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Darbepoetin alfa

  

Einteilung

Antianämika

Erythropoetin

Wirkmechanismus

Erythropoetin-Analogon (Glycoprotein-Hormon): Bindung an membrangebundenen Erythropoetin-Rezeptor zur Bildung von Erythrozyten aus Vorläuferzellen

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Anwendung

Zur Behandlung der sympt. Anämie bei chronischer Niereninsuffizienz

Symptomatische Anämie bei chronischer Niereninsuffizienz = Renale Anämie
Als renale Anämie bezeichnet man eine Anämie, die sich im Rahmen einer chronischen Nierenerkrankung entwickelt. Die weitaus häufigste chronische Nierenerkrankung ist die chronische Niereninsuffizienz, bei der progredient die Zahl der ursprünglich über 1 Million Glomeruli pro Niere (= Funktionseinheit der Niere) durch irreversible Schädigung vermindert wird. Die chronische Niereninsuffizienz entsteht durch einen Diabetes (ca. 30 %), Hypertonus (ca. 20 %), Glomerulopathien (ca. 15 %), interstitielle Nephritis (ca. 15 %, z. B. nach Analgetika-Abusus) oder andere, eher seltenere Erkrankungen wie z. B. Autoimmunerkrankungen oder durch angeborene Zystennieren. Die Glomeruli sind nicht nur für die Ultrafiltration und Rückresorption des Primärharns verantwortlich. In den Endothelzellen der peritubulären Kapillaren werden auch etwa 90 % des körpereigenen Erythropoetins gebildet, ein Glykoprotein, das die Bildung der Erythrozyten im Knochenmark regelt. Die restlichen 10 % des Erythropoetins werden in Gehirn, Milz, Uterus (Gebärmutter) und Hoden gebildet. So kommt es, dass bei abnehmender Zahl intakter Glomeruli auch ein Erythropoetin-Mangel entsteht, der zu einer Anämie infolge einer reduzierten Erythropoese führt. Die progrediente chronische Niereninsuffizienz führt darüber hinaus zu einem Anstieg harnpflichtiger Substanzen wie Kreatinin, Harnsäure und Harnstoff im Blut (= Urämie). Dabei ist besonders Harnstoff toxisch für Erythrozyten und die dadurch verkürzte Lebensdauer der Erythrozyten verstärkt zusätzlich die Anämie.

Mit dem Absinken der Hämoglobinkonzentration sinkt die Transportkapazität für Sauerstoff. Da der Sauerstoffbedarf des Körpers aber zunächst gleich bleibt, muss der Körper gegenregulieren, was zu Hypoxie- bzw. Anämie-bedingten Symptomen führt. Typisch sind Symptome wie Abgeschlagenheit, Müdigkeit und verminderte Leistungsfähigkeit. Die Haut und Schleimhäute sind blass. Im Blutbild zeigt sich eine bei chronischen Erkrankungen typische normochrome normozytäre Anämie, d. h. der Hb-Wert liegt bei Frauen unter 11,5 g/dl, bei Männern unter 13,5 g/dl und die Erythrozyten sind normal gefärbt und normal groß (MCH. MCHC und MCV normal). Die Retikulozyten sind deutlich erniedrigt.

Die kausale Therapie besteht darin, den Erythropoetin-Mangel zu ersetzen. Ziel der Therapie sollte ein subnormaler Hb-Wert sein. Ein Anstieg des Hämoglobins von mehr als 2 g/dl über einen Zeitraum von 4 Wochen sollte vermieden werden. Dialysepflichtigen Patienten wird Erythropoetin im Rahmen der Dialyse über den venösen Zugang gegeben. Ansonsten kann Erythropoetin auch subcutan verabreicht werden, was allerdings deutlich häufiger zu immunogenen Reaktionen im Sinne einer Antikörper-Bildung gegen Erythropoetin führt.


Anämie

Eine Anämie (Blutarmut) bezeichnet einen verminderten Hämoglobingehalt des Blutes unter die altersentsprechende Norm. Laut WHO liegt dabei die gemessene Hämoglobinkonzentration < 13 g/dl bei Männern bzw. < 12 g/dl bei Frauen (= Hb-Wert). Die Einteilung von Anämien gestaltet sich schwierig.
Eine sehr grob orientierende Einteilung ist die Unterteilung in angeborene und erworbene Anämien. Angeborene Formen sind etwa die Kugelzellanämie, bei der ein genetischer Defekt der Zellmembran von Erythrozyten vorliegt oder die Hämoglobinopathien, bei denen ein genetischer Defekt zu einer Störung in der Hämoglobinsynthese führt, wie z. B. bei den Thalassämien und Sichelzellanämien. In der Regel sind die mit Arzneistoffen behandelten Anämien erworben (z. B. Eisenmangel, Folsäuremangel, etc.).
Eine andere Einteilung der Anämien richtet sich nach der Form und dem Aussehen von Erythrozyten. Hierbei wird nach Hämoglobingehalt pro Erythrozyt (hyper-, normo-, hypochrom), Größe (makro-, normo, mikrozytär) und Form der Erythrozyten (z. B. Sichelzellen, Kugelzellen) unterschieden. Eine weitere Unterteilung richtet sich nach der Regenerationsrate der Erythrozyten (Erythropoese), d. h. es wird danach geschaut, wie viele Retikulozyten (= „junge“ Erythrozyten) im Blut sind. Sind viele Retikulozyten im Blutbild, scheint der Abbau von Erythrozyten zu hoch oder ein Blutverlust vorzuliegen. Sind zu wenige Retikulozyten im Blut, ist die Bildung gestört.
Eine letzte Einteilung richtet sich nach der Ätiologie. Sie scheint im Rahmen der Wirkstoffprofile am sinnvollsten. Danach gibt es Substrat- oder Cofaktormangel wie z. B. der Eisen-, Vitamin-B12- oder Folsäuremangel.  Daneben gibt es die Blutungsanämien (chronisch oder akut), renale Anämien, Anämien durch chronische Erkrankungen wie z. B. Infekte oder Tumore, Immundefektanämien, die o. g. angeborenen Anämien und weitere, eher seltene Ursachen wie z. B. Knochenmarkserkrankungen. Bei dieser Einteilung wird ersichtlich, dass eine Anämie häufig als Symptom einer anderen Grunderkrankung auftritt.

Mit dem Absinken der Hämoglobinkonzentration sinkt die Transportkapazität für Sauerstoff. Da der Sauerstoffbedarf des Körpers aber zunächst gleich bleibt, muss der Körper gegenregulieren, was zu Hypoxie- bzw. Anämie-bedingten Symptomen führt. Die Symptome eskalieren mit zunehmendem Hämoglobin-Defizit. Dabei stehen anfangs Abgeschlagenheit, Müdigkeit und verminderte Leistungsfähigkeit im Vordergrund. Im weiteren Verlauf werden die Haut und Schleimhäute blass, was zuerst an der Mundschleimhaut und Augenbindehaut auffällt. Durch die Gegenregulation des Körpers kommt es zur Tachykardie und erhöhten Atemfrequenz bis hin zur Dyspnoe (subjektiv empfundene Atemnot bzw. erschwerte Atmung). Eine Herzinsuffizienz oder Angina pectoris wird hierdurch begünstigt oder verschlechtert. Auch die Hypoxie im ZNS führt zu Symptomen wie Kopfschmerzen, Ohrgeräuschen (Tinnitus), Sehstörungen, Schwindel bis hin zur Ohnmacht. Durch eine Hypoxie in den Nieren kann es zu Mikrohämaturie (erst mikroskopisch sichtbares Blut im Urin) und Proteinurie (Proteine im Urin) kommen. Akute Anämien wie z. B. durch einen massiven Blutverlust werden ab Werten unter 7 mg/dl Hämoglobin lebensbedrohlich. Dagegen kann der Körper eine lange bestehende oder eine sich langsam entwickelnde Anämie wie z. B. eine Tumor-Anämie erstaunlich gut kompensieren. So werden bei geringsten Symptomen, aber deutlich sichtbarer Blässe Hb-Werte unter 7 mg/dl toleriert.

Die Diagnostik orientiert sich zunächst an der Anamnese, bei der die o. g. Symptome beurteilt werden. Eine umfangreiche Blutuntersuchung muss in jedem Fall durchgeführt werden. Abweichungen von den unten angeführten Normalwerten machen eventuell weitere Untersuchungen notwendig (z. B. bei zu wenigen Retikulozyten eine Knochenmarksuntersuchung) oder können bereits eine adäquate Therapie einleiten:

Normalwerte
  • Erythrozyten: 4,1-5,4 Mio/µl (w) bzw. 4,5-6,0 Mio/µl (m)
  • Hämoglobin: 11,5-16,4 g/dl (w) bzw. 13,5-18 g/dl (m)
  • MCH: 28-32 pg
  • MCHC: 30-36 g/dl
  • MCV: 76-88 fl
  • Retikulozyten: 7-15 ‰
  • Hämatokrit: 35-45 % (w) bzw. 36-48 % (m)
  • Ferritin: 22-112 µg/l (w) bzw. 34-310 µg/l (m)
  • Transferrin: 212-360 mg/dl
  • Vitamin B12: > 300 ng/l
  • Folsäure: > 2,5 ng/ml

MCH: mittlerer korpuskulärer Hämoglobingehalt
MCHC: mittlere korpuskuläre Hämoglobinkonzentration
MCV: mittleres korpuskuläres Volumen

Zur Behandlung der sympt. Anämie bei Tumorpatienten unter Chemotherapie

Symptomatische Anämie bei erwachsenen Tumorpatienten mit nicht-myeloischen malignen Erkrankungen

Eine Chemotherapie, die Tumorpatienten erhalten, schädigt nicht nur die jeweiligen Tumorzellen, sondern auch körpereigenes Gewebe mit hohem Zellumsatz. Dabei werden akut besonders die Haut und Schleimhäute (z. B. Haarausfall, Übelkeit, Erbrechen, Mukositis) und das Knochenmark in Mitleidenschaft gezogen. Im Knochenmark kommt es zu einer Myelosuppression, was sich im peripheren Blutbild als Panzytopenie (pathologische Erniedrigung aller Blutzellen) zeigt. Durch die Erniedrigung der weißen Blutkörperchen (Granulozyten, Lymphozyten) ist der Patient hochgradig infektgefährdet (z. B. Pneumonie). Die Erniedrigung der Thrombozyten erhöht die Blutungsgefahr (z. B. Hirnblutung).  Schließlich wird der Nachschub neuer Erythrozyten aus dem Knochenmark unterbrochen und die Zahl der Erythrozyten geht massiv zurück, es kommt zu einer Anämie.

Mit dem Absinken der Hämoglobinkonzentration sinkt die Transportkapazität für Sauerstoff. Da der Sauerstoffbedarf des Körpers aber zunächst gleich bleibt, muss der Körper gegenregulieren, was zu Hypoxie- bzw. Anämie-bedingten Symptomen führt. Typisch sind Symptome wie Abgeschlagenheit, Müdigkeit und verminderte Leistungsfähigkeit. Die Haut und Schleimhäute sind blass. Da sich die Anämie innerhalb weniger Tage entwickelt, kommt es häufig zur Tachykardie und anderen o. g. Komplikationen, die die Lebensqualität des Patienten zusätzlich deutlich einschränken. Im Blutbild zeigt sich eine normochrome normozytäre Anämie, d. h. der Hb-Wert liegt bei Frauen deutlich unter 11,5 g/dl, bei Männern unter 13,5 g/dl und die Erythrozyten sind normal gefärbt und normal groß (MCH. MCHC und MCV normal). Die Retikulozyten sind stark erniedrigt als Ausdruck der toxischen Schädigung des Knochenmarks.

Für die begleitende Therapie von erwachsenen Tumorpatienten mit nicht-myeloischen malignen Erkrankungen (also nicht bei Leukämien oder Lymphomen!)  stehen Wachstumsfaktoren der einzelnen Zelllinien des Knochenmarks zur Verfügung. Der Granulozyten-Kolonie-stimulierende Faktor (G-CSF) wird eingesetzt, um die Phase der Granulozytopenie mit hoher Infektanfälligkeit zu verkürzen. Erythropoetin wird gegeben, um die Erythropoese im Knochenmark schneller wieder in Gang zu bekommen und die Anämie und deren Begleitsymptome zu behandeln. Ziel der Therapie sollte ein subnormaler Hb-Wert sein. Bei besonders schweren Myelosuppressionen muss auf die Gabe von Immunglobulinen und Bluttransfusionen (z. B. Erythrozyten-Konzentrate) ausgewichen werden. Bei bestimmten Vorerkrankungen wie koronarer Herzkrankheit oder bekannten zerebralen Ischämien muss gegebenenfalls schon frühzeitig (bei gering ausgeprägter Anämie) auf Erythropoetin oder sogar Bluttransfusionen zurückgegriffen werden, um Komplikationen wie z. B. Herzinsuffizienz, Herzinfarkt oder Schlaganfall zu reduzieren.



Anämie

Eine Anämie (Blutarmut) bezeichnet einen verminderten Hämoglobingehalt des Blutes unter die altersentsprechende Norm. Laut WHO liegt dabei die gemessene Hämoglobinkonzentration < 13 g/dl bei Männern bzw. < 12 g/dl bei Frauen (= Hb-Wert). Die Einteilung von Anämien gestaltet sich schwierig.
Eine sehr grob orientierende Einteilung ist die Unterteilung in angeborene und erworbene Anämien. Angeborene Formen sind etwa die Kugelzellanämie, bei der ein genetischer Defekt der Zellmembran von Erythrozyten vorliegt oder die Hämoglobinopathien, bei denen ein genetischer Defekt zu einer Störung in der Hämoglobinsynthese führt, wie z. B. bei den Thalassämien und Sichelzellanämien. In der Regel sind die mit Arzneistoffen behandelten Anämien erworben (z. B. Eisenmangel, Folsäuremangel, etc.).
Eine andere Einteilung der Anämien richtet sich nach der Form und dem Aussehen von Erythrozyten. Hierbei wird nach Hämoglobingehalt pro Erythrozyt (hyper-, normo-, hypochrom), Größe (makro-, normo, mikrozytär) und Form der Erythrozyten (z. B. Sichelzellen, Kugelzellen) unterschieden. Eine weitere Unterteilung richtet sich nach der Regenerationsrate der Erythrozyten (Erythropoese), d. h. es wird danach geschaut, wie viele Retikulozyten (= „junge“ Erythrozyten) im Blut sind. Sind viele Retikulozyten im Blutbild, scheint der Abbau von Erythrozyten zu hoch oder ein Blutverlust vorzuliegen. Sind zu wenige Retikulozyten im Blut, ist die Bildung gestört.
Eine letzte Einteilung richtet sich nach der Ätiologie. Sie scheint im Rahmen der Wirkstoffprofile am sinnvollsten. Danach gibt es Substrat- oder Cofaktormangel wie z. B. der Eisen-, Vitamin-B12- oder Folsäuremangel.  Daneben gibt es die Blutungsanämien (chronisch oder akut), renale Anämien, Anämien durch chronische Erkrankungen wie z. B. Infekte oder Tumore, Immundefektanämien, die o. g. angeborenen Anämien und weitere, eher seltene Ursachen wie z. B. Knochenmarkserkrankungen. Bei dieser Einteilung wird ersichtlich, dass eine Anämie häufig als Symptom einer anderen Grunderkrankung auftritt.

Mit dem Absinken der Hämoglobinkonzentration sinkt die Transportkapazität für Sauerstoff. Da der Sauerstoffbedarf des Körpers aber zunächst gleich bleibt, muss der Körper gegenregulieren, was zu Hypoxie- bzw. Anämie-bedingten Symptomen führt. Die Symptome eskalieren mit zunehmendem Hämoglobin-Defizit. Dabei stehen anfangs Abgeschlagenheit, Müdigkeit und verminderte Leistungsfähigkeit im Vordergrund. Im weiteren Verlauf werden die Haut und Schleimhäute blass, was zuerst an der Mundschleimhaut und Augenbindehaut auffällt. Durch die Gegenregulation des Körpers kommt es zur Tachykardie und erhöhten Atemfrequenz bis hin zur Dyspnoe (subjektiv empfundene Atemnot bzw. erschwerte Atmung). Eine Herzinsuffizienz oder Angina pectoris wird hierdurch begünstigt oder verschlechtert. Auch die Hypoxie im ZNS führt zu Symptomen wie Kopfschmerzen, Ohrgeräuschen (Tinnitus), Sehstörungen, Schwindel bis hin zur Ohnmacht. Durch eine Hypoxie in den Nieren kann es zu Mikrohämaturie (erst mikroskopisch sichtbares Blut im Urin) und Proteinurie (Proteine im Urin) kommen. Akute Anämien wie z. B. durch einen massiven Blutverlust werden ab Werten unter 7 mg/dl Hämoglobin lebensbedrohlich. Dagegen kann der Körper eine lange bestehende oder eine sich langsam entwickelnde Anämie wie z. B. eine Tumor-Anämie erstaunlich gut kompensieren. So werden bei geringsten Symptomen, aber deutlich sichtbarer Blässe Hb-Werte unter 7 mg/dl toleriert.

Die Diagnostik orientiert sich zunächst an der Anamnese, bei der die o. g. Symptome beurteilt werden. Eine umfangreiche Blutuntersuchung muss in jedem Fall durchgeführt werden. Abweichungen von den unten angeführten Normalwerten machen eventuell weitere Untersuchungen notwendig (z. B. bei zu wenigen Retikulozyten eine Knochenmarksuntersuchung) oder können bereits eine adäquate Therapie einleiten:

Normalwerte
  • Erythrozyten: 4,1-5,4 Mio/µl (w) bzw. 4,5-6,0 Mio/µl (m)
  • Hämoglobin: 11,5-16,4 g/dl (w) bzw. 13,5-18 g/dl (m)
  • MCH: 28-32 pg
  • MCHC: 30-36 g/dl
  • MCV: 76-88 fl
  • Retikulozyten: 7-15 ‰
  • Hämatokrit: 35-45 % (w) bzw. 36-48 % (m)
  • Ferritin: 22-112 µg/l (w) bzw. 34-310 µg/l (m)
  • Transferrin: 212-360 mg/dl
  • Vitamin B12: > 300 ng/l
  • Folsäure: > 2,5 ng/ml

MCH: mittlerer korpuskulärer Hämoglobingehalt
MCHC: mittlere korpuskuläre Hämoglobinkonzentration
MCV: mittleres korpuskuläres Volumen

Patientenhinweis

Besonders zu Beginn der Therapie sollte der Blutdruck regelmäßig kontrolliert werden. Bei plötzich starken, migräneartigen Kopfschmerzen sollte der Arzt aufgesucht werden.
Vor und während der Behandlung sollte der Eisenstatus untersucht werden.
Sollte nicht auf die Therapie angesprochen werden, sollte auf jeden Fall nach der Ursache dafür gesucht werden.

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Dosierung

Erwachsene und Kinder ab 1 Jahr bei Anämie und chron. Niereninsuffizienz:
Die Dosis muss individuell so gewählt werden, dass ein Hämoglobinwert zwischen 10 und 12 g/dl erreicht wird.

Erwachsene Tumorpatienten bei Anämie:
Die Dosis muss individuell so gewählt werden, dass ein Hämoglobinwert zwischen 10 und 12 g/dl erreicht wird.

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Nebenwirkungen

  Blutdruckanstieg, Bluthochdruck

Der Blutdruckanstieg ist meist dosisabhängig. Besonders bei Tumorpatienten kann es auch zu krisenhaften Blutdruckanstiegen kommen, die lebensbedrohlich sein können.

  Herzinfarkt, Herzrhythmusstörungen

  Thromboembolische Ereignisse, Schlaganfall

  Grippeähnliche Symptome

Diese sind Anzeichen einer Immunreaktion.
Zu diesen Symptomen zählen Kopfschmerzen, Gelenkschmerzen und Fieber.

  Krampfanfälle

  Schwerwiegende allergische Reaktionen

Es kann zu anaphylaktischen Reaktionen, Angioödem (Wassereinlagerung in der Unterhaut), Dyspnoe (Atemnot), Hautrötungen und Urtikaria (Nesselsucht) kommen.

  Infekte der oberen Atemwege, Bronchitis, Husten

  Gastrointestinale Beschwerden

Es kann zu Abdominalschmerzen, Übelkeit, Erbrechen und Durchfall kommen.

  Hautreaktionen, Erythem, Pruritus

  Erythroblastopenie

Zu dieser Erscheinung kann es kommen, wenn neutralisierende Antikörper gegen Erythropoetin gebildet werden. In diesem Fall hilft auch keine Umstellung auf ein anderes Epoetin und die Behandlung muss abgebrochen werden.

Kontraindikationen

Schwer kontrollierbarer Bluthochdruck

Erythroblastopenie

Zu dieser Erscheinung kann es kommen, wenn neutralisierende Antikörper gegen Erythropoetin gebildet werden. In diesem Fall hilft auch keine Umstellung auf ein anderes Epoetin und die Behandlung muss abgebrochen werden.

Schwangerschaft und Stillzeit

Für die Anwendung während der Schwangerschaft liegen keine klinischen Daten vor. Es gibt allderings keine Hinweise auf schädigende Effekte. Eine Verordnung für Schwangere sollte nur unter Vorsicht erfolgen.

Da keine Daten zu stillenden Frauen vorliegen sollte vor einer Anwendung des Arzneimittels abgestillt werden.

Wechselwirkungen

  Arzneimittel, die stark an Erythrozyten binden, z. B. Ciclosporin

Bei Arzneistoffen, die stark an Erythrozyten binden, wie Ciclosporin und Tacrolimus, sollten unter einer Therapie die Blutspiegel überwacht und ggf. dem steigenden Hämoglobinwert angepasst werden.

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Strukturformel

ratiopharm

SimpleSoft
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Wirkmechanismus

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Physiologisch wird der größte Teil des Erythropoetins in den Nieren gebildet. Als Bildungsreiz dient unter Anderem die Sauerstoffsättigung des Gewebes. Liegt eine chronische Niereninsuffizienz vor, so kann die Erythropoetinbildung gestört sein, wodurch es zu einer Anämie kommen kann.
Bei Epoetinen handelt es sich um gentechnisch hergestellte Hormone mit der gleichen Aminosäuresequenz wie Erythropoetin.
Darbepoetin ist wie das physiologische Erythropoetin ein Glykoproteinhormon. Allerdings hat es statt drei stickstoffgebundenen Kohlenhydratketten gleich fünf, was die längere Halbwertszeit und damit auch die nur 1x wöchentliche Applikation bewirkt. Trotz dieser Veränderung hat das Molekül eine sehr hohe Spezifität für den Erythropoetinrezeptor. Die Stimulation dieses Rezeptors führt zur Bildung von Erythrozyten aus Vorläuferzellen im Knochenmark.

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Patientenhinweis

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Ist der Blutdruck nicht durch geeignete Maßnahmen zu kontrollieren, muss die Dosis gesenkt werden. Plötzlich auftretende starke, migräneartige Kopfschmerzen können auf eine hypertensive Enzephalopathie, die zu Schlaganfall und Krampfanfällen führen kann, hindeuten.

Gegebenenfalls muss Eisen substituiert werden.

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Dosierung

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Die Therapie der symptomatischen Anämie bei chronischer Niereninsuffizienz ist auch für pädiatrische Patienten ab 1 Jahr zugelassen.
Die Therapie der symptomatischen Anämie bei Tumorpatienten ist nur für erwachsene Patienten mit nicht-myeloischen Erkrankungen zugelassen.

Die Therapie besteht im Allgemeinen aus zwei Phasen:
  • In der Korrekturphase wird die Dosis so gewählt, dass der Zielbereich des Hämoglobinwerts von 10-12 g/dl erreicht wird. Steigt der Hämoglobinwert innerhalb von 4 Wochen um mehr als 2 g/dl ist die Dosis je nach der Höhe des Anstiegs um ca. 25 % zu reduzieren.
  • In der sich anschließenden Erhaltungsphase wird so dosiert, dass dieser Wert gehalten wird. Gegebenenfalls muss in dieser Phase eine Dosisreduktion vorgenommen werden.
Die Dosierung erfolgt nach dem Körpergewicht. Für genaue Informationen sei auf die jeweilige Fachinformation verwiesen. Ein höherer Hb-Wert als 12 g/dl sollte vermieden werden, da es sonst zu verstärkten unerwünschten Wirkungen kommen kann. Die Anwendung erfolgt meist 1 x wöchentlich. Bei nicht dialysepflichtigen Patienten ist es auch möglich, eine höhere Dosis alle zwei Wochen subkutan zu verabreichen.

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