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Cromoglicinsäure + Reproterol

 

Einteilung

Broncholytika / Antiasthmatika

Cromoglicinsäure

Wirkmechanismus

Cromoglicinsäure: Hemmung der Mediatorfreisetzung durch Stabilisierung der Mastzellmembran
Reproterol: Bronchospasmolyse durch Agonismus an β2-Adrenozeptoren der Lunge

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Anwendung

Verhütung und Behandlung von Atemnot bei Asthma bronchiale

Die Anwendung kann bei allergischem Asthma und nicht-allergischen, endogenen Asthmaformen, ausgelöst durch Stress, Belastung oder Infekte, bei Patienten erfolgen, die neben einer antientzündlichen Basistherapie (Cromoglicinsäure) zusätzlich eine bronchienerweiternde Therapie (Reproterol) benötigen.

Das Asthma bronchiale ist eine chronisch entzündliche Erkrankung des Bronchialsystems, welche anfallsweise zu Atemnot führt. Ursächlich ist hierbei eine Verengung des luftleitenden Systems (Obstruktion) durch 1) Verkrampfung des Bronchialmuskulatur, 2) Ödembildung in der Bronchialschleimhaut und 3) übermäßige Bildung von zähem Schleim (Hyper/Dyskrinie). Die Symptome des Anfalls gliedern sich auf in teils bedrohliche Atemnot, exspiratorische Atemgeräusche wie Giemen und Brummen (Exspiratorischer Stridor) und das Abhusten zähen glasigen Schleims. Auslöser dieser pathologischen Mechanismen sind zum einen eine allergische Reaktion vom Soforttyp und zum anderen eine Hyperreagibilität auf unspezifische Reize wie kalte Luft, Vireninfektionen, staubhaltige Luft etc. Im Gegensatz zur chronisch obstruktiven Lungenerkrankung (COPD) sind die Symptome des Asthma bronchiale nach dem Anfall vollständig reversibel.
Bei einer Dauermedikation sollte stets eine antiinflammatorische Begleitbehandlung erfolgen.

Stufenschema der Deutschen Atemwegsliga zur Behandlung des Asthma bronchiale:

Die Behandlung von Asthma richtet sich nach der jeweiligen Asthmakontrolle (kontrolliertes, teilweise kontrolliertes, unkontrolliertes Asthma). Die Einteilung der Asthmakontrolle erfolgt anhand klinisch leicht zu erfassender Parameter, wie z. B. der Anzahl der Symptome tagsüber und nachts oder wie häufig die Bedarfs- oder Notfallmedikation eingesetzt werden musste. Die Angaben beziehen sich auf den Zeitraum einer Woche.
Zum Erreichen eines kontrollierten Asthmas stehen fünf Therapiestufen mit unterschiedlichen Therapieoptionen zur Verfügung. Nur der bisher unbehandelte Patient beginnt auf einer seinem Asthamschweregrad entsprechenden Therapiestufe. Bei allen anderen Patienten richtet sich die Therapie nach dem aktuellen Grad der Asthmakontrolle. Das bedeutet, dass eine eventuelle Therapieanpassung innerhalb des Stufenschemas nach oben ("step up") oder auch nach unten erfolgen kann ("step down") kann.
Grundlage auf allen Stufen ist eine Asthmaschulung und die Vermeidung inhalativer Reizstoffe.

Stufe 1:
Bei Bedarf Inhalation eines kurz wirksamen β2-Sympathomimetikums (z. B. Salbutamol).

Stufe 2:
Bei Bedarf Inhalation eines kurz wirksamen β2-Sympathomimetikums und regelmäßige Inhalation einer niedrigen Dosis eines inhalativen Corticosteroids (z. B. Beclometason). In begründeten Fällen steht als Alternative für die Dauermedikation der Leukotrienrezeptorantagonist Montelukast zur Verfügung.

Stufe 3:
Bei Bedarf Inhalation eines kurz wirksamen β2-Sympathomimetikums und regelmäßige Inhalation einer niedrigen Dosis eines inhalativen Corticosteroids und regelmäßige Inhalation eines lang wirksamen β2-Sympathomimetikums (z. B. Formoterol). In begründeten Fällen stehen als Alternative für die Dauermedikation mittel- bis hochdosierte inhalative Corticosteroide oder niedrigdosierte inhalative Corticosteroide plus den Leukotrienrezeptorantagonisten Montelukast oder niedrigdosierte Corticosteroide plus Theophyllin zur Verfügung.

Stufe 4:
Bei Bedarf Inhalation eines kurz wirksamen β2-Sympathomimetikums und regelmäßige Inhalation eines mittel- bis hochdosierten inhalativen Corticosteroids und regelmäßige Inhalation eines lang wirksamen β2-Sympathomimetikums. Gegebenenfalls können zusätzlich der Leukotrienrezeptorantagonist Montelukast und/oder Theophyllin gegeben werden. Diese beiden Medikamente stehen auch in begründeten Fällen als Alternative für das lang wirksamen β2-Sympathomimetikum zur Verfügung.

Stufe 5:
Auf Stufe 5 wird analog zu Stufe 4 behandelt. Zusätzlich steht hier aber die Gabe eines oralen Corticosteroids zur Verfügung. Außerdem wird bei IgE-vermittelter Krankheitsursache der monoklonale Anti-IgE-Antikörper Omalizumab eingesetzt.

Prophylaxe von Asthmaanfällen

Steht in nächster Zeit ein Allergenkontakt bevor oder eine Anstrengung bei Anstrengungsasthma, so kann eine prophylaktische Anwendung erfolgen.

Patientenhinweis

Zur Überwachung des Gesundheitsstatus sollten tägliche Peak-flow-Messungen erfolgen und diese vom Patienten dokumentiert werden.
Vor der ersten Anwendung sollte eine genaue Einführung in die Handhabung eines Dosieraerosols erfolgen.
Soweit verordnet, muss eine antientzündliche Therapie konsequent durchgeführt werden.

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Dosierung

Die Einzeldosis enthält 1 mg Cromoglicinsäure-Natrium und 0,5 mg Reproterol

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Nebenwirkungen

  Husten

Jede Inhalationstherapie kann zu lokalen Irritationen von Mund- und Bronchialschleimhaut führen. Dieses kann zu einer Verschlechterung des Asthmas führen mit Husten, Atemnot und Keuchen. Die schwerste Form ist dabei ein durch die Inhalation ausgelöster Bronchospasmus, der eine sofortige Therapie mit einem kurzwirksamen Broncholytikum wie z. B. Salbutamol erforderlich macht.

Deshalb sind Patienten darüber zu informieren, immer ein kurzwirksames Broncholytikum für den Bedarfsfall bei sich zu tragen. Das den Bronchospasmus auslösende Inhalativum muss sofort abgesetzt werden. Über eine eventuelle Fortsetzung der Therapie muss der behandelnde Arzt entscheiden.

  Kopfschmerzen

  Tremor

Diese häufige Nebenwirkung kommt durch einen Effekt des β2-Mimetiums an der quergestreiften Muskulatur zustande und geht nach einigen Wochen meist zurück.

  Tachykardie

Da die β2-Mimektika nicht absolut β2-selektiv sind, können sie am Herzen zu Tachykardien führen.
Bei Reproterol ist das Auftreten einer Tachykardie ein Zeichen einer Überdosierung. In diesen Fällen sollte der Arzt konsultiert werden und von ihm die Dosis angepasst werden.

  Hyperglykämie

β-Sympathomimetika aktivieren die Adenylatcyclase, es wird cAMP gebildet, das die Proteinkinase A aktiviert, die wiederum aktive Leber- und Muskelphosphorylasen aus inaktiven Vorstufen bildet. Diese Phosphorylasen katalysieren den Abbau von Glykogen und somit die Freisetzung von Glucose aus Leber und Muskel. So kann es zu einer Hyperglykämie kommen.

  Hypokaliämie

Durch β2-Agonisten kann es zu einer vermehrten Aufnahme von Kalium in die Skelettmuskulatur kommen, die zu einer Hypokaliämie führen kann.
Eine Hypokaliämie kann Müdigkeit, Muskelschwäche, Obstipation und Herzrhythmusstörungen hervorrufen.

Kontraindikationen

Herzrhythmusstörungen

Da Reproterol Auswirkungen auf das Herz haben kann, soll das Medikament bei bestehenden Herzrythmusstörungen nicht angewendet werden.

Hypertrophe obstruktive Kardiomyopathie

Bei dieser Erkrankung handelt es sich um eine Verdickung des Herzmuskels mit einer Einengung der Ausflussbahn. Dies stellt eine hohe Belastung für das Herz dar, die durch Adrenozeptor-Agonisten nicht noch erhöht werden darf.

Frischer Herzinfarkt

Da β2-Mimetika nicht völlig selektiv sind, haben sie einen adrenergen Effekt am Herzen. Direkt nach einem Herzinfarkt ist diese Substanz kontraindiziert, da sie die Herzbelastung erhöhen könnte.

Schwere koronare Herzkrankheit

Da β2-Mimetika nicht völlig selektiv sind, haben sie einen adrenergen Effekt am Herzen. Aus diesem Grund sollte Reproterol nicht bei schwerer koronarer Herzkrankheit angewendet werden.

Schwere Hyperthyreose

Eine Hyperthyreose kann selbst zu Tachykardie und Arrhythmien führen, wodurch das Risiko für das Entstehen dieser Nebenwirkungen erhöht wird.

Phäochromozytom

Es handelt sich um einen Tumor des chromaffinen Gewebes. Der Tumor setzt in hohem Maße Catecholamine frei (Noradrenalin, Adrenalin), was zu beschleunigtem Herzschlag, Bluthochdruck, Schwitzen usw. führen kann.
Die vermehrte Freisetzung von Katecholaminen kann das kardiale Risiko erhöhen.

Schwangerschaft und Stillzeit

Das Arzneimittel sollte nur nach strenger Indikationsstellung in der Schwangerschaft appliziert werden, da keine ausreichenden Daten zur Anwendung beim Menschen vorliegen.
Am Ende der Schwangerschaft ist ein wehenhemmender Effekt durch das β2-Mimetikum möglich.
Für die Anwendung von Cromoglicinsäure während der Schwangerschaft und Stillzeit liegen mehr Daten vor. Für diese Substanz konnten bisher keine schädigenden Effekte festgestellt werden.

Reproterol geht in die Muttermilch über. Eine Schädigung des Säuglings wurde bisher nicht beobachtet.

Wechselwirkungen

  Weitere BETA-Mimetika

Neben einer gegenseitigen Wirkverstärkung der β-Mimetika kommt es auch zu einer Verstärkung ihrer Nebenwirkungen (Tachykardie, Arrhythmie).
Auch steigt das Risiko für die Entstehung einer Hypokaliämie.

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  Methylxanthine z. B. Theophyllin

Neben einer gegenseitigen Wirkverstärkung des β-Mimetikums und dem Methylxanthin kommt es auch zu einer Verstärkung ihrer Nebenwirkungen (Tachykardie, Arrhythmie).
Auch steigt das Risiko für die Entstehung einer Hypokaliämie.

Zu Theophyllin wechseln

  Anticholinergika

Es kommt zu einer gegenseitigen Verstärkung des bronchienerweiternden Effekts zwischen dem β2-Mimetikum und dem Anticholinergikum.

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  Glucocorticoide

Glucocorticoide können neben ihrer immunsuppressiven Wirkung die Empfindlichkeit und Expression von β2-Rezeptoren in der Lunge steigern und dadurch die Wirksamkeit von β-Mimetika verbessern (= β-permissiver Effekt). Durch die bronchienerweiternde Eigenschaft des β-Mimetikums kommt es wiederum zu einer besseren Wirksamkeit des Glucocorticoids. Diese Effekte sind in den meisten Fällen erwünscht.

Sowohl Glucocorticoide (über ihre mineralocorticoide Wirkung) als auch β-Mimetika (über ihre agonistische Wirkung an den β1-Rezeptoren der Macula-Densa-Zellen und dadurch Aktivierung des Renin-Angiotensin-Systems) können zu einer Hypokaliämie führen.

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  BETA-Blocker

Es kommt zu einer gegenseitigen Wirkungsabschwächung zwischen dem β-Mimetikum und dem β-Blocker.
β-Blocker können bei Patienten mit Asthma bronchiale schwere Bronchospasmen auslösen.

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  Antidiabetika

β-Sympathomimetika aktivieren die Adenylatcyclase, es wird cAMP gebildet, das die Proteinkinase A aktiviert, die wiederum aktive Leber- und Muskelphosphorylasen aus inaktiven Vorstufen bildet. Diese Phosphorylasen katalysieren den Abbau von Glykogen und somit die Freisetzung von Glucose aus Leber und Muskel. So kann es zu einer Hyperglykämie und damit zu einer Wirkungsabschwächung von Antidiabetika kommen. Dies ist aber meist nur in höheren Konzentrationen der Fall, wie sie bei der pulmonalen Anwendung nur selten erreicht werden.

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  MAO-Hemmstoffe z. B. Moclobemid

Die Wirkung von Reproterol auf das Herz-Kreislauf-System kann verstärkt werden.

Zu Moclobemid wechseln

  Tricyclische Antidepressiva

Die Wirkung von Reproterol auf das Herz-Kreislauf-System kann verstärkt werden.

Tricyclische Antidepressiva anzeigen

  Herzglykoside

Reproterol kann eine vermehrte Aufnahme von Kalium in die Skelettmuskulatur bewirken. Durch die entstehende Hypokaliämie können Herzglykoside leichter an die Na-K-ATPase binden und so stärker wirken.
Da Herzglykoside nur eine schmale therapeutische Breite haben, sollten ihre Serumspiegel streng überwacht werden.

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Strukturformel

Strukturformel

ratiopharm

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Wirkmechanismus

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Cromoglicinsäure:
Binden Antigene an passende IgE Antikörper auf Mastzellen, so kommt es durch den Einstrom von Calcium-Ionen zur Degranulation, d. h. der Inhalt von Granula aus den Mastzellen wird an das umliegende Gewebe abgegeben. So kommt es zur Freisetzung von Mediatormolekülen wie Histamin oder Kininen und zur Provokation der Bildung von Prostaglandinen und Leukotrienen aus Arachidonsäure. Dadurch kommt es im Bereich der Lunge zu einer Verkrampfung der Bronchialmuskulatur. Dort wie auch z. B. am Auge und der Nase kommt es zu einem Anschwellen der Schleimhäute und einer vermehrten Sekretabsonderung.
Cromoglicinsäure wirkt der IgE-vermittelten und zusätzlich auch der nicht immunologischen Degranulation von Mastzellen und anderen Entzündungszellen durch Blockade von Calciumkanälen entgegen.
Da die Substanz sehr polar ist, wird sie kaum resorbiert und muss deshalb lokal angewendet werden. Der bei der Inhalation verschluckte Anteil wird fast vollständig mit den Fäzes wieder ausgeschieden.
Da eine bereits ausgelöste allergische Reaktion durch Cromoglicinsäure nicht mehr behandelt werden kann, eignet sich die Substanz nur zur Prophylaxe. Bis zum Erreichen eines effektiven Schutzes braucht es ca. 1-4 Wochen.
Reproterol:
Reproterol ist ein β2-Adrenozeptor-Agonist (β2-Mimetikum) mit recht kurzer Halbwertszeit (1,5 Stunden)
Durch den Agonismus an den β2-Rezeptoren kommt es zu einer Erschlaffung der glatten Muskulatur in den Bronchien und in den Blutgefäßen. Durch eine Hemmung der Mediatorfreisetzung aus den Mastzellen (allerdings deutlich schwächer als bei den Entzündungshemmern) und die Anregung der Zilienaktivität kommt es zu einer weiteren Verbesserung des Lungenstatus.
In höheren Dosierungen kommt es neben Effekten auf die glatte Muskulatur auch zu Wirkungen an der quergestreiften Muskulatur, da keine absolute β2-Selektivität besteht. Dadurch kann ein Tremor, die am häufigsten auftretende Nebenwirkung, die meist aber nach einigen Wochen nachlässt, hervorgerufen werden.
Für die Akutbehandlung eignen sich besonders kurz wirksame Substanzen. Für die Dauerbehandlung können diese auch genutzt werden, müssen allerdings häufiger als die lang wirksamen Substanzen angewendet werden.

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Patientenhinweis

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Anwendung eines Dosieraerosols:
Vor der ersten Anwendung: Dosieraerosol 2 x betätigen
Bei jeder Anwendung:
  • Schutzkappe entfernen
  • Tief ausatmen
  • Dosieraerosol so in die Hand nehmen, dass das Mundstück nach unten und der Pfeil auf dem Behälter nach oben zeigt
  • Mundstück mit den Lippen fest umschließen
  • Tief einatmen und dabei fest auf den Boden des Behälters drücken, damit ein Hub ausgelöst wird; Atem einige Sekunden anhalten, dann das Mundstück aus dem Mund nehmen und langsam ausatmen
  • Schutzkappe wieder aufsetzen

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Dosierung

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  • Akutbehandlung: 1 Hub; wenn nach 5 Minuten keine Besserung eingetreten ist ein weiterer Hub
  • Dauerbehandlung: 2 Hübe 4 x täglich
  • Anfallsprophylaxe: 2 Hübe 10-15 min vor Allergenkontakt oder Anstrengung

Wird plötzlich eine häufigere Anwendung als früher benötigt, so sollte der Arzt konsultiert werden, um gegebenenfalls den Therapieplan umzustellen.
Besteht eine Begleitmedikation mit Inhalatoren, so sollte das Broncholytikum als "Lungenöffner" als erstes angewendet werden.
Die maximale Tagesdosis entspricht 16 Hüben pro Tag.
Die prophylaktische Anwendung ist meist nur nötig, wenn die letzte reguläre Inhalation mehr als 3 Stunden zurückliegt.

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