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Dimethylfumarat

     

Einteilung

Multiple-Sklerose-Mittel

Immunmodulatoren

Wirkmechanismus

Immunmodulator:
Beeinflussung des Immunsystems durch Aktivierung antioxidativer Gene und Switch von entzündungsfördernden TH1-Zellen hin zu entzündungshemmenden TH2-Zellen

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Anwendung

Schubförmig remittierende Multiple Sklerose

Die multiple Sklerose (= MS, Enzephalomyelitis disseminata) ist eine immunvermittelte chronisch-entzündliche Erkrankung der Markscheiden (= Myelinscheiden, = “weiße Substanz“) im ZNS. Dabei überwinden körpereigene aktivierte Abwehrzellen wie z. B. Lymphozyten die Blut-Hirn-Schranke und greifen die Markscheiden im Rahmen einer Autoimmunreaktion an. Es kommt zu Demyelinisierungen, die je nach Lokalisation zu neurologischen Symptomen führen. Mittlerweile weiß man, dass auch die graue Substanz (= Nervenzellen) im Verlauf einer MS angegriffen wird.

In Deutschland gibt es bei einer Inzidenz von 3,5-5 pro 100.000 Einwohner derzeit etwa 120.000 Erkrankte. Frauen sind etwa doppelt so häufig betroffen wie Männer. Der Erkrankungsgipfel liegt um das 30. Lebensjahr. Damit ist die multiple Sklerose die häufigste neurologische Erkrankung junger Erwachsener. Die Ursache der multiplen Sklerose ist nicht bekannt. Nichtsdestotrotz gibt es begünstigende Faktoren sowie zahlreiche Hypothesen zur Entstehung, von denen einige kurz genannt seien: Für die MS gibt es eine genetische Prädisposition. Bei eineiigen Zwillingen von MS-Patienten beträgt das Erkrankungsrisiko etwa 35 %. Bei Kaukasiern tritt sie häufiger auf als bei Afroamerikanern, so dass auch die ethnische Zugehörigkeit eine Rolle spielt. Weiterhin werden zahlreiche virale und bakterielle Erkrankungen (z. B. Herpesviren wie Epstein-Barr und Humanes Herpesvirus 6 bzw. Chlamydien, Rickettsien und Spirochaeten wie Treponema) mit der Entstehung einer multiplen Sklerose in Zusammenhang gebracht. In großen Studien finden sich Hinweise, dass ein Vitamin-D-Mangel bzw. eine Störung im Vitamin-D-Stoffwechsel eine multiple Sklerose begünstigt. Sehr starke Hinweise gibt es auch für das Rauchen als prädisponierenden Faktor. Multiple Sklerose ist bislang nicht heilbar. Ziel aller therapeutischen Maßnahmen ist es, die Unabhängigkeit des Patienten im Alltag zu erhalten und die beste erreichbare Lebensqualität zu gewährleisten. Die bestehenden therapeutischen Möglichkeiten lassen sich in die Schubtherapie, die immunmodulierende Langzeittherapie und die Behandlung symptomatischer Beschwerden unterteilen. Ein Schwerpunkt liegt auch auf der Verhinderung von Komplikationen der MS, die beispielsweise infolge der Immobilität des Patienten auftreten können. Die Auswahl der therapeutischen Maßnahmen berücksichtigt immer den individuellen Fall des Patienten. Die volkswirtschaftlichen Kosten belaufen sich bundesweit jährlich auf etwa 4 Milliarden Euro. Die Mortalität (= Sterblichkeit) ist erst bei höhergradiger Behinderung aufgrund direkter Folgen bzw. Komplikationen der Erkrankung erhöht.

Die multiple Sklerose wird in unterschiedliche Stadien und Verläufe eingeteilt:
  • Das klinisch isolierte Syndrom (KIS)
  • Schubförmige MS (= relapsing-remitting MS, RRMS)
  • Sekundär progrediente MS (SPMS)
  • Primär progrediente MS (PPMS)

Das klinisch isolierte Syndrom als Anfangsstadium kann, muss aber nicht vorkommen. Typische Frühsymptome einer MS sind Sensibilitätsstörungen, Gangunsicherheit bzw. eine belastungsabhängige Schwäche in den Beinen oder eine Optikus-Neuritis (= Entzündung des Sehnervs = 2. Hirnnerv) mit plötzlich auftretender Sehschwäche. Die Schwierigkeit der Diagnose MS beim KIS liegt darin begründet, dass die klassischen Kriterien der MS mit räumlicher und zeitlicher Dissemination (= Verteilung) von Entzündungsherden noch nicht bezüglich der zeitlichen Dissemination erfüllt sind und es passiert nicht selten, dass das KIS häufig als solches gar nicht erkannt wird. Trotz der Verbesserung von MRT-Techniken (MRT = Magnet-Resonanz-Tomographie) und mehrfacher Revision der Diagnose-Kriterien vergehen leider immer noch im Schnitt 3,4 Jahre bis zur Diagnosestellung MS.
Bei der schubförmigen MS kommt es zu wiederkehrenden akuten Schüben, deren Symptome sich nach ca. 6-8 Wochen wieder vollständig zurückbilden. Klinisch beginnt die MS bei über 80 % der Patienten mit einem schubförmigen Verlauf. Zur Orientierung sei angegeben, dass bei natürlichem, unbehandeltem Verlauf etwa 1,8 Schübe pro Jahr auftreten.
Eine schubförmig verlaufende MS geht unbehandelt bei mindestens 50 % der Patienten nach durchschnittlich 10 Jahren in eine sekundär progrediente Form über. Bei dieser Verlaufsform bilden sich die Symptome nach einem Schub nicht mehr vollständig zurück, so dass eine (Funktions-)Einschränkung bestehen bleibt, die sich im Verlauf -zum Teil auch unter weiter auftretenden akuten Schüben- weiter verschlechtert.
Ca. 10-15 % der Patienten haben eine primär progrediente Form der MS. Sie beginnt erst in einem höheren Lebensalter als die schubförmige MS. Männer sind bei dieser Form etwa gleich häufig betroffen wie Frauen. Bei dieser Form kommt es ohne einzelne Schübe zu langsam stetig fortschreitenden Behinderungen. Die in der Regel nur wenigen entzündlichen Veränderungen liegen bevorzugt im Rückenmark, so dass die im folgenden beschriebenen Symptome mehr das Gangbild und vegetative Störungen betreffen.

Die Symptomatik bei einer MS ist ausgesprochen vielgestaltig. Da die entzündlichen Läsionen überall in der weißen Substanz vorkommen können, sind sensorische, motorische, vegetative und psychische Symptome möglich, wobei zu Beginn der Erkrankung meist Sensibilitätsstörungen wie Missempfindungen (= Parästhesien), Taubheitsgefühle, Schmerzen und/oder Sehstörungen im Vordergrund stehen. Typisch motorische Störungen sind Lähmungen (= Paresen) der Extremitäten und eine abnorme Erhöhung des Muskeltonus im Sinne einer Spastik, die zu schweren Behinderungen im Alltag und eventueller Rollstuhlpflicht führen. Weitere spezielle motorische Symptome sind eine Ataxie (= Störung der Bewegungskoordination), Tremor, Sprechstörungen (= Dysarthrie), Schluckstörungen (= Dysphagie) oder ein Nystagmus (= Störung der Augenbewegung). Auch zentrale Funktionsstörungen werden bei der MS häufig angetroffen. Ein sehr großes Problem stellt die bei ca. 80 % der MS-Patienten anzutreffende gesteigerte körperliche und geistige Ermüdbarkeit (= Fatigue) dar. Weiterhin können Konzentrationsstörungen, aber auch eine Demenz auftreten. Im Verlauf kann es auch zu psychischen Störungen wie Depressionen und Wesensverändungen kommen. Häufige vegetative Störungen sind gegebenenfalls symptomatisch zu behandelnde Blasen- und Mastdarmfunktionsstörungen sowie Sexualfunktionsstörungen.

Für die Diagnostik einer MS sind die Anamnese, bei der nach früher stattgefundenen neurologischen Ereignissen geforscht werden soll, und die Objektivierung der aktuell vorliegenden neurologischen Symptome wichtig. Ein Schub wird definiert als ein neues bzw. wieder auftretendes neurologisches Symptom, das vom Patienten berichtet oder durch eine Untersuchung objektiv feststellbar ist. Dabei muss es mindestens 24 Stunden anhalten, mit einem Zeitabstand von mindestens 30 Tagen zu einem vorausgegangenen Schub auftreten und darf nicht im Zusammenhang mit einer gleichzeitig bestehenden Erhöhung der Körpertemperatur (= Uhthoff-Phänomen) bzw. im Rahmen einer anderen Infektion auftreten. Diese Definition des MS-Schubs ist wichtig, weil sich nach der Anzahl der Schübe die verlaufsmodifizierende Therapie richtet und der Therapieerfolg beurteilt wird. Die Diagnose MS nach/bei einem Schub stützt sich auf den klinischen Nachweis der zeitlichen und örtlichen Dissemination von Läsionen im ZNS, die sich durch keine andere Erkrankung besser erklären lassen als durch eine MS. Um für eine eventuelle Therapie die Diagnose möglichst frühzeitig stellen zu können, hat man die sog. McDonald-Kriterien aufgestellt. In diesen Kriterien werden die klinischen Befunde aus der Lumbalpunktion, visuell evozierten Potentialen (VEP) und dem MRT eingeordnet. Wegen der deutlich verbesserten Bildgebungsverfahren, wird dem MRT heute der höchste Stellenwert eingeräumt. Der Liquor wird besonders hinsichtlich Zellzahl (erhöht bei MS), Antikörper gegen Viren (Masern, Röteln, Herpes Zoster) und Bakterien (Borrelien) und den enthaltenen Immunglobulinen untersucht. Hinweisend auf eine MS sind sog. „oligoklonale IgG-Banden“, die sich nicht im Blut finden und auf eine spezifische Entzündung im ZNS deuten (IgG = Immunglobulin G). Bei den visuell evozierten Potentialen werden durch visuelle Stimulation der Netzhaut (z. B. durch ein wechselndes Schachbrettmuster) Potentialunterschiede auf der Netzhaut gemessen, deren Amplitude und Latenz bei einer Schädigung der Leitungsbahnen (Axone) verändert ist. Wie schon erwähnt ist heutzutage das MRT die wichtigste Untersuchung bei der MS-Diagnostik. Hierbei können Läsionen im ZNS mittels Gadolinium-haltiger Kontrastmittel direkt bildlich dargestellt werden. Durch unterschiedliche Darstellungsmethoden im MRT kann zwischen T1- und T2-Läsionen unterschieden werden. Dabei sind T1-Läsionen akute, Gadolinium-haltige Entzündungsherde (im MRT dunkel dargestellt) und T2-Läsionen chronische Entzündungsherde (im MRT hell dargestellt).  Für die Diagnose sind besonders die Anzahl und das neue Auftreten von T2-Läsionen wichtig, weil erst dadurch die zeitliche Dissemination von Läsionen belegt werden kann. Charakteristische T2-Läsionen bei MS liegen besonders periventrikulär (= um die Hirnventrikel), juxtakortikal (= unmittelbar bei der Hirnrinde), infratentoriell (= unterhalb einer Furche zwischen Großhirn und Kleinhirn) oder im Rückenmark.
Bei gesicherter Diagnose sollte der Verlauf der MS regelmäßig beurteilt werden. Hierfür hat sich eine Leistungsscala, der Expanded Disability Status Scale (EDSS), zur Beurteilung der verschiedenen funktionellen Systeme (FS) bewährt. Die folgenden Systeme werden untersucht und das Ergebnis als Grad der Leistungseinschränkung (Grad 0 = keine Behinderung, Grad 10 = Tod) angegeben:        
  • Pyramidenbahnen: z. B. Lähmungen als Hinweis für eine Schädigung
  • Kleinhirn: z. B. Ataxie und Tremor als Hinweis
  • Hirnstamm: z. B. Sprach- und Schluckstörungen als Hinweis
  • Sensorik: z. B. Verminderung des Tastsinns als Hinweis
  • Blasen- und Mastdarmfunktion: z. B. Harn- und Stuhlinkontinenz
  • Sehfunktion: z. B. Gesichtsfeldausfälle oder Skotome (= blinde Bereiche) als Hinweis
  • Zerebrale Funktionen: z. B. Wesensveränderung oder Demenz als Hinweis

Zu den oben genannten Untersuchungen werden weitere Tests im Rahmen des sog. „Multiple Sclerosis Functional Composite Scale“ (MSFC) durchgeführt, um die verschiedenen funktionellen Systeme (FS) zu beurteilen. Besonders herausgehoben sei hier die Gehstrecke nach Zeit („timed 25 foot walk“ = 7,5 m), ein Steckbrett-Test („9 hole-peg test“), bei dem zur Beurteilung der Armfunktion kleine Hölzchen selbständig in kleine Löcher gesteckt werden müssen, und ein Aufmerksamkeit-Konzentrationstest („Paced Auditory Serial Addition Test“ = PASAT), bei dem der Untersucher alle drei Sekunden Zahlen vorgibt und der Untersuchte die beiden jeweils letztgenannten Zahlen addieren und laut ansagen soll.

Die Therapie der MS unterscheidet sich je nach Stadium bzw. Verlauf. Hinzu kommt eine je nach Situation erforderliche symptomatische Therapie. Die Therapien zeigen nur bei schubförmigen Verlauf eine eindeutige Wirksamkeit, so dass es für die primär progrediente MS (PPMS) keine Therapieempfehlung gibt. Arzneistoffe sind für diese Form der MS bisher nicht zugelassen. Für alle anderen Stadien und Verläufe gilt, dass jederzeit ein akuter Schub auftreten kann, der separat behandelt wird. Auch das klinisch isolierte Syndrom wird zunächst als akuter Schub einer MS behandelt.


Therapie der schubförmigen MS (RRMS)

Bei der schubförmigen MS unterscheidet man noch einmal in eine moderat verlaufende und in eine hochaktive Form:
Für die moderat verlaufende Form wird eine Basistherapie mit Beta-Interferonen (β1a und β1b) oder Glatirameracetat bzw. eine orale Basistherapie mit den erst kürzlich für die MS zugelassenen Arzneistoffen Teriflunomid oder Dimethylfumarat durchgeführt:
  • Die immunmodulierende Wirkung der Betaferone beinhaltet eine Suppression proinflammatorischer Ereignisse (z. B. Adhäsionsmoleküle und Zytokine wie Interleukin-2 bzw. TNF-α), eine Suppression der Th17-vermittelten Entzündungsreaktion und eine Regulation von phagozytierenden Zellen in Entzündungsherden. Die häufigen grippeähnlichen Nebenwirkungen wie Fieber, Schüttelfrost und Myalgien werden durch eine einschleichende Dosierung gemildert und können prophylaktisch eine halbe Stunde vor subcutaner Injektion mit Paracetamol (500-1000 mg) oder Ibuprofen (400-800 mg) behandelt werden. Ein weiteres wichtiges Problem bei der Therapie mit Interferonen ist das Auftreten von neutralisierenden Antikörpern (NAB), die die Wirksamkeit der Interferone herabsetzen. Bei Therapieversagen und Nachweis von hochtitrigen Antikörpern muss auf ein anderes Therapiekonzept umgestellt werden. Das seit 2001 in der EU zugelassene Polypeptid Glatirameracetat wird in einer Dosierung von 20 mg täglich subcutan appliziert. Es besteht aus den vier wichtigsten Aminosäuren des basischen Myelinproteins (Glutaminsäure, Lysin, Alanin und Tyrosin = „GLAT“). Es bewirkt eine Verschiebung von TH1-Helferzellen zu TH2-Helferzellen, die die Blut-Hirn-Schranke passieren können und zu einer vermehrten Bildung antientzündlicher Zytokine wie Interleukin 4, 6 und 10 führen. Weiterhin kommt es zu einer Erhöhung der bei MS-Patienten erniedrigten T-Suppressorzellen (=CD8-Zellen).
  • 2013 wurde Teriflunomid in einer Dosis von 14 mg/d als erstes oral anzuwendendes Basistherapeutikum bei der schubförmigen MS zugelassen. Es hemmt selektiv und reversibel die mitochondriale Dihydroorotat-Dehydrogenase (DHODH). Dadurch wird die De-novo-Synthese von Pyrimidin verhindert, so dass aktivierte B- und T-Lymphozyten nicht proliferieren und in das Entzündungsgeschehen eingreifen können.
  • Im Jahr 2014 kam dann das zweite oral anzuwendende Basistherapeutikum Dimethylfumarat für die Therapie der schubförmigen MS auf den Markt. In einer Dosierung von 2 x 240 mg/d aktiviert Dimethylfumarat immunmodulatorisch den körpereigenen Nuclear factor (erythroid-derived 2)-like 2 (= Nrf2). Dieser Transkriptionsfaktor soll Zellen vor potenziell schädlichen Einflüssen wie Entzündungen oder oxidativen Stress schützen.
  • Schließlich ist das Immunsuppressivum Azathioprin für die Therapie der schubförmigen MS zugelassen, sofern eine Therapie mit Beta-Interferonen nicht möglich ist und unter Azathioprin ein stabiler Verlauf erreicht wurde.

Wird unter einer oben angeführten Basistherapien keine Schubfreiheit bzw. deutliche Reduktion der MS-Schübe erreicht, sollte frühzeitig eine Umstellung auf aktive Immuntherapeutika erfolgen. Für die Eskalationstherapie bei hochaktiver schubförmiger MS sind Alemtuzumab, Fingolimod, Natalizumab und Mitoxantron zugelassen, wobei Mitoxantron Mittel der zweiten Wahl ist.
  • Alemtuzumab ist ein monoklonaler Antikörper gegen das Oberflächen-Antigen CD52, das in hohen Konzentrationen auf T-Lymphozyten (CD3+) und B-Lymphozyten (CD19+) und in niedrigen Konzentrationen auf natürlichen Killerzellen, Monozyten und Makrophagen vorkommt. Nach Bindung des Antikörpers wird eine Zytolyse der genannten Zellen eingeleitet. Alemtuzumab wird in jährlichen Behandlungsphasen an 5 bzw. 3 aufeinanderfolgenden Tagen intravenös verabreicht.
  • Fingolimod wurde 2011 in einer Dosierung von 1x täglich 0,5 mg oral für die hochaktive schubförmige MS zugelassen. Fingolimod ist ein Sphingosin-1-Phosphat-Rezeptor-Modulator. Nach Bindung an den Sphingosin-1-Rezeptor auf Lymphozyten verhindert es die Migration der Lymphozyten aus den Lymphknoten und so deren Abwanderung über die Blut-Hirn-Schranke zu den Entzündungsherden im ZNS. Für Fingolimod gibt es eine Reihe von zu beachtenden Vorsichtsmaßnahmen. Insbesondere muss auf eine schwere Bradykardie zu Beginn der Behandlung geachtet werden.
  • Natalizumab ist ein monoklonaler Antikörper gegen das α4β1-Integrin, der alle 4 Wochen in einer Dosis von 300 mg intravenos appliziert wird. Integrine sind Adhäsionsmoleküle, mit deren Hilfe Leukozyten am Endothel andocken können, um anschießend die Gefäßwand bzw. Blut-Hirn-Schranke zu überwinden. Durch Blockade des Integrins wird ein Austritt aus den Gefäßen zu den Entzündungsherden im ZNS blockiert. Für Natalizumab existieren eine Reihe von Vorsichtsmaßnahmen zur Vermeidung bzw. Verringerung des Risikos einer Progressiv Multifokalen Leukenzephalopathie (PML). Auch eine Anwendung über 2 Jahre hinaus bedarf einer sorgfältigen Abwägung der Alternativen.
  • Mitoxantron ist für die Therapie von nicht rollstuhlgebundenen (EDSS 3–6 inklusive) MS-Patienten bei Versagen oder Unverträglichkeit einer immunmodulatorischen Vortherapie zugelassen (Eskalationstherapie). Es wird bei Patienten mit progressiv schubförmiger Verlaufsform und anhaltender Krankheitsaktivität eingesetzt, d. h. es gab mindestens 2 Schübe oder eine EDSS-Verschlechterung um mindestens einen Punkt innerhalb der letzten 18 Monate. Mitoxantron ist ein starkes, unselektives Immunsuppressivum, das durch Interkalation die DNA- und RNA-Synthese behindert. Dieses führt zu einer Verminderung von entzündungsspezifischen Zytokinen durch CD4-Zellen, zu einer verminderten Antikörper-Produktion durch B-Lymphozyten und zu einer Abnahme der Myelinschädigung durch Makrophagen. Die Dosis beträgt 12 mg /m2 i.v. alle 3 Monate. Insbesondere wegen der kardiotoxischen Wirkung beträgt die kumulative Gesamtdosis pro Lebenszeit 140 mg/m2.


Patientenhinweis

Die Kapseln sollten mit einer Mahlzeit eingenommen werden. Die Kapseln dürfen nicht zerkleinert, gelutscht oder aufgelöst werden.
Vor Therapiebeginn muss ein großes Blutbild abgenommen werden und ein MRT durchgeführt werden. Schon eine anhaltende, mäßige Lymphopenie kann zu einer Infektion mit dem John Cunningham-Virus führen. Daher muss auf die Risiken und Symptome einer damit verbundenen progressiven multifokalen Leukenzephalopathie hingewiesen werden. Während der Therapie muss eine entsprechende Überwachung sichergestellt sein.
Unter der Therapie sollte vorsichtshalber auf nicht hormonelle Verhütungsmethoden zurückgegriffen werden.

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Dosierung

2 x täglich 120 mg Dimethylfumarat als Intialdosis zu den Mahlzeiten.
Nach einer Woche wird auf 2 x täglich 240 mg Dimethylfumarat erhöht.

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Nebenwirkungen

  Flush

Besonders zu Beginn der Therpie kommt es zu Gesichtsrötung und Hitzegefühl. Diese können reduziert werden, wenn die Tabletten zu den Mahlzeiten eingenommen werden. Unter Umständen kann eine zeitweise Dosisreduktion auf 2 x täglich 120 mg Dimethylfumerat erwogen werden. Die therapeutische Dosis von 240 mg 2 x täglich sollte allerdings innerhalb eines Monats wieder aufgenommen werden.
Außerdem kann es zu Wärme, Rötung, Juckreiz und Brennen kommen.

Bei sehr starkem Hitzegfühl kann es sich um eine anaphylaktische Reaktion oder eine Überempfindlichkeitsreaktion handeln.

Um das Hitzegefühl zu reduzieren kann in den ersten 4 Tagen 325 mg Acetylsalicylsäure ohne magensaftresistenten Überzug 30 Minuten vor der Einnahme von Dimethylfumerat erfolgen. Eine solche Dauerbehandlung wird allerdings nicht empfphlen.

  Hautausschlag, Pruritus, Erythem

  Gastrointestinale Störungen

Sehr häufig kommt es zu Abdominalschmerzen, Diarrhö und Übelkeit, häufig zu Erbrechen, Dyspepsie und Gastritis. Diese Nebenwirkungen treten besonders zu Beginn der Therapie auf. Durch einen Dosisreduktion (2 x täglich 120 mg) kann versucht werden die Beschwerden zu mildern, die therapeutische Dosis von 240 mg Dimethylfumarat 2 x täglich sollte allerdings binnen eines Monats wieder aufgenommen werden.

  Progressive multifokale Leukenzephalopathie

Dimethylfumarat senkt im Verlauf des ersten Behandlungsjahres die Zahl der Lymphozyten im Blut um ca. 30 %. Diese Absenkung kann zusammen mit anderen immunmodulatorischen Einflüssen von Dimethylfumarat Infektionen begünstigen. Gefürchtet ist eine Infektion mit dem John Cunningham-Virus (JCV), die zu einer progressiven multifokalen Leukenzephalopathie (PML) führen kann. Deren Symptome ähneln anfangs einem akuten MS-Schub und können im Verlauf zu sehr schweren irreversiblen Behinderungen bis hin zum Tode führen. Entgegen der anfänglichen Meinung, dass die Gefahr einer JCV-Infektion erst bei anhaltender schwerer Lymphopenie mit Lymphozyten-Zahlen unter 500/µl über einen Zeitraum von 6 Monaten besteht, scheint diese Gefahr auch schon bei einer mäßigen Lymphopenie mit anhaltenden Lymphozyten-Zahlen unter 800/µl zu bestehen.

Die Symptome sind schwere neurologische und psychiatrische Störungen wie z. B. eine progrediente Schwäche auf einer Körperseite, Schwerfälligkeit von Gliedmaßen, Sehstörungen, Veränderungen des Denkens, Gedächtnisses und Orientierung, Verwirrtheit und Persönlichkeitsveränderungen.

Bei ersten Anzeichen auf eine PML ist Dimethylfumarat sofort abzusetzen und entsprechende diagnostische Untersuchungen einzuleiten. Bei dem Test auf Antikörper gegen JCV ist zu berücksichtigen, dass zum einen ein einmal negativer Antikörpertest eine zukünftige Infektion nicht ausschließt und zum anderen die Aussagekraft eines Antikörpertests bei schweren Lymphopenien eingeschränkt sein kann.

  Infektionen

Wenn ein Patient eine schwerwiegende Infektion unter der Therapie mit Dimethylfumarat entwickelt, sollte erwogen werden, die Therapie auszusetzen. Symptome einer Infektion sind dem behandelnden Arzt mitzuteilen. Bei schwerwiegenden Infektionen darf die Behandlung erst nach Abklingen der Infektion wieder aufgenommen werden.

  Störungen des Blutbildes

Häufig kommt es zur Leukopenie, selten auch zu schwerwiegenden Fällen. Unter der Therapie mit Dimethylfumarat kam es im Durchschnitt zum Absinken der Leukozytenzahl um 30 % gegenüber dem Ausgangswert. Bei einem Absinken der Leukozytenzahl unter 3.000/µl, oder anderen pathologischen Blutbildveränderungen, muss die Therapie sofort abgebrochen werden.
Häufig kommt es zu Eosinophilie.

Das Hämogramm (Blutbild) stellt die Menge der in einer Blutprobe vorhandenen Erythrozyten (rote Blutkörperchen), Leukozyten (weiße Blutkörperchen), Thrombozyten (Blutplättchen) und Retikulozyten (polymorphkernige Blutkörperchen) nebeneinander dar. Beim Differentialblutbild werden sowohl quantitative als auch qualitative Parameter, wie z. B. die Form, mit herangezogen. Neben pathologischen Veränderungen können Abweichungen von den Normwerten auch durch unerwünschte Arzneimittelwirkungen bedingt sein. Auftreten können u. a.:
  • Leukopenie: Die Gesamtzahl aller Leukozyten (Granulozyten, Lymphozyten, Monozyten) im Blut ist auf unter 5.000/mm³ reduziert.
  • Leukozytose: Die Gesamtzahl aller Leukozyten im Blut ist über 10.000/mm³ erhöht.
  • Granulozytopenie: Verminderung der Anzahl der Leukozyten, insbesondere der neutrophilen Granulozyten.
  • Agranulozytose (perniziöse Neutropenie): Verminderung der Anzahl der Leukozyten (Leukopenie), die Granulozyten können komplett fehlen. Auch die Blutplättchen und das Knochenmark können betroffen sein. Eine Agranulozytose kann sich innerhalb von Stunden ausbilden und geht üblicherweise mit grippeähnlichen Symptomen einher, bei deren Auftreten der Patient darüber aufgeklärt sein muss, dass umgehend eine ärztliche Konsultation erfolgen sollte. Es wird symptomatisch therapiert; Breitbandantibiotika und Granulozyten-Koloniestimulierende Faktoren, wie Filgrastim, werden häufig in der Therapie verabreicht.
  • Eosinophilie: Erhöhung der Anzahl der eosinophilen Granulozyten im Blut. Bei allergischen Reaktionen wie dem Arzneimittelexanthem tritt dies zum Beispiel auf.
  • Thrombozytopenie: Verminderung der Anzahl der Thrombozyten unter 150.000/mm³. Durch den Mangel an Thrombozyten ist die Blutgerinnung gestört und es treten vermehrt Hämatome oder Blutungen auf.
  • Aplastische Anämie: Die Gesamtzahl aller Zellen im Blut ist reduziert (Panzytopenie). Ursache ist eine gestörte Stammzellreifung im Knochenmark.
Grundsätzlich stellen Blutbildveränderungen ernste bis lebensbedrohliche unerwünschte Wirkungen dar, die einer weitergehenden ärztlichen Abklärung bzw. Behandlung bedürfen.

  Proteinurie

  Transaminaseanstieg

Kontraindikationen

Blutbildanomalien

Bei Blutwerten außerhalb des Normalbereiches darf die Therapie nicht begonnen werden. Bei einem Absinken der Leukozytenzahl unter 3000/µl, oder anderen pathologischen Blutbildveränderungen, muss die Behandlung abgebrochen werden.

Lymphopenie

Bei Lymphopenien (unphysiologische Erniedrigung der Lymphozytenzahl), auch bei solchen, die unter der Therapie auftreten, sollte das Medikament nicht angewendet werden, da das Risiko für Infektionen stark erhöht wird.

Schwere Leberfunktionsstörungen

Die Leber stellt das wichtigste Organ für die Biotransformation von Arzneistoffen dar. Häufig wird durch die Verstoffwechselung von Arzneistoffen deren Ausscheidung erst ermöglicht: Arzneistoffe mit Molekulargewicht über 500 können über Leber und Galle ausgeschieden werden, wohingegen man leichtere Arzneistoffe häufiger im Urin findet.

Ist die Funktion der Leber eingeschränkt, kann dies für die Arzneimitteltherapie insofern von Bedeutung sein, als dass Arzneistoffe länger im Organismus verbleiben, da die vor der Ausscheidung notwendige Biotransformation mehr Zeit beansprucht. In vielen Fällen wird daher eine Herabsetzung der Dosis oder des Dosierintervalles sowie eine Überwachung der Wirkstoffspiegel angezeigt sein, ggf. ist die Gabe des betreffenden Arzneistoffes sogar kontraindiziert. Möglich ist jedoch auch der Fall, dass ein unwirksames Prodrug durch die Leber nur verzögert oder gar nicht in die aktive Wirkform überführt werden kann.

Schwere Nierenfunktionsstörungen

Die Niere stellt das wichtigste Organ für die Ausscheidung von Arzneistoffen und deren Stoffwechselprodukten dar. Ist die Funktionsfähigkeit der Niere herabgesetzt, verbleiben Arzneistoffe und ggf. auch wirksame oder toxische Stoffwechselprodukte länger im Organismus.

Für die Arzneimitteltherapie bedeutet dies, dass bei Substanzen, die zu einem wesentlichen Teil über die Nieren aus dem Organismus entfernt werden, die Dosis des Arzneistoffes herabzusetzen und/oder die Wirkstoffspiegel genau zu überwachen sind. Gerade dann, wenn toxische Metabolite nicht mehr ausreichend über die Niere entfernt werden können, kann auch eine absolute Kontraindikation gegeben sein. Als geeignetes Maß für die Funktionstüchtigkeit der Niere hat sich die sogenannte Kreatinin-Clearance durchgesetzt.

Ob eine Dosisanpassung wegen einer Einschränkung der Nierenfunktion vorgenommen werden sollte, kann anhand folgender Faustregel abgeschätzt werden: Die Kreatinin-Clearance liegt unter 50 ml/min und der normalerweise über eine funktionstüchtige Niere ausgeschiedene Anteil der resorbierten Dosis liegt über 50-70 % (tabellierter Wert, sogenanntes Q-Null-Konzept). Verbindliche Hinweise zu dem jeweiligen Arzneistoff gibt die Fachinformation!

Patienten <18 Jahren

Im Anwendungsgebiet Multiple Sklerose gibt es keinen nachgewiesenen Nutzen bei Kindern unter 10 Jahren. Auch sonst liegen keine Daten zu Untersuchungen an Kindern unter 18 Jahren vor.

Schwangerschaft und Stillzeit

Tierexperimentelle Studien zeigten eine Reproduktionstoxizität, daher ist die Anwendung von Dimethylfumerat während der Schwangerschaft und bei Frauen im gebährfähigen Alter, die nicht zuverlässig verhüten kontraindiziert. Ausserdem besteht das Risiko verminderter Fertilität. Da nicht geklärt ist, ob Dimethylfumarat in die Muttermilch übergeht, sollten Mütter während der Benhandlung mit Dimethylfumarat auf das Stillen verzichten.

Wechselwirkungen

  Fumarsäurederivate

Das Medikament darf nicht mit weiteren Fumarsäurederivaten, zum Beispiel in Salben oder Bädern, kombiniert werden, da es zu Intoxikationen durch Überschreiten der Höchstdosis kommen kann.

  Lebendvirusimpfstoffe

Die Verabreichung von Lebendvirusimpfstoffen bringt ein erhöhtes Risiko von klinischen Infektionen mit sich und sollte daher nicht erfolgen.

  Orale Kontrazeptiva

Da in vivo keine Studien zu oralen Kontrazeptiva durchgeführt wurden (und obwohl es in in vitro Studien keine Hinweise auf mögliche Wechselwirkungen gab), sollte vorsichtshalber auf nicht hormonelle Verhütungsmethoden zurückgegriffen werden.

  Nephrotoxische Arzneimittel

Bei gleichzeitiger Anwendung von Dimethylfumarat und nephrotoxischen Stoffen ist die Gefahr für Nierenschädigungen erhöht. Deshalb sollte hier die Nierenfunktion besonders streng überwacht werden.
Nephrotoxische Stoffe sind z. B. Aminoglykoside wie Gentamycin und Tobramycin, Amphotericin B, Ciprofloxacin, Melphalan, Trimethoprim und Sulfamethoxazol, Vancomycin, nichtsteroidale Antiphlogistika wie Diclofenac, Naproxen und Sulindac und Histamin-H2-Rezeptorantagonisten wie Cimetidin und Ranitidin.

Nephrotoxische Arzneimittel anzeigen

  Lithium

Das Risiko einer Nierenschädigung und einer Proteinurie ist erhöht.

Zu Lithium wechseln

  Alkohol

Alkoholische Geränke (über 30 % Vol. Akohol) erhöhen die gastrointestinalen Nebenwirkungen, da sie zu einer beschleunigten Auflösung des magensaftresistenten Überzugs führen können.

Strukturformel

Strukturformel

ratiopharm

SimpleSoft
Hilfe Impressum

Wirkmechanismus

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Der genaue Wirkmechanismus von Dimetyhlfumarat ist noch nicht bekannt.
Es wurden entzündungshemmende und immunmodulatorische Eigenschaften nachgewiesen, die auf der Reduktion der Immunzellaktivierung und nachfolgenden Freisetzung entzündungsfördernder Zytokine beruhen. Es konnte gezeigt werden, dass Dimethylfumarat und dessen wirksamer Hauptmetabolit Monomethylfumarat den NF-E2-related factor 2 aktivieren, welcher eine Schlüsselrolle beim Schutz gegen „oxidativen Stress“ der Zelle spielt. Darüber hinaus konnte kürzlich in einem Mausmodell für MS eine Aktivierung eines G-Protein gekoppelten Rezeptors (HCA2-Rezeptor) nachgewiesen werden, welcher einen Einfluß auf die Infiltration von neutrophilen Granulozyten in das Zielgewebe und damit auf die Entzündungsinitiierung hat. Inwieweit diese Ergebnisse auf den menschlichen Körper übertragen werden können ist allerdings noch nicht klar.
Weiterhin bewirkt die Gabe von Dimethylfumarat einen Switch der Lymphozyten-Population und damit von entzündungsfördernden Zytokinen aus TH1 und TH17-Zellen hin zu entzündungshemmenden Zytokinen aus TH2-Zellen.

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Patientenhinweis

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In den Kapseln sind magensaftresistent überzogene Mikrotabletten enthalten. Der Überzug dient der Verminderung von Nebenwirkungen.

In einem Rote-Hand-Brief vom 23.11.2015 wurden neue Maßnahmen zur Senkung des Risikos einer progressiven multifokalen Leukenzephalopathie (PML) angeordnet, die im Wesentlichen eine vermehrte Überwachung der Patienten und ein schnelleres Absetzen der Therapie bei auffälligen Blutwerten beinhalten. Die PML ist eine durch das John-Cunningham-Virus (JCV) hervorgerufene schwere opportunistische Infektion, deren Auftreten durch Risikofaktoren wie ein verändertes oder geschwächtes Immunsystem, aber auch durch genetische und Umweltfaktoren begünstigt wird. Die Gefahr einer JCV-Infektion ist bei anhaltender mäßiger (Lymphozytenzahl <0,8x109/l) bis schwerer Lymphopenie (Lymphozytenzahl <0,5x109/l) erhöht. Die Symptome einer PML ähneln anfangs unglücklicherweise den Symptomen der zu behandelnden multiplen Sklerose. Es kann zu neurologischen Dysfunktionen wie motorischen Störungen, kognitiven oder psychiatrischen Störungen kommen. Die Infektion kann tödlich verlaufen oder zu einer schweren Behinderung führen.

Vor Therapiebeginn müssen folgende Punkte sichergestellt sein:
  • Abnahme eines großen Blutbilds inklusive absoluter Lymphozytenzahl
  • Ausgangs-Magnetresonanztomographie (MRT) als Referenz (in der Regel innerhalb von drei Monaten)
  • Beratung des zu behandelnden Patienten hinsichtlich des Risikos einer PML, über die möglichen klinischen Symptome, auf die geachtet werden soll und über die zu ergreifenden Maßnahmen, falls eines dieser Symptome auftreten sollte

Nach Therapiebeginn müssen folgende Punkte sichergestellt sein:
  • Alle drei Monate Kontrolle des großen Blutbilds inklusive absoluter Lymphozytenzahl
  • Bei einer Lymphozytenzahl <0,5x109/l über einen Zeitraum von mehr als 6 Monaten (= langanhaltende, schwere Lymphopenie) sollte wegen des erhöhten Risikos einer PML eine Unterbrechung der Therapie in Erwägung gezogen werden.
  • Wird die Therapie trotz einer langanhaltenden mäßigen (Lymphozytenzahl <0,8x109/l) bis schweren Lymphopenie (Lymphozytenzahl <0,5x109/l) fortgesetzt, wird eine erhöhte Wachsamkeit empfohlen (z. B. weitere MRT-Untersuchungen zur Kontrolle).
  • Bei einer Unterbrechung der Therapie infolge einer Lymphopenie sollte der Patient bis zu einer Normalisierung der Lymphozytenwerte überwacht werden.

Weitere Hinweise:
  • Bei allen Patienten mit Verdacht auf eine John-Cunningham-Virus-Infektion ist die Therapie mit Dimethylfumarat sofort zu beenden.
  • Eine PML kann nur vorliegen, wenn eine Infektion mit dem John-Cunningham-Virus (JCV) erfolgt ist.
  • Ein negativer JCV-Antikörpertest schließt die Möglichkeit einer nachfolgenden Infektion mit JCV nicht aus.
  • Die Aussagekraft eines negativen Antikörpertests auf JCV bei einer gleichzeitig bestehenden schweren Lymphopenie wurde nicht untersucht, d. h. es kann nicht ausgeschlossen werden, dass unter diesen Bedingungen eine Infektion mit JCV besteht.

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Dosierung

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Um die häufigsten Nebenwirkungen (Flush und gastroinetstinale Beschwerden) zu reduzieren kann vorrübergehend eine Dosisreduktion auf 2 x täglich 120 mg Dimethylfumarat vorgenommen werden. Die therapeutische Dosis von 2 x täglich 240 mg sollte aber innerhlab eines Monats wieder aufgenommen werden.
Die Einnahme zu den Mahlzeiten verbessert die Verträglichkeit.

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