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Dalteparin

  

Einteilung

Antikoagulantien / Thrombozytenaggregationshemmer

Niedermolekulare Heparine

Wirkmechanismus

Antikoagulans:
Aktivierung von Antithrombin III; dadurch Beschleunigung der Inaktivierung von Gerinnungsfaktor Xa

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Anwendung

Therapie und Primärprophylaxe tiefer Venenthrombosen

Thromben sind Blutgerinnsel, die in Blutgefäßen (= intravasal) entstehen. Man unterscheidet Abscheidungsthromben (= Plättchen- oder weiße Thromben) und Gerinnungsthromben (= rote Thromben). Abscheidungsthromben entstehen vor allem in Arterien nach Thrombozytenaggregation und Einlagerung von Fibrinfäden. Gerinnungsthromben entstehen eher in venösen Gefäßen mit stagnierendem Blutstrom (z. B. in varikösen Venen der unteren Extremität). Das eigentlich weiße thrombozytäre Material wird durch sehr viele enthaltene Erythrozyten in den Gerinnungsthromben rot eingefärbt. Diese Unterscheidung kann man nur bei frischen Verschlüssen vornehmen. Im weiteren Verlauf werden auch arterielle Thromben rot eingefärbt.
Risikofaktoren für Thrombenbildung sind langsamer Blutstrom, z. B. bei längerer Bettruhe, Gefäßwandschädigung und Hyperkoagulabilität (= erhöhte Gerinnbarkeit des Blutes). Diese beschleunigte Gerinnung tritt vor allem bei Thrombozytosen (= erhöhte Anzahl von Thrombozyten im Blut), nach Operationen, bei Infekten, während der Schwangerschaft sowie bei Einnahme oraler Kontrazeptiva auf.

Reißt ein Thrombus von der Gefäßwand ab und bewegt sich durch die Blutbahn, nennt man ihn Embolus. Embolien sind immer akute, häufig sogar lebensbedrohliche Krankheitsbilder. Häufig treten Thromboembolien nach einer Thrombose der tiefen Beinvenen (TBVT) auf. Bei der Lungenembolie wandert der Emolus über die rechte Herzkammer in eine Lungenarterie und verschießt sie akut. Arterielle Embolien entstehen durch Thromben im linken Vorhof des Herzen (z. B. bei Vorhofflimmern). Der Embolus kann Herzkranzgefäße mit den Zeichen eines Herzinfarkts oder Hirngefäße mit den Zeichen eines Schlaganfalls verschließen. Andere arteriell embolische Verschlüsse betreffen die großen Beinarterien oder Darmarterien (Mesenterialinfarkt). Erwähnt sei noch, dass es neben Thromboembolien auch Fettembolien gibt, die z. B. nach offenen Knochenbrüchen auftreten können.

Antikoagulation bei extrakorporalem Kreislauf oder Dialyse

Ein extrakorporaler Kreislauf bezeichnet die Blutumleitung ausserhalb des Körpers zur temporären Umgehung von Herz oder Gefäßabschnitten bei Operation an diesen. Die Gerinnungsneigung des Blutes ist dabei erhöht, so dass die Thrombenbildung ebenfalls begünstigt wird.

Patientenhinweis

Bei selbständiger subkutaner Applikation sollte diese in einer Bauchfalte oder am Oberschenkel erfolgen, dabei muss darauf geachtet werden, dass nicht durch an der Nadel haftende Tropfen o. ä. Wirkstoff in den Stichkanal gelangt, weil er dort zu einem Bluterguss oder Reizungen führen kann.

Dosierung

In Abhängigkeit von der Indikation und vom Gewicht 1-2 x täglich 2500 I.E. bis 18000 I.E. Anti-Faktor Xa subkutan

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Nebenwirkungen

  Blutungen

Häufig treten offene oder okkulte Blutungskomplikationen auf, die sich vor allem an Haut, Schleimhäuten, Wunden und im Bereich des gastrointestinal- und Urogenitaltraktes äussern. In sehr seltenen Fällen können sogar Blutungen auftreten, die zum Tod führen. In Zusammenhang mit einer Spinal- oder Epiduralanästhesie oder bei postoperativen Verweilkathethern können epidurale oder spinale Hämatome auftreten, die zu unterschiedlichen neurologischen Komplikationen sowie zu langandauernder oder permanter Lähmung führen können.  
Blutungen sind unter Therapie mit niedermolekularen Heparinen seltener als bei Heparin.
Bei Überdosierung treten zunächst Nasenbluten, Zahnfleischbluten oder Hämaturie auf. In diesem Falle sollte je nach Schwere der Blutungen zunächst die Therapie unterbrochen werden und falls nötig das Antidot Protaminsulfat gegeben werden.

  Thrombozytopenie

Es können zwei Formen der Thrombozytopenie auftreten:
  • Zu Beginn der Behandlung tritt gelegentlich eine Thrombozytopenie vom Typ I auf, die Thrombozytenzahlen von 100000-150000/µl aufweist. Sie ist nicht antikörpervermittelt und nicht mit Thrombosen verbunden. Die Thrombozytenzahl normalisiert sich trotz weiterer Heparingabe wieder.
  • Eine Thrombozytopenie vom Typ II tritt selten auf. Sie ist antikörpervermittelt und eine allergische Reaktion. Hier fällt die Thrombozytenzahl auf unter 100000/µl oder extrem schnell auf unter 50 % des Ausgangswertes. Es treten Thrombosen oder Embolien auf. Diese paradox erscheinende Reaktion ist darauf zurückzuführen, dass eine IgG-vermittelte Plättchenaktivierung auftritt. Es werden Antikörper gegen an Antithrombin gebundenes Heparin gebildet. Die Thrombozyten agglutinieren und bilden so Thromben.

  Allergische Reaktionen

Diese können in der Haut um die Einstichstelle herum auftreten oder systemische Auswirkungen haben, bis hin zum anaphylaktischen Schock.

  Hyperkaliämie

Bei sehr hohen Dosen von Heparin oder niedermolekularen Heparinen wird die Aldosteronwirkung gehemmt. Damit verringert sich die Ausscheidung von Kalium und es kann zur Hyperkaliämie kommen.
Werden zusätzlich kaliumretinierende Arzneimittel eingesetzt, wie z. B. kaliumsparende Diuretika wie Spironolacton, steigt der Kaliumspiegel weiter an.

  Veränderung von Leberwerten

Die Erhöhung von Leberenzymwerten nach der Gabe von Heparin oder niedermolekularen Heparinen ist klinisch nicht relevant. Nach Absetzen der Therapie ist diese unerwünschte Wirkung vollständig reversibel.

  Verfälschung klinischer Parameter

Es kann zu falschen Testergebnissen kommen. So kann der Cholesterinwert niedriger erscheinen und Blutzucker sowie T3 und T4 können höher erscheinen.

Kontraindikationen

Erkrankungen mit erhöhter Blutungsneigung

Dazu gehören hämorrhagische Diathesen (Sammelbegriff für Krankheitszustände mit erhöhter Blutungsneigung oder spontanen schweren Blutungen), Leberparenchymerkrankungen, Niereninsuffizienz und schwere Thrombozytopenie.
Bei Erkrankungen, bei denen möglicherweise Gefäße beschädigt sind, wie Magen-Darm-Ulzera, muss eine sorgfältige Nutzen-Risiko-Abwägung stattfinden.

Unkontrollierbare schwere Hypertonie

ZNS-Verletzungen

Dazu gehören z. B. Operationen am ZNS oder Rückenmarkspunktionen. Auch Verletzungen am Auge oder Ohr stellen eine Kontraindikation dar.

Abortus imminens

Bei einer drohenden Fehlgeburt treten häufig Blutungen auf, die durch die Gabe von Heparin oder niedermolekularen Heparinen verstärkt werden können.

Endokarditis

Allergische Thrombozytopenie

Diese kann eine allergische Reaktion auf Heparin darstellen. Auch bei einer solchen Krankheit in der Vorgeschichte dürfen Heparin und niedermolekulare Heparine nicht angewendet werden.

Schwere Leberfunktionsstörungen

Die Leber stellt das wichtigste Organ für die Biotransformation von Arzneistoffen dar. Häufig wird durch die Verstoffwechselung von Arzneistoffen deren Ausscheidung erst ermöglicht: Arzneistoffe mit Molekulargewicht über 500 können über Leber und Galle ausgeschieden werden, wohingegen man leichtere Arzneistoffe häufiger im Urin findet.

Ist die Funktion der Leber eingeschränkt, kann dies für die Arzneimitteltherapie insofern von Bedeutung sein, als dass Arzneistoffe länger im Organismus verbleiben, da die vor der Ausscheidung notwendige Biotransformation mehr Zeit beansprucht. In vielen Fällen wird daher eine Herabsetzung der Dosis oder des Dosierintervalles sowie eine Überwachung der Wirkstoffspiegel angezeigt sein, ggf. ist die Gabe des betreffenden Arzneistoffes sogar kontraindiziert. Möglich ist jedoch auch der Fall, dass ein unwirksames Prodrug durch die Leber nur verzögert oder gar nicht in die aktive Wirkform überführt werden kann.

Schwere Nierenfunktionsstörungen

Die Niere stellt das wichtigste Organ für die Ausscheidung von Arzneistoffen und deren Stoffwechselprodukten dar. Ist die Funktionsfähigkeit der Niere herabgesetzt, verbleiben Arzneistoffe und ggf. auch wirksame oder toxische Stoffwechselprodukte länger im Organismus.

Für die Arzneimitteltherapie bedeutet dies, dass bei Substanzen, die zu einem wesentlichen Teil über die Nieren aus dem Organismus entfernt werden, die Dosis des Arzneistoffes herabzusetzen und/oder die Wirkstoffspiegel genau zu überwachen sind. Gerade dann, wenn toxische Metabolite nicht mehr ausreichend über die Niere entfernt werden können, kann auch eine absolute Kontraindikation gegeben sein. Als geeignetes Maß für die Funktionstüchtigkeit der Niere hat sich die sogenannte Kreatinin-Clearance durchgesetzt.

Ob eine Dosisanpassung wegen einer Einschränkung der Nierenfunktion vorgenommen werden sollte, kann anhand folgender Faustregel abgeschätzt werden: Die Kreatinin-Clearance liegt unter 50 ml/min und der normalerweise über eine funktionstüchtige Niere ausgeschiedene Anteil der resorbierten Dosis liegt über 50-70 % (tabellierter Wert, sogenanntes Q-Null-Konzept). Verbindliche Hinweise zu dem jeweiligen Arzneistoff gibt die Fachinformation!

Kinder <12 Jahre

Über die Anwendung bei Kindern liegen keine ausreichenden klinischen Erfahrungen vor. Die Anwendung wird nicht empfohlen.

Schwangerschaft und Stillzeit

Die Substanz sollte nur nach strenger Indikationsstellung in der Schwangerschaft appliziert werden, da keine ausreichenden Daten zur Anwendung beim Menschen vorliegen.

Die Substanz geht in die Muttermilch über. Eine Schädigung des Säuglings wurde bisher nicht beobachtet.

Wechselwirkungen

  Weitere Stoffe mit Einfluss auf die Gerinnung

Es kommt zu einer erhöhten Blutungsneigung durch Substanzen, die die Blutgerinnung beeinflussen, wie Acetylsalicylsäure, Fibrinolytika, Ticlopidin, Clopidogrel, Dipyridamol, orale Antikoagulantien (Dicumarole), Hirudin, NSAID und andere.

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  Zytostatika

Zytostatika verstärken die Heparinwirkung. Eine Ausnahme ist Doxorubicin, das die Wirkung abschwächt.

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  Kaliumretinierende Arzneimittel z. B. Spironolacton

Bei sehr hohen Dosen von Heparin oder niedermolekularen Heparinen wird die Aldosteronwirkung gehemmt. Damit verringert sich die Ausscheidung von Kalium und es kann zur Hyperkaliämie kommen.
Werden zusätzlich kaliumretinierende Arzneimittel eingesetzt, wie z. B. kaliumsparende Diuretika wie Spironolacton, steigt der Kaliumspiegel weiter an.

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  Basische Arzneimittel

Durch Salzbildung mit dem sauren Heparin werden beide Wirkungen abgeschwächt. Dies gilt z. B. für tricyclische Psychopharmaka, Antihistaminika und Chinin.

  Verschiedene die Wirkung abschwächende Stoffe

Antihistaminika, Digitalisglykoside, Tetrazykline, Nikotin in missbräuchlichen Dosen und Ascorbinsäure können die Heparin-Wirkung abschwächen.

  Glyceroltrinitrat

Bei intravenöser Gabe von Glyceroltrinitrat wird die Heparinwirkung abgeschwächt. Nach Absetzen nimmt sie sprunghaft wieder zu. Daher ist eine engmaschige Überwachung nötig.

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Strukturformel

ratiopharm

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Wirkmechanismus

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Heparin ist ein körpereigener Stoff, der in Mastzellen und Granulozyten vorkommt. Es ist ein Mukopolysaccharid-Polyschwefelsäureester und damit eine der stärksten Säuren im menschlichen Körper.
Standard-Heparin oder unfraktioniertes Heparin hat ein Molekulargewicht von ca. 3000-30000 Da mit einem Mittelwert von ca. 15000 Da. Dies entspricht etwa 50 Monomeren.
Niedermolekulare Heparine haben ein mittleres Molekulargewicht von ca. 4000-6000 Da. Sie werden aus Standard-Heparin durch Fraktionierung gewonnen. Die Herstellungsverfahren sind unterschiedlich, so dass niedermolekulare Heparine mit unterschiedlichen Eigenschaften entstehen. Enoxaparin hat ein mittleres Molekulargewicht von 4200 Da, Nadroparin von 4500 Da und Certoparin-Natrium von 4200-6200 Da.

Aufgrund seiner starken negativen Ladung bildet Heparin mit verschiedenen Proteinen Komplexe. Der wichtigste Effekt ist hier die Bindung an Antithrombin III und dessen Aktivitätssteigerung auf das 700-1000fache.
Antithrombin III (AT III) zirkuliert frei im Blut und ist in der Lage, Serinproteasen, zu denen auch die aktivierten Gerinnungsfaktoren IIa, VIIa, Xa, XIa und XIIa zählen, zu hemmen. Diese hemmende Aktivität kann durch Heparin, wie erwähnt, stark erhöht werden. Vor allem Faktor IIa (Thrombin) und Xa (Stuart-Prower-Factor) werden stark gehemmt. Für die Hemmung des Faktors IIa muss das Heparin allerdings mit dem Faktor und AT III gleichzeitig in Kontakt treten. Das ist aufgrund der Kettenlänge nur bei dem unfraktionierten Heparin gegeben. Für die Hemmung von Xa reicht die Wechselwirkung zwischen Heparin und AT III aus. So erklärt sich, warum niedermolekulare Heparine kaum Einfluss auf Thrombin haben und auch die aPTT (aktivierte partielle Thromboplastinzeit) kaum beeinflussen.
Die Wirkung von Heparin ist an seine starke negative Ladung gebunden. Daher erklärt sich die Verwendung des Antidots Protaminsulfat, das ein stark basisches Protein ist und so die Schwefelsäurereste des Heparins inaktivieren kann.

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Patientenhinweis

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Dosierung

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Zur Primärprophylaxe tiefer Venenthrombosen bei niedrigem bis mittlerem thromboembolischen Risiko:
2 Stunden vor der Operation 2500 I.E. Anti-Faktor Xa und dann postoperativ 1 x morgens 2500 I.E. Anti-Faktor Xa.

Zur Primärprophylaxe tiefer Venenthrombosen bei hohem thromboembolischen Risiko:
  • Beginn am Abend vor der Operation: 10-14 Stunden vor der Operation 5000 I.E. Anti-Faktor Xa, am Operationstag abends (ca. 24 Stunden nach Erstgabe) 5000 I.E. und postoperativ 1 x täglich abends 5000 I.E.
  • Beginn am Operationstag: 2 Stunden vor der Operation 2500 I.E. Anti-Faktor Xa, 8-12 Stunden nach der Erstinjektion, aber frühestens 4 Stunden nach der Operation, 2500 I.E. und postoperativ 1 x täglich morgens 5000 I.E., wobei 6 Stunden zwischen erster und zweiter Injektion liegen sollten.
  • Postoperativer Beginn: 4-8 Stunden nach der Operation 2500 I.E. Anti-Faktor Xa und dann 1 x täglich 5000 I.E. alle 24 Stunden

Zur Antikoagulation bei Hämofiltration und Hämodialyse:
Bei hohem Blutungsrisiko:
  • Bolusinjektion von 5-10 I.E. Anti-Faktor Xa/kg KG, dann 4-5 I.E./kg KG/Std.

Bei niedrigem Blutungsrisiko:
  • Bei bis zu 5 Stunden Dialysedauer einmalige Bolusgabe von 85 I.E. Anti-Faktor Xa/kg KG
  • Kontinuierliche Antikoagulation: Initial 30-35 I.E. Anti-Faktor Xa/kg KG und dann 10-15 I.E./kg KG/Std.

Die postoperative Thromboseprophylaxe sollte bis zur vollständigen Mobilisation erfolgen, wobei die Anwendungsdauer individuell vom Arzt festgelegt wird. Dies beträgt in der Regel 7-10 Tage, kann aber auch bis zu 5 Wochen dauern.
Die subkutane Applikation sollte in einer Bauchfalte oder am Oberschenkel erfolgen, dabei muss darauf geachtet werden, dass nicht durch an der Nadel haftende Tropfen o. ä. Dalteparin in den Stichkanal gelangt, weil es dort zu einem Bluterguss oder Reizungen führen kann.

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