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Cyproteronacetat + Ethinylestradiol

  

Einteilung

Sexualhormone

Antiandrogene

Wirkmechanismus

Cyproteron: Progesteron-Derivat (Steroidhormon): Kompetitiver Antagonist am Androgen-Rezeptor, Agonist am Progesteron-Rezeptor; Bindung an intrazelluläre Rezeptoren, die im Zellkern die Genexpression verändern
Ethinylestradiol: Östrogen (Steroidhormon): Bindung an intrazellulären Estrogen-Rezeptor, dadurch Veränderung der Genexpression, z. B. vermehrte Proteinbiosynthese in östrogenreguliertem Gewebe (Uterus, Vagina, Cervix und Mamma)

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Anwendung

Androgenisierung bei der Frau

Ein Großteil der weiblichen Östrogene, hier vorrangig Estradiol, entstehen dem Androgenstoffwechsel. Dabei leiten sich das oben genannten Östrogen vom männlichen Androgen Testosteron ab, welches unter LH-Einfluss von den Thekazellen der Eierstöcke gebildet wird. Dieses wird im Anschluss in den Granulosazellen unter FSH-Einfluss durch das Enzym Aromatase in Estradiol umgewandelt.
Kommt es zu Störungen dieses Prozesses, z. B. durch eingeschränkte Aromatasetätigkeit, kann es zu erhöhten Testosteronspiegeln kommen, welche bei Frauen zur Androgenisierung (Vermännlichung) führen können. Dieses kann sich in Akne vulgaris, androgenbedingter Gesichts- und Körperbehaarung (Hirsutismus), androgenbedingtem Haarausfall (androgenetische Alopezie) und Stimmveränderungen äußern.
Die Kombination mit Ethinylestradiol hat zusäzlich einen empfängnisverhütenden Effekt. Die Anwendung als Kontrazeptivum sollte bei diesem Medikament aber nicht im Vordergund stehen, sondern die oben angegebenen Androgenisierungserscheinungen.

Patientenhinweis

Eine Schwangerschaft muss ausgeschlossen sein.
Die Tabletten immer zur gleichen Tageszeit unzerkaut mit etwas Flüssigkeit einnehmen.
Vorsicht bei Antibiotika-Einnahme!

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Dosierung

Vom 1. bis zum 21. Zyklustag 1 x täglich 1 Tablette (entspricht 2 mg Cyproteron + 0,035 mg Ethinylestradiol) peroral

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Nebenwirkungen

  Thromboembolien

Grundsätzlich besteht bei einer Hormontherapie ein erhöhtes relatives Risiko für venöse Thromboembolien, da Östrogene die Bildung von Fibrin und Gerinnungsfaktoren fördern. Dabei treten vor allem Venenthrombosen und Lungenembolien auf.
Es wird von einem zwei- bis dreimal so großen Risiko für eine Anwenderin im Vergleich zu einer Nicht-Anwenderin ausgegangen, wobei familiäre und persönliche Faktoren sowie deutliches Übergewicht (BMI > 30kg/m²) das Auftreten fördern. Bei Auftreten der Symptome einer Thromboembolie (schmerzhafte Schwellung eines Beines, Schmerz im Brustkorb, Atemnot) muss die Therapie umgehend eingestellt werden.

  Gewichtszunahme

  Depressive Verstimmungen

Die geringere Androgenwirkung kann zu depressiven Verstimmungen führen.

  Kopfschmerzen

  Veränderungen des Blutdrucks

Selten kommt es östrogenvermittelt zur Senkung des Blutdrucks durch geringere Bildung von Renin, ACE, Endothelin-I und AT1-Rezeptoren. Gelegentlich kann es auch zur Erhöhung des Blutdrucks durch Überwiegen der Wirkung des vermehrt gebildeten Angiotensinogens kommen.

  Ödembildung

Östrogene weisen eine mineralocorticoide Wirkung auf, die zu einer erhöhten Natrium- und Wasserretention führt. Diese kann zu einer Gewichtszunahme führen.
Insbesondere Patientinnen mit Nierenfunktionstörungen sowie Herz-Kreislauferkrankungen (Herzinsuffizienz, Bluthochdruck) müssen aus diesem Grund sorgfältig beobachtet werden.

  Erhöhung des Brustkrebsrisikos

Es hat Hinweise darauf gegeben, dass besonders die Langzeitbehandlung in manchen Frauenkollektiven (z. B. junge Frauen vor der Geburt des ersten Kindes) das Brustkrebsrisiko erhöhen könnte. Aktuelle Studien (2002) können diesen Punkt aber nicht bestätigen.

  Lebertoxizität

Bei hochdosierter Anwendung von Cyproteron kann es zu lebertoxischen Reaktionen kommen, die in sehr seltenen Fällen tödlich sein können.
Die Substanz kann auch zu Lebertumoren führen, die sehr selten zu tödlichen intraabdominalen Blutungen führen können.

  Übelkeit, Bauchschmerzen

Kontraindikationen

Bestehende oder vorausgegangene thromboembolische Erkrankungen

Durch die vermehrte östrogeninduzierte Bildung von Fibrin und Gerinnungsfaktoren kann es leichter zur Entstehung von Thromboembolien kommen.
Sollte es zu Anzeichen einer Venenentzündung oder einer Thrombose kommen, so sollte umgehend der behandelnde Arzt aufgesucht werden.
Anzeichen für eine Thrombose können ungewöhnliche Schmerzen oder Schwellungen an einem Bein, plötzlich einsetzende starke Schmerzen in der linken Brust, die möglicherweise in den linken Arm ausstrahlen, plötzlich auftretende Atemnot oder Schwindel und ungewöhnlich starke Kopfschmerzen, sowie Sehstörungen sein.

Bestehende oder vorausgegangene Lebererkrankungen

Bei hochdosierter Anwendung von Cyproteron kann es zu lebertoxischen Reaktionen kommen, die in sehr seltenen Fällen tödlich sein können.
Die Substanz kann auch zu Lebertumoren führen, die sehr selten zu tödlichen intraabdominalen Blutungen führen können.

Bestehende oder vorausgegangene hormonabhängige Tumoren

Ein Beispiel wäre das hormonabhängige Mammakarzinom, bei dem keine Östrogene gegeben werden dürfen.

Schwere Hypertonie

Patienten mit einer schweren Hypertonie sollten keine Östrogene einnehmen, da diese zum einen selbst den Blutdruck verändern können, zum anderen das Risiko für die Entstehung eines Schlaganfalls erhöhen.

Raucher

Durch das Rauchen wird das Risiko für die Entstehung kardiovaskulärer Zwischenfälle weiter erhöht.
Die Einnahme möglichst niedrig dosierter Präparate sollte deshalb angestrebt werden. Patientinnen über 30 sollten unter Sexualhormoneinnahme das Rauchen ganz aufgeben oder auf nichthormonelle Verhütungsmethoden zurückgreifen.

Schwangerschaft, Stillzeit und Schwangerschaftswunsch

Das Arzneimittel kann unerwünschte hormonspezifische Wirkungen auf das ungeborene Kind haben und ist deshalb in der Schwangerschaft kontraindiziert.

Das Arzneimittel geht in die Muttermilch über. Eine Schädigung des Säuglings wurde bisher nicht beobachtet.
Durch das Arzneimittel kann es zu einer Verminderung der Milchbildung kommen.

Wechselwirkungen

  Antibiotika

Durch Antibiotika kann die mikrobielle Darmflora derart geschädigt werden, dass der enterohepatische Kreislauf von Ethinylestradiol vermindert wird und somit die Plasmakonzentration sinkt.

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  Antikoagulantien

Durch die vermehrte östrogeninduzierte Bildung von Fibrin und Gerinnungsfaktoren kann es leichter zur Entstehung von Thromboembolien kommen.
Zu den venösen Thromboembolien gehören Thrombosen und Lungenembolien. Zu den arteriellen thromboembolischen Erkrankungen gehören z. B. Herzinfarkt und Schlaganfall.

Antikoagulantien  anzeigen

  Antidiabetika

Kontrazeptiva (meist eine Östrogen-Gestagen-Kombination) in niedriger Dosierung führen nach heutigem Wissensstand zu keiner nennenswerten peripheren Insulinresistenz. Bei manifestem Diabetes ist der Effekt oraler Kontrazeptiva allerdings nicht vorhersehbar (Verstärkung der Insulinresistenz möglich). Daher sollten Diabetiker besonders zu Beginn der Sexualhormoneinnahme engmaschig überwacht werden.

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  Lipidsenker

Östrogene führen zu einem Anstieg der Triglyceride und von HDL und zu einer Abnahme von LDL.

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  Antihypertensiva z. B. Betablocker

Selten kommt es östrogenvermittelt zur Senkung des Blutdrucks durch geringere Bildung von Renin, ACE, Endothelin-I und AT1-Rezeptoren. Gelegentlich kann es auch zur Erhöhung des Blutdrucks durch Überwiegen der Wirkung des vermehrt gebildeten Angiotensinogens kommen.

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  CYP3A4-Induktoren

Kommt es zu einer Induktion des Cytochrom P450-Systems, so kann der Plasmaspiegel von Ethinylestradiol so stark sinken, dass eine zuverlässige Kontrazeption nicht mehr gegeben ist. Durch das Absinken der Hormonspiegel kann es auch zu Zwischenblutungen kommen.

Die Cytochrom P450-Enzyme (kurz CYP) sind maßgeblich an der Biotransformation von Arzneimitteln beteiligt. CYP-Enzyme sind mischfunktionelle Monooxygenasen, d. h. sie führen ein Sauerstoffatom in das zu transformierende Molekül ein. Durch diese Reaktionen (z. B. Hydroxylierung, N- und S-Oxidation, N- und O-Desalkylierung, Desaminierung) werden die Moleküle hinsichtlich einer leichteren Eliminierbarkeit funktionalisiert. Die CYP-Enzyme weisen eine breite Substratspezifität auf und sind damit für die Biotransformation von vielen, auch strukturell unterschiedlichen Arzneistoffen von Bedeutung. Sowohl der Dünndarm als auch die Leber sind im Bezug auf die CYP-Enzyme die Schlüsselorgane, wobei letztere den höchsten CYP-Enzym-Gehalt aufweist. Häufig sind bestimmte CYP-Enzyme durch Arzneistoffe, aber auch durch Nahrungsbestandteile und Umweltgifte induzier- oder hemmbar. Von größter Bedeutung für die Metabolisierung von Arzneistoffen ist das Isoenzym 3A4.

Zur Gruppe der Arzneistoffe, die Cytochrom P450 Isoenzym 3A4 hemmen, gehören Ciclosporin, Tacrolimus, Aprepitant, Cimetidin, Chloramphenicol, Azol-Antimykotika (Ketoconazol, Itraconazol, Clotrimazol), Antibiotika (Erythromycin, Clarithromycin, NICHT Azithromycin), Virostatika (Delaviridin, Indinavir, Ritronavir, Nelfinavir), Diltiazem, Verapamil, Nifedipin, Felodipin, Fibrate, Cumarine, Amitriptylin u. a. Auch einige Lebensmittel wie z. B. Grapefruitsaft oder Sternfrucht (Karambole) hemmen CYP3A4. Eine besonders starke Hemmung des Isoenzyms 3A4 können z. B. Azolantimykotika und Virustatika hervorrufen.

Zur Gruppe der Induktoren von Cytochrom P450 Isoenzym 3A4 gehören: Virostatika (Efavirenz, Nevirapin), Barbiturate (Phenobarbital), Carbamazepin, Phenytoin, Rifampicin, Johanniskrautextrakte, Oxcarbazepin, Rifabutin.

U. a. werden folgende Arzneistoffe über das Isoenzym 3A4 metabolisiert und daher als Substrate von CYP 3A4 bezeichnet: Benzodiazepine (Alprazolam, Diazepam), Calciumantagonisten (Nifedipin, Amlodipin), HMG-CoA-Reduktasehemmer (Simvastatin, Atorvastatin, Lovastatin; NICHT Fluvastatin und Pravastatin), Phosphodiesteradeinhibitoren (Sildenafil, Tadalafil, Vardenafil), Alfuzosin, Cabergolin, Indinavir, Montelukast.

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Strukturformel

Strukturformel

ratiopharm

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Wirkmechanismus

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Bei Cyproteron handelt es sich um ein potentes Gestagen mit einer antiandrogenen Wirkkomponenete. Durch die kompetitive Hemmung des Androgen-Rezeptors findet keine Translokation in den Zellkern statt und damit werden die Androgen-Wirkungen unterdrückt.
Die Gestagenwirkung hat zur Folge, dass die östrogeninduzierte Proliferation des Endometriums gehemmt wird und es zu einer sekretorischen Umwandlung des proliferierten Endometriums ähnlich wie in der Lutealphase eines ovulatorischen Zyklus kommt. Über eine negative Rückkopplung wird die Freisetzung von LH (luteinisierendes Hormon) und FSH (follikelstimulierendes Hormon) aus dem Hypophysenvorderlappen vermindert (diese negative Rückkopplung ist stärker als der die negative Rückkopplung aufhebende Effekt durch Hemmung der Androgenwirkung).
Der antiandrogene Effekt hat folgende Wirkungen:
  • Verminderung der Talgproduktion und der Epidermisdicke
  • Verminderung der "männlichen" Behaarung (kann durch Androgene auch bei Frauen auftreten -> Hirsutismus)
  • Feminisierungserscheinungen bei männlichen Feten
  • Verhinderung des Schlusses der Epiphysenfugen und der Knochenreifung
Als Resultat der antigonadotropen Wirkung (LH- und FSH-Sekretion sinkt) kommt es zu einer Ovulationshemmung bei der Frau.
Bei Ethinylestradiol handelt es sich um ein Östrogen. Durch Bindung an Östrogen-Rezeptoren beeinflusst es als Wachstumsfaktor die Expression bestimmter Gene im Zellkern und es kommt zu folgenden Wirkungen:
  • Unterdrückung der Ovulation durch einen antigonadoropen Effekt
  • Induktion der Bildung von Progesteronrezeptoren
  • Förderung der Zellteilung und des Zellvolumens der weiblichen Geschlechtsorgane
  • Proliferation des Endometriums
  • Vermehrte Bildung eines dünnflüssigeren Zervikalsekrets
  • Vermehrte Resorption und Einbau von Calcium in die Knochen, sowie Verringerung der Anzahl und Aktivität der Osteoklasten
  • Vermehrter Aufbau von Eiweißen (proteinanabol)
  • Vermehrte Bildung von Fibrin und Gerinnungsfaktoren (prokoagulatorische Wirkung)
  • Veränderung des Blutdrucks (meist Senkung durch geringere Bildung von Renin, ACE, Endothelin-I und AT1-Rezeptoren, selten Erhöhung durch Überwiegen der Wirkung des vermehrt gebildeten Angiotensinogens)
  • Natrium- und Wasserretention
  • Zunahme des Serumtriglyceridspiegels und von HDL, Abnahme von LDL
  • Günstige Auswirkungen auf den Nüchternblutzucker und die Insulinspiegel
  • Hemmung der Talgproduktion

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Patientenhinweis

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Bei der Einnahme von Antibiotika gegebenenfalls auf zusätzliche Verhütungsmethoden zurückgreifen, da durch die Unterbrechung des enterohepatischen Kreislaufs eine zuverlässige Kontrazeption nicht mehr gegeben ist.
Hinweis für Frauen, die die pünkliche Einnahme ihres kontrazeptiv wirkenden Medikaments vergessen haben:
Wurde eine Einnahme vergessen, so kann sie binnen 12 Stunden nachgeholt werden. Die folgenden Tabletten sollten dann wieder zur gewohnten Zeit eingenommen werden. Liegt der Einnahmezeitpunkt länger als 36 Stunden zurück, so sollte die enspechende Tablette weggelassen werden und mit der Einnahme der folgenden Tabletten wie gewohnt verfahren werden. Zu beachten ist, dass in diesem Fall kein sicherer Empfängnisschutz besteht und deshalb zusätzliche Maßnahmen ergriffen werden sollten.

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Dosierung

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Die erste Einnahme sollte am 1. Zyklustag erfolgen (1. Tag der Monatsblutung = 1. Zyklustag) und bis zum 21. Zyklustag weitergeführt werden. Dann folgt eine 7-tägige Einnahmepause, in der meist nach 2-3 Tagen eine Entzugsblutung auftritt. Nach den sieben Tagen wird wieder am 1. Zyklustag mit der Einnahme begonnen.
Die Einnahme sollte immer zur gleichen Uhrzeit erfolgen. Wurde eine Einnahme vergessen, so kann sie binnen 12 Stunden nachgeholt werden. Die folgenden Tabletten sollten dann wieder zur gewohnten Zeit eingenommen werden. Liegt der Einnahmezeitpunkt länger als 36 Stunden zurück, so sollte die enspechende Tablette weggelassen werden und mit der Einnahme der folgenden Tabletten wie gewohnt verfahren werden. Zu beachten ist, dass in diesem Fall kein sicherer Empfängnisschutz besteht und deshalb zusätzliche Maßnahmen ergriffen werden sollten.
Sind die zu behandelnden Symptome abgeklungen, so sollte die Therapie nach 3-4 weiteren Zyklen abgesetzt werden und gegebenenfalls auf ein anderes Kontrazeptivum umgestellt werden. Treten die Symptome wieder auf, so kann die Therapie wieder aufgenommen werden.
Ist bei schweren Verläufen mit Akne als Leitsymptom nach 6 Monaten und bei Hirsutismus oder Alopezie nach 12 Monaten kein Therapieerfolg festzustellen, sollte auf eine Therapie mit 10 mg Cyproteronacetat gewechselt werden.

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