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Darifenacin

  

Einteilung

Urologika

Spasmolytika

Wirkmechanismus

Muscarinrezeptor-Antagonist (Parasympatholytikum)

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Anwendung

Zur Behandlung von Dranginkontinenz und/oder häufigem Wasserlassen

Die Dranginkontinenz (= Urgeinkontinenz, von englisch „urgent“) bezeichnet einen starken (imperativen) Harndrang mit ungewolltem Urinabgang. Sie stellt die häufigste Form einer Harninkontinenz dar, die man in Tröpfelinkontinenz mit einem Harnverlust von weniger als 50 ml pro Ereignis und in die Schweregrade 1 (50-100 ml pro Ereignis), 2 (100-250 ml pro Ereignis) und 3 (>250 ml pro Ereignis) einteilt.

Die Dranginkontinenz ist ein Symptomkomplex, der verschiedene Krankheitsursachen haben kann. Diese Ursachen können zum einen zu einer motorischen Dranginkontinenz führen, bei der es durch den Wegfall der zentralen Hemmung zu autonomen Kontraktionen des Austreibermuskels der Harnblase (Musculus detrusor vesicae) und damit zum ungewollten Harnverlust kommt. Dabei sind die sensorischen Impulse von der Harnblase zum ZNS nicht gesteigert. Hierfür sind in erster Linie neurologische Erkrankungen wie z. B. Morbus Parkinson, Morbus Alzheimer, Rückenmarksschädigungen (z. B. Querschnittslähmung), Meningomyelozele (infolge eines unvollständigen Schluss des Neuralrohres) oder Hirntumore, aber auch Polyneuropathien im Rahmen anderer Grunderkrankungen (z. B. Diabetes) verantwortlich. Zum anderen gibt es die sogenannte sensorische Dranginkontinenz, bei der verstärkte sensorische Reize aus der Harnblase dem ZNS über einen Reflexbogen eine vermeintlich volle Blase melden, woraufhin es entsprechend reagiert wie bei einer vollen Blase. Für diese Form der Inkontinenz kommen Erkrankungen in Betracht, die die Harnblasenwand reizen wie z. B. Harnblasenentzündungen, Steine oder Tumore im Urogenitaltrakt. Insgesamt gesehen findet man jedoch nur in 20 % der Fälle eine definitive Ursache. Wenn man keine Ursache gefunden hat, bleibt als Ausschlussdiagnose die sog. „überaktive Blase“ (engl.: overactive bladder, OAB). Auch hierbei kommt es zu verstärkten sensorischen (afferenten) von der Harnblase zum ZNS.

Die Symptome bei Dranginkontinenz sind ein imperativer Harndrang und eine Pollakisurie (übermäßig häufiges Wasserlassen) mit begleitender Inkontinenz. Häufig kommt es auch zur Nykturie (nächtliches Wasserlassen). Eine Nykturie kann aber auch immer ein Hinweis auf eine Herzinsuffizienz sein. Die Ausschlussdiagnose „überaktive Blase“ kann mit oder ohne eine Inkontinenz einhergehen.

Neben der Anamnese, die einen Fragenkatalog zum Grad der Inkontinenz umfassen sollte, ist die eigentliche Diagnostik sehr aufwändig, weil viele Erkrankungen in Frage kommen. Eine orientierende neurologische Untersuchung und ein Urinstatus führen dann gegebenenfalls zu weiteren speziellen Untersuchungen.

Als nicht-medikamentöse Maßnahmen können dem Patienten ein Beckenbodentraining und Blasentraining angeraten werden. Die Erfolgsraten sind allerdings nicht so hoch wie bei der Belastungsinkontinenz. Das Beckenbodentraining sollte immer mit einem akustischen oder visuellen Biofeedback einhergehen, durch das dem Patienten die eigentlich unbewusst ablaufende Körperfunktion der Harnentleerung sicht- bzw. hörbar gemacht wird. Durch diese Signale lernt man, die entsprechende Körperfunktion bewusst wahrzunehmen und die Kontrolle darüber zurückzugewinnen. Eine weitere erfolgreiche Methode zur Stärkung der Beckenbodenmuskulatur ist der Einsatz eines Vaginalkonus, der als Hilfsmittel bei Inkontinenz rezeptiert werden darf. Durch ein hohes Eigengewicht des Konus sinkt er nach unten und erzeugt ein Gefühl des „Verlierens“, dem die Beckenbodenmuskulatur entgegenwirkt. Das Blasentraining beinhaltet das Führen eines Miktionsprotokolls. Die Toilettengänge werden zeitlich festgelegt und die Intervalle schrittweise um einige Minuten verlängert, bei Misserfolgen wieder verkürzt. Auf der Toilette sollte zunächst immer versucht werden, die Miktion einige Sekunden bewusst zu verzögern.
Wesentlich erfolgversprechender bei der Dranginkontinenz ist eine medikamentöse Therapie mit Anticholinergika. Das Mittel mit der höchsten Evidenz und daher auch Mittel der Wahl ist Oxybutynin. Als Alternative bei Verträglichkeitsproblemen wird das ähnlich effektive Tolterodin angesehen. Sie üben neben der anticholinergen Wirkung eine direkt relaxierende Wirkung auf die glatte Muskulatur der Harnblase aus. Eine lokale Anwendung von Estrogenen als Creme oder Vaginaltabletten kann mangels Evidenz zu langfristigen Risiken und Nebenwirkungen nicht empfohlen werden.

Patientenhinweis

Da in zentrale Prozesse eingegriffen wird, ist mit einem breiten Nebenwirkungsspektrum zu rechnen.
Das Arzneimittel kann unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden.
Die überzogenen Tabletten dürfen nicht gekaut, zerteilt oder gemahlen werden.

Dosierung

1 x täglich 7,5-15 mg peroral

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Nebenwirkungen

  Gastrointestinale Beschwerden

Aufgrund der anticholinergen Wirkung sind Mundtrockenheit und Obstipation sehr häufige unerwünschte Wirkung. Daneben treten häufig Verdauungsstörungen, Bauchschmerzen oder Übelkeit und Erbrechen auf.

  Augentrockenheit, Sehstörungen

Aufgrund der parasympatholytischen Wirkung erschlafft der Musculus ciliaris, was zu einer Fernakkomodation führt.

  Harnwegsinfektionen

  Kopfschmerzen, Schlafstörungen, Schwäche

  Erkrankungen der Atemwege

Häufig kommt es zu grippeähnlichen Symptomen, Bronchitis, Rhinitus und Sinusitis.

  Hautausschlag, Pruritus

Kontraindikationen

Harnretention

Anticholinergika senken die Aktivität des harnaustreibenden Muskels bei gleichzeitig erhöhtem Auslasswiderstand.

Engwinkelglaukom

Physiologischerweise führt die Aktivierung von Muskarinrezeptoren am Auge zu einer Kontraktion des Musculus sphincter pupillae (Verengung der Pupille -> Myosis) und des Musculus ciliaris. (Durch die Kontraktion wird der Muskel dicker und wölbt sich mehr in das Augeninnere hinein. Dadurch lässt der Zug an den Zonulafasern nach, die Linse wölbt sich und es kommt zur Abflachung der vorderen Augenkammer. Zusätzlich zieht die Kontraktion am sog. Sklerospron, wodurch die Maschen des Trabekelwerks im Kammerwinkel und des Schlemm`schen Kanals erweitert werden, woraus ein erleichterter Kammerwasserabfluss resultiert.)

Anticholinergika unterbinden diesen Mechanismus und führen zu einer Pupillenerweiterung. Beim unbehandelten Engwinkelglaukom wird das pathologische Geschehen, die Abflussbehinderung des Kammerwassers durch eine erweiterte Iris, durch das Pharmakon befördert. So kommt es zu einer Anhebung des Augeninnendrucks, der im schlimmsten Falle eine irreversible Schädigung des Sehvermögens auslösen kann.

Pylorusstenose und weitere Obstruktionen des Magen-Darm-Traktes

Myasthenia gravis

Bei Erkrankten blockieren Autoantikörper die Acetylcholinrezeptoren auf der motorischen Endplatte, was zu Muskelschwäche führt. Anticholinergika (=Acetylcholinrezeptorantagonisten) verstärken daher das Beschwerdebild.
Je nach Substanz ist die Anwendung kontraindiziert oder darf nur unter Vorsicht angewendet werden.

Schwere Colitis ulcerosa

Toxisches Megacolon

Leberfunktionsstörung

Die Leber stellt das wichtigste Organ für die Biotransformation von Arzneistoffen dar. Häufig wird durch die Verstoffwechselung von Arzneistoffen deren Ausscheidung erst ermöglicht: Arzneistoffe mit Molekulargewicht über 500 können über Leber und Galle ausgeschieden werden, wohingegen man leichtere Arzneistoffe häufiger im Urin findet.

Ist die Funktion der Leber eingeschränkt, kann dies für die Arzneimitteltherapie insofern von Bedeutung sein, als dass Arzneistoffe länger im Organismus verbleiben, da die vor der Ausscheidung notwendige Biotransformation mehr Zeit beansprucht. In vielen Fällen wird daher eine Herabsetzung der Dosis oder des Dosierintervalles sowie eine Überwachung der Wirkstoffspiegel angezeigt sein, ggf. ist die Gabe des betreffenden Arzneistoffes sogar kontraindiziert. Möglich ist jedoch auch der Fall, dass ein unwirksames Prodrug durch die Leber nur verzögert oder gar nicht in die aktive Wirkform überführt werden kann.

Schwangerschaft und Stillzeit

Es liegen keine klinischen Daten zur Behandlung mit Darifenacin bei Frauen während der Schwangerschaft vor. Tierversuche zeigten jedoch toxische Wirkungen.

Es ist nicht bekannt, ob Darifenacin beim Menschen in die Muttermilch übergeht. Bei Ratten tritt Darifenacin in die Muttermilch über.

Wechselwirkungen

  Anticholinergika

Durch Gabe weiterer Anticholinergika steigt die Gefahr schwerer Nebenwirkungen.

Anticholinergika anzeigen

  Prokinetika

Die prokinetische Wirkung von Metoclopramid und Domperidon wird durch die peristaltikhemmende Wirkung des Anticholinergikums antagonisiert.

  CYP3A4-Inhibitoren

Die Cytochrom P450-Enzyme (kurz CYP) sind maßgeblich an der Biotransformation von Arzneimitteln beteiligt. CYP-Enzyme sind mischfunktionelle Monooxygenasen, d. h. sie führen ein Sauerstoffatom in das zu transformierende Molekül ein. Durch diese Reaktionen (z. B. Hydroxylierung, N- und S-Oxidation, N- und O-Desalkylierung, Desaminierung) werden die Moleküle hinsichtlich einer leichteren Eliminierbarkeit funktionalisiert. Die CYP-Enzyme weisen eine breite Substratspezifität auf und sind damit für die Biotransformation von vielen, auch strukturell unterschiedlichen Arzneistoffen von Bedeutung. Sowohl der Dünndarm als auch die Leber sind im Bezug auf die CYP-Enzyme die Schlüsselorgane, wobei letztere den höchsten CYP-Enzym-Gehalt aufweist. Häufig sind bestimmte CYP-Enzyme durch Arzneistoffe, aber auch durch Nahrungsbestandteile und Umweltgifte induzier- oder hemmbar. Von größter Bedeutung für die Metabolisierung von Arzneistoffen ist das Isoenzym 3A4.

Zur Gruppe der Arzneistoffe, die Cytochrom P450 Isoenzym 3A4 hemmen, gehören Ciclosporin, Tacrolimus, Isoniazid, Aprepitant, Cimetidin, Chloramphenicol, Azol-Antimykotika (Ketoconazol, Itraconazol, Clotrimazol), Antibiotika (Erythromycin, Clarithromycin, NICHT Azithromycin), Virostatika (Delaviridin, Indinavir, Ritronavir, Nelfinavir), Diltiazem, Verapamil, Nifedipin, Felodipin u. a. Auch einige Lebensmittel wie z. B. Grapefruitsaft oder Sternfrucht (Karambole) hemmen CYP3A4. Eine besonders starke Hemmung des Isoenzyms 3A4 können z. B. Azolantimykotika und Virustatika hervorrufen.

Zur Gruppe der Induktoren von Cytochrom P450 Isoenzym 3A4 gehören: Virostatika (Efavirenz, Nevirapin), Barbiturate (Phenobarbital), Carbamazepin, Phenytoin, Rifampicin, Johanniskrautextrakte, Oxcarbazepin, Rifabutin.

U. a. werden folgende Arzneistoffe über das Isoenzym 3A4 metabolisiert und daher als Substrate von CYP 3A4 bezeichnet: Benzodiazepine (Alprazolam, Diazepam), Calciumantagonisten (Nifedipin, Amlodipin), HMG-CoA-Reduktasehemmer (Simvastatin, Atorvastatin, Lovastatin; NICHT Fluvastatin und Pravastatin), Phosphodiesteradeinhibitoren (Sildenafil, Tadalafil, Vardenafil), Alfuzosin, Cabergolin, Ciclosporin, Indinavir, Montelukast.

CYP3A4-Inhibitoren  anzeigen

  CYP3A4-Induktoren

Die Cytochrom P450-Enzyme (kurz CYP) sind maßgeblich an der Biotransformation von Arzneimitteln beteiligt. CYP-Enzyme sind mischfunktionelle Monooxygenasen, d. h. sie führen ein Sauerstoffatom in das zu transformierende Molekül ein. Durch diese Reaktionen (z. B. Hydroxylierung, N- und S-Oxidation, N- und O-Desalkylierung, Desaminierung) werden die Moleküle hinsichtlich einer leichteren Eliminierbarkeit funktionalisiert. Die CYP-Enzyme weisen eine breite Substratspezifität auf und sind damit für die Biotransformation von vielen, auch strukturell unterschiedlichen Arzneistoffen von Bedeutung. Sowohl der Dünndarm als auch die Leber sind im Bezug auf die CYP-Enzyme die Schlüsselorgane, wobei letztere den höchsten CYP-Enzym-Gehalt aufweist. Häufig sind bestimmte CYP-Enzyme durch Arzneistoffe, aber auch durch Nahrungsbestandteile und Umweltgifte induzier- oder hemmbar. Von größter Bedeutung für die Metabolisierung von Arzneistoffen ist das Isoenzym 3A4.

Zur Gruppe der Arzneistoffe, die Cytochrom P450 Isoenzym 3A4 hemmen, gehören Ciclosporin, Tacrolimus, Isoniazid, Aprepitant, Cimetidin, Chloramphenicol, Azol-Antimykotika (Ketoconazol, Itraconazol, Clotrimazol), Antibiotika (Erythromycin, Clarithromycin, NICHT Azithromycin), Virostatika (Delaviridin, Indinavir, Ritronavir, Nelfinavir), Diltiazem, Verapamil, Nifedipin, Felodipin u. a. Auch einige Lebensmittel wie z. B. Grapefruitsaft oder Sternfrucht (Karambole) hemmen CYP3A4. Eine besonders starke Hemmung des Isoenzyms 3A4 können z. B. Azolantimykotika und Virustatika hervorrufen.

Zur Gruppe der Induktoren von Cytochrom P450 Isoenzym 3A4 gehören: Virostatika (Efavirenz, Nevirapin), Barbiturate (Phenobarbital), Carbamazepin, Phenytoin, Rifampicin, Johanniskrautextrakte, Oxcarbazepin, Rifabutin.

U. a. werden folgende Arzneistoffe über das Isoenzym 3A4 metabolisiert und daher als Substrate von CYP 3A4 bezeichnet: Benzodiazepine (Alprazolam, Diazepam), Calciumantagonisten (Nifedipin, Amlodipin), HMG-CoA-Reduktasehemmer (Simvastatin, Atorvastatin, Lovastatin; NICHT Fluvastatin und Pravastatin), Phosphodiesteradeinhibitoren (Sildenafil, Tadalafil, Vardenafil), Alfuzosin, Cabergolin, Ciclosporin, Indinavir, Montelukast.

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Strukturformel

Strukturformel

ratiopharm

SimpleSoft
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Wirkmechanismus

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Muscarinerge Cholinrezeptorantagonisten konkurrieren mit Acetylcholin, dem körpereigenen Transmitter, an postsynaptischen parasympathischen Bindungsstellen.
Zur Therapie von Blasenentleerungsstörungen werden Substanzen eingesetzt, die eine hohe Affinität zu muskarinischen Rezeptoren aufweisen und nur vernachlässigbar gering an nikotinische Rezeptoren binden.
Der anticholinerge Effekt löst eine Relaxation der glatten Muskulatur aus und führt damit zu einer Durchbrechung der Spasmen in der Detrusionsmuskulatur.

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Patientenhinweis

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Dosierung

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Die Tabletten sollen unzerkaut und mit etwas Flüssigkeit zu oder unabhängig von einer Mahlzeit eingenommen werden. Die empfohlene Anfangsdosis an Darifenacin beträgt 7,5 mg täglich. Nach zwei Wochen sind die Patienten erneut bezüglich Verträglichkeit und Ansprechen der Therapie zu untersuchen. Bei Patienten mit unzureichender Linderung der Symptome kann die Dosis auf 15 mg täglich erhöht werden. Diese Vorgehensweise kann auch bei älteren Patienten > 65 Jahre beibehalten werden.

Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen oder leichten Leberfunktionsstörungen (Child Pugh A) ist keine Dosisanpassung notwendig. Patienten mit mäßiggradigen Leberfunktionsstörungen (Child Pugh B)  dürfen nur behandelt werden, wenn der potentielle Nutzen die Risiken übersteigt. Dabei beträgt die maximale Dosis 7,5 mg Darifenacin pro Tag. Bei schweren Leberfunktionsstörungen (Child Pugh C) ist die Anwendung von Darifenacin kontraindiziert.

Kindern und Jugendlichen bis 18 Jahren wird die Anwendung von Darifenacin wegen des Fehlens von Daten zur Unbedenklichkeit und Wirksamkeit nicht empfohlen.

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