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Dipyridamol + Acetylsalicylsäure

  

Einteilung

Antikoagulantien / Thrombozytenaggregationshemmer

Thrombozytenaggregationshemmer

Wirkmechanismus

Dipyridamol: Hemmung der Phosphodiesterase und Hemmung der Wiederaufnahme von Adenosin in die Präsynapse zur Thrombozytenaggregationshemmung
Acetylsalicylsäure: Irreversible Cyclooxygenase-Hemmung, dadurch Hemmung der Prostaglandin- und Thromboxan-A2-Synthese (hier zur Thrombozytenaggregationshemmung)

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Anwendung

Sekundärprävention von ischämischen Schlaganfällen

Der ischämische Schlaganfall ist die häufigste Form des Schlaganfalls. Er wird durch eine plötzliche Minderdurchblutung des Gehirns und damit verminderter Versorgung des Gehirns mit Sauerstoff und Glucose ausgelöst. Die Ischämie kann reversibel sein, aber auch zum Hirninfarkt (Absterben von Nerven- und Hirnzellen) führen.

Sekundärprävention von ischämischen Attacken

Das Medikament wird zur Sekundärprävention von transitorischen ischämischen Attacken (TIA) eingesetzt. TIA sind vorübergehende Durchblutungsstörungen, vor allem der Hirngefäße. Sie können ein Anzeichen für einen drohenden Schlaganfall sein.

Patientenhinweis

Ungewöhnliche Blutungen dem Arzt mitteilen!
Arzt oder Zahnarzt über Einnahme informieren, wenn eine Operation geplant ist!
Kopfschmerzen zu Beginn der Behandlung dürfen nicht mit analgetischen Dosen von Acetylsalicylsäure behandelt werden.

Dosierung

2 x täglich 1 Retardkapsel mit 200 mg Dipyridamol und 25 mg Acetylsalicylsäure

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Nebenwirkungen

  Blutungen

Unter der Therapie mit Dipyridamol + Acetylsalicylsäure kommt es häufig zu Blutungen. Hierunter lassen sich Magen-Darmblutungen, Nasen- und Augenblutungen, sowie intrakranielle Blutungen zusammenfassen.
Wie bei anderen Thrombozytenaggregationshemmer auch, sollte Dipyridamol + Acetylsalicylsäure bei Patienten mit erhöhter Blutungsneigung nur mit Vorischt eingesetzt werden. Die Patienten sollen sorgfältig auf Blutungszeichen hin beobachtet werden.

  Kopfschmerzen und Schwindel

Kopfschmerzen, die Migräneartig sein können, treten vor allem zu Behandlungsbeginn häufig auf. In diesem Fall darf nicht mit analgetischen Dosen von Acetylsalicylsäure behandelt werden. Es wird empfohlen auf eine Retardkapsel Dipyridamol + Acetylsalicylsäure vor dem Zu-Bett-Gehen und niedrigdosierte Acetylsalicylsäure am Morgen zu wechseln. Sobald wie möglich (etwa eine Woche) sollte zur normalen Behandlungsweise zurückgekehrt werden.

  Gastrointestinale Beschwerden

Sehr häufig kann es u. a. zu Diarrhoe, Übelkeit, Abdominalschmerzen, Brechreiz und Sodbrennen kommen.
Häufig kommt es auch zu geringfügigen Magen-Darm-Blutungen mit Blutungs- und Perforationsgefahr, die in Ausnahmefällen eine Anämie verursachen können.

Diarrhoe, Übelkeit und Erbrechen (Achtung: bei Kindern und Jugendlichen mit fieberhaften Erkrankungen häufig Anzeichen für das Reye-Syndrom) sind bei längerfristiger Therapie meist rückläufig.

  Angina pectoris

Angina pectoris kann nach plötzlichem Absetzen bzw. Verschlechterung einer bestehenden koronaren Herzkrankheit auftreten.


  Angioödem, Hautausschlag

Zu Wassereinlagerungen in der Unterhaut kann es besonders bei Patienten mit Chronischer Urtikaria bzw. Asthma bronchiale kommen.

  Störungen des Blutbildes

Häufig tritt als Nebenwirkung eine Anämie auf, selten außerdem Thrombozytopenie, Eisenmangelanämie und Agranulozytose.

Das Hämogramm (Blutbild) stellt die Menge der in einer Blutprobe vorhandenen Erythrozyten (rote Blutkörperchen), Leukozyten (weiße Blutkörperchen), Thrombozyten (Blutplättchen) und Retikulozyten (polymorphkernige Blutkörperchen) nebeneinander dar. Beim Differentialblutbild werden sowohl quantitative als auch qualitative Parameter, wie z. B. die Form, mit herangezogen. Neben pathologischen Veränderungen können Abweichungen von den Normwerten auch durch unerwünschte Arzneimittelwirkungen bedingt sein. Auftreten können u. a.:
  • Leukopenie: Die Gesamtzahl aller Leukozyten (Granulozyten, Lymphozyten, Monozyten) im Blut ist auf unter 5.000/mm³ reduziert.
  • Leukozytose: Die Gesamtzahl aller Leukozyten im Blut ist über 10.000/mm³ erhöht.
  • Granulozytopenie: Verminderung der Anzahl der Leukozyten, insbesondere der neutrophilen Granulozyten.
  • Agranulozytose (perniziöse Neutropenie): Verminderung der Anzahl der Leukozyten (Leukopenie), die Granulozyten können komplett fehlen. Auch die Blutplättchen und das Knochenmark können betroffen sein. Eine Agranulozytose kann sich innerhalb von Stunden ausbilden und geht üblicherweise mit grippeähnlichen Symptomen einher, bei deren Auftreten der Patient darüber aufgeklärt sein muss, dass umgehend eine ärztliche Konsultation erfolgen sollte. Es wird symptomatisch therapiert; Breitbandantibiotika und Granulozyten-Koloniestimulierende Faktoren, wie Filgrastim, werden häufig in der Therapie verabreicht.
  • Eosinophilie: Erhöhung der Anzahl der eosinophilen Granulozyten im Blut. Bei allergischen Reaktionen wie dem Arzneimittelexanthem tritt dies zum Beispiel auf.
  • Thrombozytopenie: Verminderung der Anzahl der Thrombozyten unter 150.000/mm³. Durch den Mangel an Thrombozyten ist die Blutgerinnung gestört und es treten vermehrt Hämatome oder Blutungen auf.
  • Aplastische Anämie: Die Gesamtzahl aller Zellen im Blut ist reduziert (Panzytopenie). Ursache ist eine gestörte Stammzellreifung im Knochenmark.
Grundsätzlich stellen Blutbildveränderungen ernste bis lebensbedrohliche unerwünschte Wirkungen dar, die einer weitergehenden ärztlichen Abklärung bzw. Behandlung bedürfen.

  Muskelschmerzen

Diese Nebenwirkung geht während der Anwendung meist zurück.

Kontraindikationen

Instabile Angina pectoris

Aufgrund der gefäßerweiternden Eigenschaften des Dipyridamol-Anteils sollte Dipyridamol + Acetylsalicylsäure bei schwerer koronaren Herzerkrankung, wie Angina pectoris oder vor kurzem durchgemachtem Myokardinfarkt, nur mit Vorsicht angewand werden.

Erhöhtes Blutungsrisiko

Aufgrund der thrombozytenaggregationshemmenden und gefäßerweiternden Wirkung von Dipyridamol + Acetylsalicylsäure sollte es bei Patienten mit erhöhtem Blutungsrisiko, wie nach einem operativen Eingriff oder unter Behandlung mit Stoffen, die die Blutgerinnung beeinflussen nicht, eingesetzt werden.

Gastritis oder Ulcus (auch bei Verdacht)

Durch die Hemmung der Magenschleimproduktion und die Anregung der Magensäureproduktion (COX-1-vermittelt) kann es zu einer Schädigung der Magenschleimhaut, bis hin zu Erosionen, Blutungen und Perforationen kommen, insbesondere bei vorgeschädigter Schleimhaut.

Schwere Nieren- oder Leberfunktionsstörung

Längere Einnahme von NSAID kann zu einer Analgetika-Nephropathie führen. Auch bei kurzfristiger Einnahme kann eine Verschlechterung der Nierenfunktion auftreten, die bei vorgeschädigter Niere besonders gravierend ist. Sie kommt zustande durch eine verminderte Durchblutung der Niere aufgrund von Vasokonstriktion, die physiologisch durch Prostaglandine kompensiert wird.
In hohen Konzentrationen beeinträchtigen NSAID auch die Leberfunktion.

Schwangerschaft und Stillzeit

Die Substanz sollte im 1. und 2. Trimenon, sowie im 3. Trimenon bis zur 37. Schwangerschaftswoche bei niedrigen Dosen, nur nach strenger Indikationsstellung appliziert werden, da bei sehr hohen Dosen ein erhöhtes Fehlbildungsrisiko festgestellt wurde.
Die Substanz ist im 3. Trimenon bei hohen Dosen und in jedem Fall nach der 36. Schangerschaftswoche kontraindiziert, da durch die wehenhemmende Wirkung (COX-2-vermittelt) der Geburtstermin hinausgezögert werden kann und die Gefahr besteht, dass sich der Ductus arteriosus Botalli (Verbindung zwischen Aorta und Lungenarterie zur Umgehung des Lungenkreislaufs) des Neugeborenen vorzeitig schließt. Auch kann bei der Geburt die Blutungsneigung der Mutter und des Kindes erhöht sein.

Wechselwirkungen

  Cholinesterasehemmer

Unter Dipyridamol kann der Anticholinesterase-Effekt von Cholinesterasehemmern aufgehoben werden und dadurch möglicherweise eine Myasthenia gravis (gestörte Signalübertragung zwischen Nerv und Muskel) verstärken.

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  Antihypertensiva

Aufgrund der gefäßerweiternden Wirkung des Adenosins kommt es durch Dipyridamol zu einer Verstärkung der Wirkung von Antihypertensiva.

Acetylsalicylsäure hat einen gegenläufigen Effekt: NSAID, die die Prostaglandinsynthese hemmen, haben einen antidiuretischen Effekt, da Prostaglandine die renale Natriumionen-Ausscheidung verstärken.

  Antikoagulantien

Durch die Hemmung der Thrombozytenaggregation (COX-1-vermittelt) wird die Blutungsneigung verstärkt. Bei angeborener verstärkter Blutungsneigung oder bei Therapie mit gerinnungshemmenden Wirkstoffen (Cumarine) kann es zu vermehrtem Bluten, wie Nasenbluten oder Hautbluten, bis hin zu inneren Blutungen kommen.

Antikoagulantien  anzeigen

  Orale Antidiabetika

Acetylsalicylsäure kann auch bei alleiniger Gabe eine Hypoglykämie verursachen. Bei Kombination mit oralen Antidiabetika wie Sulfonylharnstoffen kann diese Nebenwirkung verstärkt werden und damit die blutzuckersenkende Wirkung der Antidiabetika steigen.

Orale Antidiabetika  anzeigen

  Selektive Serotonin Wiederaufnahmehemmer

Unter der gleichzeitigen Anwendung von Dipyridamol + Acetylsalicylsäure und selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmern kommt es verstärkt zu Blutungen. Daher sollte eine Kombination nur unter besonderer Vorsicht erfolgen.

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  Systemische Glucocorticoide

Aufgrund des Acetylsalicylsäure-Anteils:
Das Risiko von gastrointestinalen Nebenwirkungen ist erhöht.

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  Valproinsäure

Valproinsäure kann einen Mangel an Thrombozyten und einen Mangel an Fibrinogen verursachen und damit die Gerinnungsneigung des Blutes senken. In Kombination mit Acetylsalicylsäure oder anderen Stoffen, die die Thrombozytenaggregation hemmen, kann es daher zu erhöhter Blutungsgefahr kommen.
Zudem wird der Anteil freier Valproinsäure durch Acetylsalicylsäure erhöht.

Zu Valproinsäure wechseln

  Methotrexat

Aufgrund des Acetylsalicylsäure-Anteils:
Die beiden Wirkstoffe können sich gegenseitig in ihren toxischen Wirkungen verstärken.

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  Digoxin

Aufgrund des Acetylsalicylsäure-Anteils:
Es gommt zur Verstärkung der Wirkung und der Nebenwirkungen von Digoxin.

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  Adenosin

Da der Plasmaspiegel von Adenosin erhöht wird, werden auch die kardiovaskulären Wirkung des Adenosins erhöht. Eine Anpassung der Adenosin-Dosis kann erforderlich sein.

Strukturformel

Strukturformel

ratiopharm

SimpleSoft
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Wirkmechanismus

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Acetylsalicylsäure:
Das Enzym Cyclooxigenase ist für die Bildung von Vorstufen von Prostaglandinen, Prostacyclinen und Thromboxanen verantwortlich, die als Gewebshormone vielfältige Wirkungen im Körper haben. Die Variante COX-1 ist dabei die physiologisch dauerhaft exprimierte Form, während COX-2 bei Schmerz- und Entzündungszuständen schnell induzierbar ist. Durch COX-1-Aktivität wird die Produktion von Magensäure vermindert sowie eine Vasokonstriktion und vermehrte Thrombozytenaggregation bewirkt. Durch COX-2-Aktivität werden Schmerz, Fieber und Entzündung, Wehentätigkeit, Vasodilatation sowie verminderte Thrombozytenaggregation bewirkt.
Mit nicht-steroidalen Antirheumatika (NSAR) kann die Cyclooxigenase gehemmt werden. Dieses hat folgende Wirkungen:
Analgetisch: Durch schädigende Noxen wird die Phospholipase A2 aktiviert, welche Arachidonsäure aus Zellmembranen freisetzt. Aus dieser werden durch die Cyclooxigenase u. a. Prostaglandin E2 und Prostacyclin gebildet, die Nozizeptoren gegenüber Schmerzmediatoren sensibilisieren. Eine Hemmung der Cyclooxigenase verhindert somit die Sensibilisierung der Nozizeptoren.
Antipyretisch: NSAR hemmen auch die Bildung von Prostaglandin E2 im Gehirn. Dadurch kann dieses nicht an Rezeptoren im Wärmeregulationszentrum im vorderen Hypothalamus binden und eine Erhöhung des Körpertemperatur-Sollwertes wird verhindert.
Antiphlogistisch: Saure, nicht-steroidale Antirheumatika (NSAR) liegen im Blut zu einem großen Anteil an Plasmaproteine gebunden vor. Da die Kapillaren in geschädigten Geweben leichter permeabel sind, können auch an Plasmaproteine gebundene Arzneistoffe in größeren Mengen dorthin gelangen. Da der pH-Wert in geschädigten Geweben niedriger ist als in gesunden, kommt es zu einer stärkeren Dissoziation saurer Arzneistoffe von den Plasmaproteinen. Der freie Arzneistoff kann nun in die Zellen gelangen, wo weiterhin ein physiologischer pH-Wert herrscht, weshalb er sich dort aufgrund des höheren ionisierten Anteils anreichert. So gelangen NSAR in hohen Konzentrationen in entzündete Gewebe, wo sie die Entzündungsreaktion hemmen.
Zusätzlich vermutet man für Acetylsalicylsäure einen weiteren Wirkmechanismus, nämlich die Hemmung von NFκB, einem Transskriptionsfaktor, der an Entzündungen beteiligt ist.

Acetylsalicylsäure acetyliert sowohl Cyclooxigenase 1 (COX-1) als auch Cyclooxigenase 2 (COX-2) irreversibel an einem Serin-Rest. Bei den Thrombozyten, die keinen Zellkern mehr besitzen, führt dieses dazu, dass kaum noch funktionsfähige Cyclooxigenasen für die Bildung von Thromboxan-A2 (für die Thrombozytenaggregation notwendig) mehr vorhanden sind. Daher hält die Thrombozytenaggregationshemmung für etwa 4-8 Tage nach Einnahme weiter an.
Demgegenüber hemmt Acetylsalicylsäure auch die Bildung von Prostacyclin, einem Stoff, der thrombozytenaggregationshemmend wirkt. Prostacyclin wird in Endothelzellen synthetisiert. Da diese Hemmung jedoch vorübergehend ist, überwiegt bei Gabe von niedrigen Dosen Acetylsalicylsäure die Hemmung der Prostaglandinsynthese.

Dipyridamol:
Dipyridamol hemmt die Phosphodiesterase, was in Thrombozyten zu einem cAMP-Anstieg führt. Dies führt dazu, dass die Konzentration freier Calcium-Ionen im Cytosol der Thrombozyten gesenkt wird und damit die Thrombozytenaggregation vermindert wird.
Außerdem wirkt Dipyridamol als Adenosin-Wiederaufnahmehemmer. Es blockiert die Wiederaufnahme von Adenosin in die Präsynapse, so dass mehr Adenosin zur Verfügung steht und über einen Gs-gekoppelten Rezeptor an der koronaren Gefäßmuskelzelle über cAMP eine Relaxation auslöst.

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Patientenhinweis

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Dosierung

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Die Einnahme erfolgt morgens und abends mit oder nach einer Mahlzeit.
Bei unerträglichen Kopfschmerzen, die zu Behandlungsbeginn auftreten können, kann auf eine Retardkapsel vor dem Zu-Bett-Gehen und niedrigdosierter Acetylsalicylsäure am Morgen reduziert werden. So bald wie möglich, gewöhnlich innerhalb einer Woche, sollte allerdings die normale Dosierung wieder aufgenommen werden.

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