur Anwendung beim Menschen vorliegen.

Die Substanz geht in die Muttermilch über. Je nach Dosis, Art der Anwendung und Dauer der Medikation kann es zu ernsthaften Schädigungen des Säuglings kommen.

Wechselwirkungen

  Zentral dämpfende Substanzen

Durch die gleichzeitige Anwendung von zentral dämpfenden Substanzen, wie Drogen, Alkohol, Schlaf- und Beruhigungsmittel, Neuroleptika oder opioiden Analgetika kann es zur Potenzierung der zentralnervösen Nebenwirkungen und dadurch zu lebensbedrohlichen Kreislaufstörungen und Atemdepressionen kommen.

Die therapeutische Kombination solcher Substanzen darf nur unter besonderen Vorsichtsmaßnahmen erfolgen.

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  Knochenmark-supprimierende Substanzen

Durch eine Kombinationstherapie wäre die Gefahr der Agranulozytose deutlich erhöht.

Zahlreiche Wirkstoffe und Wirkstoffklassen können diese Wechselwirkung hervorrufen. Somit ist eingehend zu prüfen, ob die gleichzeitig angewendeten Medikamente das Knochenmark ebenfalls supprimieren und das Agranulozytoserisiko dadurch erhöhen.

Neben den Zytostatika kann es auch bei z. B. Carbamazepin, Pyrazolonen (u. a. Phenazon, Metamizol), Sulfonamide (z. B. Trimethoprim + Sulfamethoxazol) und langwirkenden Depotneuroleptika vermehrt zu dieser Wechselwirkung kommen.

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  Antihypertensiva

Einige Neuroleptika haben antagonistische Wirkungen auf α-adrenerge Rezeptoren, sodass es hier unter gleichzeitiger Gabe von Antihypertensiva zu synergistischen Effekten kommen kann.

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  Anticholinergika

Die Substanz hat ausgeprägte anticholinerge Wirkungen, wodurch sie selbst einen Ileus auslösen kann. Ein bestehender paralytischer Ileus wird negativ beeinflusst. Daher ist der Einsatz der Substanz hier kontraindiziert.
Über die intestinale Wirkung hinaus kann es auch zur Verschlechterung einer Prostatahyperplasie oder eines Glaukoms kommen. Hier darf die Substanz nur unter Vorsicht angewendet werden.

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  Arzneimittel, die das QT-Intervall verlängern

Das Phänomen des verlängerten QT-Intervalls kann angeboren sein (kongenitales Long QT Syndrom) aber auch erworben sein. Eine häufige Ursache sind Arzneimittel, welche sich an Kaliumkanälen vergreifen und damit zu Repolarisationsstörungen führen. Viele Arzneimittel sind wegen dieser Nebenwirkung bereits außer Handel gegangen. Hierzu gehören Clobutinol (früher Hustenstiller Silomat), Droperidol (Neuroleptikum) oder auch Terfenadin (Antihistaminikum). Zu den klassischen Arzneimitteln, welche einer Verlängerung des QT-Intervalls führen können, gehören:
  • Antiarrhythmika wie Sotalol, Amiodaron oder Flecainid
  • H1-Antihistaminika wie Diphenhydramin, Doxylamin oder Ebastin
  • die damit strukturell verwandten tricyclischen Antidepressiva wie Amitriptylin, Doxepin, Clomipramin aber auch andere Antidepressiva wie Citalopram
  • eine Vielzahl der Neuroleptika wie Benperidol, Haloperidol, Clozapin etc.
  • alle Antibiotika aus den Klassen der Gyrasehemmer und Makrolide (wie Moxifloxacin oder Clarithromycin)
  • Methadon.
Um das Risiko schwerer bis tödlicher Herzrhythmusstörungen zu vermeiden, sind viele dieser Arzneimitteln bei Patienten mit bekanntem Long QT-Syndrom kontraindiziert. Außerdem sollten diese Arzneimittel nicht miteinander kombiniert werden. Ist eine Anwendung nicht zu vermeiden, sollte sie nur unter besonderer Vorsicht durchgeführt werden.

Das QT-Intervall ist ein bestimmter Abschnitt des EKGs welcher die Zeit von Beginn der Q-Zacke bis zum Ende der T-Welle umfasst. Dieser Abschnitt beschreibt die Erregungsaus- und rückbildung in den Ventrikeln. Da diese Zeit abhängig von der Herzfrequenz ist, wird zur Beurteilung der QT-Zeit eine Frequenznormierung vorgenommen, für die es mehrere Formeln gibt. Von einem verlängerten QTc-Intervall (frequenzkorrigiert) spricht man ab 440 ms. Die Gefahr eines verlängerten QT-Intervalls besteht in der Möglichkeit spontan einfallender Nachdepolarisationen in der Repolarisationsphase, welches schwerwiegende ventrikuläre Extrasystolen bis hin zu sogenannten Tosade de Pointes und Kammerflimmern auslösen kann. Ab einer QTc-Zeit von 500 ms besteht eine erhöhte Gefahr, eine solche Rhythmusstörung zu erfahren.

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  CYP1A2-Inhibitoren

Die Cytochrom P450-Enzyme (kurz CYP) sind maßgeblich an der Biotransformation von Arzneimitteln beteiligt. CYP-Enzyme sind mischfunktionelle Monooxygenasen, d. h. sie führen ein Sauerstoffatom in das zu transformierende Molekül ein. Durch diese Reaktionen (z. B. Hydroxylierung, N- und S-Oxidation, N- und O-Desalkylierung, Desaminierung) werden die Moleküle hinsichtlich einer leichteren Eliminierbarkeit funktionalisiert. Die CYP-Enzyme weisen eine breite Substratspezifität auf und sind damit für die Biotransformation von vielen, auch strukturell unterschiedlichen Arzneistoffen von Bedeutung. Sowohl der Dünndarm als auch die Leber sind im Bezug auf die CYP-Enzyme die Schlüsselorgane, wobei letztere den höchsten CYP-Enzym-Gehalt aufweist. Häufig sind bestimmte CYP-Enzyme durch Arzneistoffe, aber auch durch Nahrungsbestandteile und Umweltgifte induzier- oder hemmbar.

Zur Gruppe der Arzneistoffe, die Cytochrom P450 Isoenzym 1A2 hemmen, gehören u. a. bestimmte Gyrasehemmer (wie Ciprofloxacin, Norfloxacin), Fluvoxamin, Cimetidin und Methoxsalen. Induziert werden kann das Isoenzym z. B. durch das Rauchen von Tabak.
U. a. werden folgende Arzneistoffe über das Isoenzym 1A2 metabolisiert und daher als Substrate von CYP 1A2 bezeichnet: Methylxanthine (Theophyllin, Coffein), atypische Neuroleptika (Olanzapin, Clozapin).

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  CYP3A4-Induktoren

Die Cytochrom P450-Enzyme (kurz CYP) sind maßgeblich an der Biotransformation von Arzneimitteln beteiligt. CYP-Enzyme sind mischfunktionelle Monooxygenasen, d. h. sie führen ein Sauerstoffatom in das zu transformierende Molekül ein. Durch diese Reaktionen (z. B. Hydroxylierung, N- und S-Oxidation, N- und O-Desalkylierung, Desaminierung) werden die Moleküle hinsichtlich einer leichteren Eliminierbarkeit funktionalisiert. Die CYP-Enzyme weisen eine breite Substratspezifität auf und sind damit für die Biotransformation von vielen, auch strukturell unterschiedlichen Arzneistoffen von Bedeutung. Sowohl der Dünndarm als auch die Leber sind im Bezug auf die CYP-Enzyme die Schlüsselorgane, wobei letztere den höchsten CYP-Enzym-Gehalt aufweist. Häufig sind bestimmte CYP-Enzyme durch Arzneistoffe, aber auch durch Nahrungsbestandteile und Umweltgifte induzier- oder hemmbar. Von größter Bedeutung für die Metabolisierung von Arzneistoffen ist das Isoenzym 3A4.

Zur Gruppe der Arzneistoffe, die Cytochrom P450 Isoenzym 3A4 hemmen, gehören Ciclosporin, Tacrolimus, Isoniazid, Aprepitant, Cimetidin, Chloramphenicol, Azol-Antimykotika (Ketoconazol, Itraconazol, Clotrimazol), Antibiotika (Erythromycin, Clarithromycin, NICHT Azithromycin), Virostatika (Delaviridin, Indinavir, Ritronavir, Nelfinavir), Diltiazem, Verapamil, Nifedipin, Felodipin u. a. Auch einige Lebensmittel wie z. B. Grapefruitsaft oder Sternfrucht (Karambole) hemmen CYP3A4. Eine besonders starke Hemmung des Isoenzyms 3A4 können z. B. Azolantimykotika und Virustatika hervorrufen.

Zur Gruppe der Induktoren von Cytochrom P450 Isoenzym 3A4 gehören: Virostatika (Efavirenz, Nevirapin), Barbiturate (Phenobarbital), Carbamazepin, Phenytoin, Rifampicin, Johanniskrautextrakte, Oxcarbazepin, Rifabutin.

U. a. werden folgende Arzneistoffe über das Isoenzym 3A4 metabolisiert und daher als Substrate von CYP 3A4 bezeichnet: Benzodiazepine (Alprazolam, Diazepam), Calciumantagonisten (Nifedipin, Amlodipin), HMG-CoA-Reduktasehemmer (Simvastatin, Atorvastatin, Lovastatin; NICHT Fluvastatin und Pravastatin), Phosphodiesteradeinhibitoren (Sildenafil, Tadalafil, Vardenafil), Alfuzosin, Cabergolin, Ciclosporin, Indinavir, Montelukast.

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  Koffeinhaltige Getränke

Der Konsum von koffeinhaltigen Getränken beeinflusst die Serumkonzentrationen des Wirkstoffes. Die Datenlage ist widersprüchlich, deshalb wird von einer Änderung des Konsumverhaltens unter der Therapie abgeraten.

  Alkohol

Auf Alkoholkonsum ist während der Therapie zu verzichten, da Clozapin seine Wirkungen auf das zentrale Nervensystem verstärken kann.

Strukturformel

Strukturformel

ratiopharm

SimpleSoft
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Wirkmechanismus

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Grundlage der antipsychotischen Wirksamkeit ist wahrscheinlich der Antagonismus am D2-Rezeptor, vor allem an den im mesolimbisch-mesokortikalen System lokalisierten Dopaminneuronen, denen im Zusammenhang mit psychotischen Erkrankungen eine Überaktivität zugeschrieben wird. Bis zum vollen Wirkeintritt vergehen Tage bis Wochen, da zu Beginn der Therapie die Dopaminausschüttung ansteigt und sich der Rezeptorantagonismus noch nicht voll auswirken kann.

Die je nach Substanz unterschiedlich stark ausgeprägte Sedierung ist wohl auf einen Antagonismus am Histamin-Rezeptor (H1) zurückzuführen.

Atypische Neuroleptika wie Clozapin, Olanzapin, Risperidon, Quetiapin, Zotepin, Sulpirid, Amisulprid und Ziprasidon zeigen gegenüber den klassischen Neuroleptika eine verbesserte Wirksamkeit gegen die sogenannten Minussymptome, wie Störungen im Erleben der eigenen Person, im Sprechen und Denken oder auftretende Gleichgültigkeit. Hinzu kommt das seltenere Auftreten von extrapyramidal-motorischen Störungen unter Therapie mit atypischen als mit typischen Neuroleptika wie Haloperidol. Dies liegt möglicherweise in unterschiedlichen Rezeptoraffinitätsprofilen der Substanzen begründet: Clozapin weist einen starken Antagonismus am D4-Rezeptor auf, Olanzapin, Quetiapin und Risperidon hemmen den 5-HT-2A-Rezeptor. Allerdings ist die Anwendung von atypischen Neuroleptika häufig mit einer starken Gewichtszunahme verknüpft.

Nach Erscheinen einer Metastudie im Jahr 2006 wird der klinische Vorteil der Atypika im Vergleich zu den klassischen Neuroleptika kontrovers beurteilt.

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Patientenhinweis

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Besondere Aufmerksamkeit muss Anzeichen einer möglichen Agranulozytose gewährt werden. Diese kann sich durch grippeähnliche Symptome ankündigen, so dass in diesem Fall eine rasche Blutbildkontrolle angezeigt ist. Mit Clozapin behandelte Patienten sollten bei jeder Verschreibung und Abgabe des Wirkstoffes erneut auf diese schwerwiegende Nebenwirkung hingewiesen werden.

Rebound-Effekte sind beschrieben, schrittweise Reduzierung ist erforderlich (1 bis 2 Wochen).

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Dosierung

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Schizophrenie:
Begonnen werden sollte mit 1-2 x  täglich 12,5 mg; diese können innerhalb von 2-3 Wochen in 25 oder 50 mg Schritten auf bis zu täglich 300 mg gesteigert werden. Sofern notwendig, kann wöchentlich um 50 bis 100 mg auf täglich bis zu 900 mg gesteigert werden; ausreichend sind i. d. R. 200-450 mg täglich.

Schizophrenie im Rahmen einer Morbus Parkinson Therapie:
Die Therapie wird mit 12,5 mg 1 x täglich zum Abend begonnen. Die Dosis darf höchstens um 12,5 mg innerhalb einer halben Woche gesteigert werden. Innerhalb von 2 Wochen kann auf eine Dosis bis zu 50 mg gesteigert werden. Eine Dosis über 100 mg ist nicht zulässig.

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