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Cyclophosphamid

     

Einteilung

Zytostatika

Alkylanzien

Wirkmechanismus

Zytostatikum:
Hemmung der Zellteilung und Einleitung der Apoptose durch Alkylierung von DNA-Strängen

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Anwendung

Akute lymphatische Leukämie

Die akute lymphatische Leukämie ist eine schnell progrediente hämatologische Erkrankung, die unbehandelt innerhalb kurzer Zeit zum Tode führt. Die Ursache ist die maligne Entartung von lymphozytären Vorläuferzellen, welche sich ungehemmt teilen können und das normale Blutbild verdrängen. Dieses geht mit einem Mangel an Erythrozyten, Granulozyten und Thrombozyten einher, welches zum einen Anzeichen einer Anämie mit sich bringt, die Blutgerinnung beeinträchtigt und zu einer Schwächung des Immunsystems führt. Während die Erkrankung im Erwachsenenalter nur einen geringen Anteil an der Gesamtinzidenz der Leukämien hat, ist sie bei Kindern die häufigste maligne Erkrankung überhaupt.
Wie bei der akuten myeloischen Leukämie auch muss eine drastische Chemotherapie über einen langen Zeitraum durchgeführt werden, um die Krankheit zum Stillstand zu bringen. Da bei der ALL auch ein zentralnervöser Befall vorkommen kann, sind Untersuchungen des Liquors unumgänglich und auch Bestrahlungen des Gehirns sowie Zytostatikaapplikationen in den Liquorraum können notwendig sein.

Bei dieser Erkrankung kann die Substanz zur Remissionsinduktion (Remission = vorübergehendes Nachlassen chronischer Krankheitszeichen, jedoch ohne Erreichen der Genesung) und Konsolidierungstherapie (Erhalten der erreichten Remission) eingesetzt werden.
Es erfolgt keine Monotherapie, sondern Kombination mit weiteren antineoplastischen Stoffen.

Morbus Hodgkin

Beim Hodgkin-Lymphom und dem Non-Hodgkin-Lymphom handelt es sich um Erkrankungen des lymphatischen Systems, deren Leitsymptom das Auftreten geschwollener Lymphknoten ist, in welchen sich pathologisch veränderte Lymphozyten bilden. Im weiteren Krankheitsverlauf können aber auch andere Organe betroffen sein. Die Unterscheidung zwischen Morbus Hodgkin und Non-Hodgkin Lymphomen erfolgt anhand des mikroskopischen Bildes der Zellen.
Die Ursache für das Entwickeln eines Morbus Hodgkin, an dem jährlich lediglich ca. 2000 Patienten erkranken, sind nicht gänzlich klar, es scheint aber eine gewisse Assoziation mit einer Erkrankung am Epstein-Barr Virus zu geben, das das sogenannte Pfeiffersche Drüsenfieber verursacht. Die Prognose über den Krankheitsverlauf hängt vom Ausmaß des Lymphknotenbefalls ab.

Die Therapie der Erkrankung besteht aus einer kombinierten Strahlen- und Chemotherapie.
Hier kann die Substanz zur Remissionsinduktion (Remission = vorübergehendes Nachlassen chronischer Krankheitszeichen, jedoch ohne Erreichen der Genesung) eingesetzt werden.
Es erfolgt keine Monotherapie, sondern Kombination mit weiteren antineoplastischen Stoffen.

Non-Hodgkin-Lymphome

Beim Hodgkin-Lymphom und dem Non-Hodgkin-Lymphom handelt es sich um Erkrankungen des lymphatischen Systems, deren Leitsymptom das Auftreten geschwollener Lymphknoten ist, in welchen sich pathologisch veränderte Lymphozyten bilden. Im weiteren Krankheitsverlauf können aber auch andere Organe betroffen sein. Die Unterscheidung zwischen Morbus Hodgkin und Non-Hodgkin Lymphomen erfolgt anhand des mikroskopischen Bildes der Zellen. Am Non-Hodgkin-Lymphom erkranken zwar etwa 7 mal mehr Patienten als am Morbus Hodgkin, allerdings handelt es sich hierbei immernoch um eine relativ seltene Erkrankung.
Da es sich um einen Sammelbegriff für eine Vielzahl an unterschiedlichen Erkrankungen handelt, sind auch die Ursachen vielfältig. So spielen Mutationen des Lymphozytengenoms, aber auch Umweltfaktoren und Infektionen mit Mikroorganismen eine gewisse Rolle. Je nach Progredienz unterscheidet man Erkrankungen noch in hoch- und niedrigmaligne Lymphome.

Hier kann die Substanz zur Remissionsinduktion (Remission = vorübergehendes Nachlassen chronischer Krankheitszeichen, jedoch ohne Erreichen der Genesung) eingesetzt werden.
Es erfolgt nur selten eine Monotherapie. Meist wird eine Kombination mit weiteren antineoplastischen Stoffen gewählt.

Chronische lymphatische Leukämie

Cyclophosphamid wird eingesetzt, wenn die Standardtherapie mit Chlorambucil + Prednison nicht geholfen hat.

Die chronisch lymphatische Leukämie gehört zu den niedrig malignen Lymphomen und ist mit 4 Neuerkrankungen pro 100.000 Einwohnern die häufigste Leukämieform im Erwachsenenalter. Der Krankheit liegen vielfältige Mutationen von B-Lymphozyten zugrunde, welche zwar gut diffenziert, aber nicht funktionsfähig sind. Resultat der Erkrankung sind Leukämie-typische Symptome wie Blutarmut, Immunschwäche, Blutungsneigung, Lymphknotenschwellung aber auch Hauterscheinungen. Eine Therapie ist nur dann indiziert, wenn die Krankheit rasch voranschreitet, lokale Probleme wie starke Lymphknotenschwellungen auftreten oder Anzeichen eine Anämie bestehen.

Verschiedene Malignome

Als Einsatzgebiet gelten maligne Lymphome (s. Hodgkin und Non-Hodgkin), Mamma-, Bronchial- und Ovarialkarzinome.
Häufig wird die Substanz nicht alleine, sondern in Kombination mit anderen Antineoplastika eingesetzt.
Der Einsatz kann dabei als kurative, also heilende, palliative (Verbesserung der Krankheitssituation, aber ohne Heilung) oder adjuvante Therapie (Entfernen der letzten Krebszellen nach einer Operation) erfolgen.

Konditionierung vor allogener Knochenmarktransplantation

Vor einer Knochenmarktransplantation müssen die erkrankten Knochenmarkzellen entfernt werden.
Von einer allogenen Transplantation spricht man, wenn das gespendete Gewebe nicht von Blutsverwandten stammt.

Schwere Autoimmunerkrankungen

Da Cyclophosphamid immunsuppressiv wirkt, kann es bei schweren Autoimmunerkrankungen, wie rheumatoider Arthritis, Kollagenosen oder Wegener-Granulomatosen (Entzündung von Gefäßen), eingesetzt werden.

Patientenhinweis

Besonders bei der hochdosierten Therapie ist auf eine sorgfältige Mundpflege zu achten. Liegen dort bereits Infekte vor, so sollten diese vor Beginn der Therapie beseitigt werden.
Wegen der erbgutschädigenden Wirkung sollten bis sechs Monate nach der letzten Cyclophosphamid-Gabe keine Kinder gezeugt werden.
Es sollte kein Grapefruitsaft getrunken werden (s. Wechselwirkungen).

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Dosierung

Es wird entsprechend der Art der Erkrankung, der gewählten Therapie und der Körperoberfläche des Patienten individuell dosiert.
Die Einzeldosis liegt je nach Erkrankung bei 400-1000 mg/qm Körperoberfläche.

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Nebenwirkungen

  Erbrechen, Übelkeit, Diarrhoe

Eine der häufigsten Störgrößen einer chemotherapeutischen Krebstherapie besteht in dem Auslösen von Erbrechen. Dabei haben die verabreichten Substanzen ein unterschiedlich emetogenes Potential. Dieses wird wie folgt beurteilt:
  • hoch emetogen (Wahrscheinlichkeit des Erbrechens ohne Prophylaxe > 90 %)
  • moderat emetogen (Wahrscheinlichkeit des Erbrechens ohne Prophylaxe > 30 % < 90 %)
  • niedrig emetogen (Wahrscheinlichkeit des Erbrechens ohne Prophylaxe > 10 % < 30 %).
Somit führt selbst bei niedrig emetogenen Substanzen die Applikation ohne antiemetische Prophylaxe sehr häufig zum Erbrechen.
Wirkstoffe mit hohem emetogenen Potential sind z. B.:
  • Cisplatin
  • Cyclophosphamid
Wirkstoffe mit moderatem emetogenen Potential sind z. B.:
  • Carboplatin
  • Oxaliplatin
  • Doxorubicin
  • Epirubicin
Wirkstoffe mit niedrigem emetogenen Potential sind z. B.:
  • Docetaxel
  • Paclitaxel
  • 5-Fluorouracil
  • Gemcitabin
  • Trastuzumab

Die Art des Erbrechens lässt sich dabei noch unterteilen in akutes Erbrechen (innerhalb 24 Stunden nach Applikation) und verzögertes Erbrechen (Tag 2-5). Während bei der akuten Emese vorrangig Serotonin eine auslösende Rolle spielt, ist für das verzögerte Erbrechen eher das Neuropeptid Y verantwortlich. Dementsprechend gibt es auch Unterschiede in der antiemetischen Prophylaxe.

Hochemetogene Wirkstoffe:
  • Tag 1: Dexamethason i.v. + Setron + Aprepitant 125 mg
  • Tag 2-4 Dexamethason i.v. + Aprepitant 80 mg (bis Tag 3)
Moderat emetogene Wirkstoffe:
  • Tag 1: Dexamethason i.v. + Setron
  • Tag 2-3: Dexamethason oder Setron oder Metoclopramid
Niedrig emetogene Wirkstoffe:
  • Tag 1: Dexamethason

  Hemmung schnell wachsender Gewebe (z. B. Blutbildung)

Es kommt zu Knochenmarkdepression, Schleimhautentzündung und Haarausfall.
Durch die Knochenmarkdepression kann es zu Leukozytopenie, Thrombozytopenie und Anämie kommen (Fehlen von weißen Blutzellen, Blutplättchen und Erythrozyten). Eine Leukozytopenie birgt die Gefahr lebensbedrohlicher Infektionen und eine Thrombozytopenie kann zu starken Blutungen führen.
Die Knochenmarkdepression und die damit verbundenen Nebenwirkungen kommen häufig vor und sind meist dosislimitierend.

  Nierenschädigung

  Schädigung der Harnblasenschleimhaut

Das bei der Metabolisierung von Cyclophosphamid entstehende Acrolein wirkt urotoxisch und es kommt in 5-10 % der Fälle zur hämorrhagischen Cystitis (Reizung oder Entzündung der Blasenschleimhaut) mit Hämaturie (Ausscheidung von roten Blutkörperchen mit dem Urin).
Möglichkeiten dieses zu verhindern oder abzuschwächen sind:
  • viel Flüssigkeit zuführen
  • Alkalisierung des Harns
  • Gabe von Mesna (2-Mercaptoethanolsulfonat-Na). Diese hydrophile Thiolverbindung reagiert in der Blase mit Acrolein und verhindert so dessen toxische Wirkung.

  Hemmung der Fortpflanzungsfähigkeit

Cyclophosphamid kann beim Mann zu teilweise irreversiblen Störungen der Spermatogenese und daraus resultierender Azoospermie (Fehlen reifer und unreifer Samenzellen im Ejakulat) bzw. anhaltender Oligospermie (nur wenige Samenzellen im Ejakulat) führen. Es sollte vor Beginn der Therapie eine Spermakonservierung in Betracht gezogen werden.
Bei der Frau kann es zu teilweise irreversiblen Störungen der Ovulation und daraus resultierender Amenorrhoe (Ausbleiben der Menstruation) und erniedrigten Spiegeln weiblicher Sexualhormone kommen.

  Entstehung von Zweittumoren

Cyclophosphamid hat ein kanzerogenes Potential und kann so die Entstehung von Zweittumoren auslösen.

  Infektionen

Durch das geschwächte Immunsystem kann es leichter zu Infektionen kommen, die aufgrund des geschwächten Organismus schnell einen schweren Verlauf bis hin zur Sepsis nehmen können.

  Schädigung des Herzens

Cyclophosphamid in hohen Dosen wirkt cardiotoxisch.

Kontraindikationen

Schwere Beeinträchtigung der Knochenmarkfunktion

Die Substanz verursacht selbst eine Knochenmarkdepression und sollte deshalb bei schwer beeinträchtigter Knochenmarkfunktion nicht angewendet werden.

Blasenentzündung

Die Substanz wirkt urotoxisch und sollte deshalb bei bestehender Blasenentzündung nicht eingesetzt werden.

Harnabflussbehinderungen

Die renale Elimination der Substanz bzw. ihrer Metaboliten darf nicht gestört sein, um die toxischen Wirkungen nicht zu erhöhen.

Infektionen

Da die Substanz immunsupressiv wirkt, können Infektionen leicht lebensbedrohliche Ausmaße annehmen.

Schwangerschaft und Stillzeit

Cyclophosphamid kann erbgutschädigend wirken.
Ist eine Behandlung mit der Substanz im ersten Trimenon dringend erforderlich, so sollte eine medizinische Beratung zum Schwangerschaftsabbruch zwingend erfolgen.
Ist eine Behandlung mit der Substanz nach dem ersten Trimenon nicht aufzuschieben, so sollte die Patientin darüber aufgeklärt werden, dass ein geringes Risiko für das Auftreten von Auffälligkeiten beim Kind besteht.
Generell sollte eine Schwangerschaft bis sechs Monate nach der letzten Applikation vermieden werden.

Von der Substanz ist nicht bekannt, ob sie in die Muttermilch übergeht.

Wechselwirkungen

  Sulfonylharnstoffe

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  Allopurinol

Die knochenmarksuppressive Wirkung der Substanz kann verstärkt werden.

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  Hydrochlorothiazid

Die knochenmarksuppressive Wirkung der Substanz kann verstärkt werden.

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  Chloramphenicol

Chloramphenicol verlängert die Halbwertszeit von Cyclophosphamid durch Hemmung der Metabolisierung.
Dabei verlängert die verlängerte Halbwertszeit die Wirkung, die durch die geringere Metabolisierung wieder abgeschwächt wird.

  Digoxin

Durch eine Entzündung der Darmschleimhaut kann es zu einer geringeren Absorption von Digoxin kommen.

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  Kardiotoxische Arzniemittel

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  CYP3A4-Induktoren

Durch die Induktion mikrosomaler Enzyme in der Leber kommt es nicht wie gewöhnlich zu einer Wirkungsabnahme durch schnelleren Abbau, sondern zu einer verstärkten Wirkung. Das liegt daran, dass der Arzneistoff durch die Metabolisierung in der Leber und die darauf folgende Umwandlung überhaupt erst aktiviert wird.

Die Cytochrom P450-Enzyme (kurz CYP) sind maßgeblich an der Biotransformation von Arzneimitteln beteiligt. CYP-Enzyme sind mischfunktionelle Monooxygenasen, d. h. sie führen ein Sauerstoffatom in das zu transformierende Molekül ein. Durch diese Reaktionen (z. B. Hydroxylierung, N- und S-Oxidation, N- und O-Desalkylierung, Desaminierung) werden die Moleküle hinsichtlich einer leichteren Eliminierbarkeit funktionalisiert. Die CYP-Enzyme weisen eine breite Substratspezifität auf und sind damit für die Biotransformation von vielen, auch strukturell unterschiedlichen Arzneistoffen von Bedeutung. Sowohl der Dünndarm als auch die Leber sind im Bezug auf die CYP-Enzyme die Schlüsselorgane, wobei letztere den höchsten CYP-Enzym-Gehalt aufweist. Häufig sind bestimmte CYP-Enzyme durch Arzneistoffe, aber auch durch Nahrungsbestandteile und Umweltgifte induzier- oder hemmbar. Von größter Bedeutung für die Metabolisierung von Arzneistoffen ist das Isoenzym 3A4.

Zur Gruppe der Arzneistoffe, die Cytochrom P450 Isoenzym 3A4 hemmen, gehören Ciclosporin, Tacrolimus, Aprepitant, Cimetidin, Chloramphenicol, Azol-Antimykotika (Ketoconazol, Itraconazol, Clotrimazol), Antibiotika (Erythromycin, Clarithromycin, NICHT Azithromycin), Virostatika (Delaviridin, Indinavir, Ritronavir, Nelfinavir), Diltiazem, Verapamil, Nifedipin, Felodipin, Fibrate, Cumarine, Amitriptylin u. a. Auch einige Lebensmittel wie z. B. Grapefruitsaft oder Sternfrucht (Karambole) hemmen CYP3A4. Eine besonders starke Hemmung des Isoenzyms 3A4 können z. B. Azolantimykotika und Virustatika hervorrufen.

Zur Gruppe der Induktoren von Cytochrom P450 Isoenzym 3A4 gehören: Virostatika (Efavirenz, Nevirapin), Barbiturate (Phenobarbital), Carbamazepin, Phenytoin, Rifampicin, Johanniskrautextrakte, Oxcarbazepin, Rifabutin.

U. a. werden folgende Arzneistoffe über das Isoenzym 3A4 metabolisiert und daher als Substrate von CYP 3A4 bezeichnet: Benzodiazepine (Alprazolam, Diazepam), Calciumantagonisten (Nifedipin, Amlodipin), HMG-CoA-Reduktasehemmer (Simvastatin, Atorvastatin, Lovastatin; NICHT Fluvastatin und Pravastatin), Phosphodiesteradeinhibitoren (Sildenafil, Tadalafil, Vardenafil), Alfuzosin, Cabergolin, Indinavir, Montelukast.

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  Grapefruitsaft

Stoffe aus dem Grapefruitsaft können die Metabolisierung und damit die Aktivierung von Cyclophosphamid hemmen.

Strukturformel

Strukturformel

ratiopharm

SimpleSoft
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Wirkmechanismus

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Tumoren zeichnen sich im Gegensatz zu gesundem Gewebe dadurch aus, dass sie:
  • unabhängig von Wachstumssignalen sind
  • insensitiv für hemmende Wachstumssignale sind
  • Apoptose (programmierter Zelltod) umgehen oder vermeiden
  • sich das Potential zur unbegrenzten Replikation aneignen
  • die Versorgung mit Blutgefäßen induzieren (Angiogenese)
  • infiltrierend wachsen und metastasieren.

Durch Zytostatika wird die Zellteilung gehemmt. Dabei schlägt die Therapie um so effektiver an, je schneller der Tumor wächst. Dies liegt daran, dass die Chemotherapeutika besonders gut auf proliferierende Zellen wirken, also auf Zellen, die noch nicht ausdifferenziert sind und sich nicht in der Ruhe-Phase befinden.
Je nach Angriffspunkt im Zellzyklus werden phasenspezifische und phasenunspezifische Substanzen unterschieden. Phasenspezifische Substanzen wirken nur in einzelnen Phasen des Zellzyklus. So wirken z. B. Antimetaboliten in der S-Phase, in der die DNA-Replikation stattfindet und Mitosehemmstoffe in der Mitose-Phase. Phasenunspezifisch wirken z. B. Antrazykline und Alkylantien. Dennoch ist ihre Wirksamkeit auf proliferierende Zellen deutlich höher als auf ruhende.
Durch die Zytostatika werden die Tumorzellen eliminiert, indem die Apoptose induziert wird. Diese ist allerdings abhängig vom Tumorsuppressorprotein p53, dessen kodierende Gene geschädigt sein können, wodurch eine Tumorresistenz gegen Chemotherapeutika ausgelöst werden kann.
Die meisten Zytostatika schädigen neben den Tumorzellen auch gesunde Zellen. Dabei sind Zellen und Gewebe mit hoher Proliferationsrate, wie Knochenmark, Epithel des Gastrointestinaltrakts und Haarfollikel, besonders stark betroffen (Nebenwirkungen wie Knochenmarkdepression, Schleimhautentzündung und Haarausfall liegen darin begründet). Zytostatika haben neben ihrer tumorhemmenden Wirkung auch ein teratogenes, mutagenes und onkogenes Potential, d. h. sie können selber die Entstehung eines Zweittumors auslösen. Als besonders kanzerogen einzustufen sind die Alkylantien.
Cyclophosphamid gehört zu den alkylierenden Substanzen und ist chemisch mit Stickstofflost verwandt. Es wirkt selbst nicht alkylierend, sondern muss erst durch Metabolisierung in der Leber durch Cytochrom-P450-Enzyme zu 4-Hydroxy-Cyclophosphamid umgewandelt werden, das mit seiner ringoffenen Form Aldophosphamid im Gleichgewicht steht. Diese Tautomere unterliegen einer zum Teil enzymatischen, zum Teil spontanen Konversion in sowohl inaktive als auch aktive Metaboliten (besonders Chlorethylphosphorsäureamid). Die aktiven Metaboliten können nun Zellbestandteile alkylieren. Als Folge kommt es zu DNA-Strangbrüchen, DNA-Vernetzungen und DNA-Proteinvernetzungen ("cross-links"). Dies führt zum Absterben von Zellen.
Ein weiterer Metabolit ist das Acrolein, welches zu einer Entzündung der Blasenschleimhaut führen kann. Möglichkeiten dieses zu verhindern oder abzuschwächen sind:
  • viel Flüssigkeit zuführen
  • Alkalisierung des Harns
  • Gabe von Mesna (2-Mercaptoethanolsulfonat-Na). Diese hydrophile Thiolverbindung reagiert in der Blase mit Acrolein und verhindert so dessen toxische Wirkung.

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Patientenhinweis

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Die Substanz wirkt immunsuppressiv. Gelangen Keime durch die geschädigte Mundschleimhaut in die Blutbahn, so können sie leicht schwere Infekte hervorrufen.

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Dosierung

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Anbei finden sich einige Dosierschemata für die Anwendung von Cyclophosphamid.
  • akute lymphatische Leukämie: 650 mg/m2 KOF
  • chronisch lymphatische Leukämie: 400-600 mg/m2 KOF
  • Hodgkin Lymphom: 650 mg/m2 KOF
  • non-Hodgkin Lymphom: 600-900 mg/m2 KOF
  • Plasmozytom: 1000 mg/m2 KOF
  • fortgeschrittenes Ovarialkarzinom 500-750 mg/m2 KOF
  • Konditionierung vor allogener Stammzelltransplantation bei chronisch myeloischer Leukämie: 60 mg/kg Körpergewicht
  • Konditionierung vor allogener Stammzelltransplantation bei schwerer aplastischer Anämie: 50 mg/kg Körpergewicht.
 
Wie bei anderen Zytostatika, ist auch bei Cyclophosphamid die Myelosuppression ein Grund für eine Dosisreduktion. So sollte bei einer Leukozytenzahl zwischen 2500 und 4000 und Thrombozytenzahl zwischen 50.000 und 100.000/mm3 eine Dosisreduktion um 50 % erfolgen. Bei einer Unterschreitung der jeweilig unteren Blutwerte ist die Therapie auszusetzen.

Zur Therapie des Mammakarzinoms sowie von schweren Autoimmunerkrankungen gibt es die Möglichkeit Cyclophosphamid oral zu applizieren. Dabei beträgt die Dosis 100 mg/m2 KOF für erste, 1-2 mg/kg Körpergewicht für die zweite Indikation.

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