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Domperidon

  

Einteilung

Antiemetika / Antivertiginosa

Dopaminrezeptorantagonisten

Wirkmechanismus

Antiemetikum:
Peripher wirksamer Dopamin-(D2)-Rezeptorantagonist

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Anwendung

Zur Besserung der Symptome bei Übelkeit und Erbrechen

Die Übelkeit (Nausea) bezeichnet ein Befindlichkeitsgefühl des Körpers, das mit Brechreiz einhergeht. Das sich daran u. U. anschließende Erbrechen (Emesis) wird über einen Fremdreflex vom Brechzentrum in der Area postrema der Medulla oblongata gesteuert. Es kommt zu einer umgekehrten Entleerung von Magen- und eventuell sogar Darminhalt (Regurgitation). Da es sich jeweils um Symptome handelt, kommen eine Vielzahl von Ursachen in Betracht. Zunächst sollte man an Erkrankungen des Magen-Darm-Trakts denken, wie z. B. Lebensmittelvergiftungen, bakterielle Infektionen (z. B. Helicobacter pylori) oder Hyperacidität. Aber auch an ernstere Erkrankungen wie Ulzera in Magen und Zwölffingerdarm oder an ein Magenkarzinom muss bei länger fortbestehenden Symptomen gedacht werden. Weitere Organerkrankungen, die mit Übelkeit und Erbrechen einhergehen können, betreffen das ZNS (insbesondere Migräne, aber auch z. B. Tumore, Glaukom oder Meningitis) oder das Ohr (z. B. Reisekrankheit oder Morbus Meniere). Daneben muss gegebenenfalls auch an eine Schwangerschaft gedacht werden. Neben der Lebensmittelvergiftung kann es aber auch zu Vergiftungen durch unbewusst aufgenommene Stoffe (z. B. über die Haut oder Luft) gekommen sein. Auch viele Arzneistoffe führen als unerwünschte Wirkung zu Übelkeit und Erbrechen. Hier sind besonders Zytostatika, NSAR und Antibiotika hervorzuheben. Zuletzt sei auch die Strahlenkrankheit bzw. die Strahlentherapie als mögliche Ursache erwähnt.

Für eine weiterführende Diagnostik muss der Patient nach weiteren Begleitsymptomen befragt werden. Eine Diarrhoe deutet auf eine Gastroenteritis hin. Kopfschmerzen können wie Übelkeit und Erbrechen ein Ausdruck von gesteigertem Hirndruck sein. Eine Amenorrhoe (das Ausbleiben der Regel) deutet auf eine Schwangerschaft, Bewußtseinsstörungen auf Intoxikationen oder Stoffwechselentgleisungen hin, usw. Auch der Zeitpunkt und die Häufigkeit des Erbrechens liefern Hinweise auf die mögliche Ursache. Morgendliches Erbrechen tritt häufig bei Schwangerschaft oder Alkoholismus auf, Erbrechen nach dem Essen eher bei Ulkusleiden oder Magenkarzinom. Ein Erbrechen ohne vorangehende Übelkeit deutet auf ZNS-Erkrankungen hin, da hier das Brechzentrum direkt gereizt werden kann. Auch das Aussehen des Erbrochenem sollte erfragt werden, um Bluterbrechen (Hämatemesis, Hinweis auf gastrointestinale Blutung) oder galliges Erbrechen schnell zu erfassen und entsprechende Maßnahmen zu ergreifen.

Die Therapie richtet sich nach der auslösenden Ursache. Wenn möglich, soll eine kausale Therapie erfolgen. Erkennbare Auslöser wie Lebensmittel oder Arzneimittel müssen vermieden bzw. überdacht werden.
Symptomatisch steht eine Reihe von Arzneistoffen zur Verfügung, deren jeweilige Eignung von der Auslösung der Übelkeit bzw. des Erbrechens abhängig ist:

  • Die als Prokinetika bezeichneten D2-Antagonisten Metoclopramid und Domperidon werden bei Übelkeit und Erbrechen unterschiedlichster Genese eingesetzt. Dabei hat Metoclopramid das breitere Indikationsgebiet und wird auch zur Prophylaxe verwendet. Bei Migräne kann es in Kombination mit oralen Schmerzmitteln appliziert werden, um die Resorption des Schmerzmittels zu fördern und ein schnelleres Ansprechen zu ermöglichen.
  • Eine Strahlentherapie oder Zytostatika schädigen die enterochromaffinen Zellen des Darms. Daraufhin wird Serotonin frei, das über die Stimulation von 5-HT3-Rezeptoren über zwischengeschaltete Neurone das Brechzentrum aktiviert. Diese Form des Erbrechens lässt sich besonders gut mit 5-HT3-Rezeptorantagonisten (z. B. Ondansetron) therapieren; zusätzlich (jedoch nicht allein!) können H1-Antihistaminika und Dopaminantagonisten verabreicht werden. Bei hochemetogenen Therapien müssen in jedem Fall zu den 5-HT3-Rezeptorantagonisten Glucocorticoide wie Dexamethason gegeben werden. Eine zusätzliche Therapieoption stellt die relative neue Klasse der Neurokinin-1-Rezeptorantagonisten (z. B. Aprepitant) dar.
  • Beim sog. „antizipatorischem“ Erbrechen, bei dem es zu Erbrechen aufgrund der zu erwartenden, bereits bekannten Strahlen- oder Chemotherapie kommt, kann die anxiolytische und sedierende Wirkung von Benzodiazepinen wie z. B. Lorazepam ausgenutzt werden.
  • Klassische Neuroleptika wie Haloperidol oder das niederpotente Levomepromazin kommen heute nur noch selten bei Strahlen- oder Chemotherapie zum Einsatz.
  • Kinetosen (Bewegungskrankheiten) werden durch passive Gleichgewichtsänderungen ausgelöst, vor allem dann, wenn sich dem Auge keine Fixpunkte anbieten (z. B. bei der Seekrankheit). Hier leitet der Vestibularapparat die Erregung an das Brechzentrum weiter. Beteiligt sind Muscarin- und Histaminrezeptoren, so dass sich Dimenhydrinat besonders zur Therapie von Kinetosen eignet. Dopaminantagonisten wie Metoclopramid sind hier kaum zur Therapie geeignet.
  • Manche Pharmaka sowie toxische Substanzen können Chemorezeptoren reizen, die sich im oberen Gastrointestinaltrakt und auch in der Chemorezeptor-Triggerzone des Hirns befinden, einem Gebiet mit einer besonders durchlässigen Blut-Hirn-Schranke. Durch eine Auslösung des Brechreflexes soll einer weiteren Resorption des "Giftes" entgegengewirkt werden. Neben H1-Antihistaminika haben sich hier vor allem Dopaminrezeptorantagonisten zur Therapie bewährt.

Übelkeit und Erbrechen bei Migräne

Laut den Leitlinien der Deutschen Gesellschaft für Neurologie wird Domperidon auch zur Behandlung der gastrointestinalen Symptome während einer Migräneattacke eingesetzt. Dieses Anwendungsgebiet wird allerdings in den Fachinformationen von Domperidon nicht extra aufgeführt.

Bei der Migräne kommt es anfallsartig zu heftigen, häufig einseitigen, pulsierenden Kopfschmerzen. Körperliche Aktivität verstärkt den Kopfschmerz. Die Attacken können von Appetitlosigkeit, Übelkeit, Erbrechen, Lichtscheu, Lärmempfindlichkeit und Überempfindlichkeit gegenüber bestimmten Gerüchen begleitet sein und dauern in der Regel 4-72 Stunden. Bei 10-15 % der Patienten geht der eigentlichen Kopfschmerzphase eine so genannte Aura voraus. Die Aura äußert sich durch Sehstörungen, der Wahrnehmung von Lichtblitzen und gezackten Linien, Taubheitsgefühlen, Sprachstörungen, Schwindel oder Lähmungen. Diese Symptome entwickeln sich über einen Zeitraum von 10-20 Minuten und bilden sich dann langsam wieder zurück.
Die Ursache ist nicht bekannt. In 60-70 % der Fälle lässt sich eine familäre Belastung nachweisen.

Patientenhinweis

Einnahme vor den Mahlzeiten!
Als Antiemetikum sollte Domperidon nur kurzfristig und dem Bedarf angemessen angewendet werden.

Dosierung

Erwachsene und Jugendliche ab 12 Jahren und >35 kg Körpergewicht:
1-3 x täglich 1 Tablette bzw. 1 ml Suspension peroral (= 10 mg Domperidon)

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Nebenwirkungen

  Extrapyramidal-motorische Störungen

Symptome sind: Tremor, Steifigkeit, Speichelüberproduktion, Bewegungsstörungen. Ein Absetzen der Therapie ist dann erforderlich.

Diese Nebenwirkung tritt wegen der praktisch fehlenden zentralen Wirkung nur sehr selten auf und ist stets vollständig reversibel. Die Ursache der Nebenwirkung ist vor allem in der Blockade der D2-Rezeptoren im nigro-striatären Bereich zu sehen.

  Galaktorrhö

Dopamin unterbindet die Freisetzung von Prolactin, das bei Frauen den Milchfluss aus der Brustdrüse anregt. Unter Therapie mit Dopaminantagonisten erfolgt eine vermehrte Prolactinbildung, die zu erhöhtem Milchfluss und zu Brustwachstum (letzteres auch bei Männern!) führen kann.

Darüber hinaus kommt es in Abhängigkeit der antidopaminergen Wirkstärke zu einem Libidoverlust, sowie bei Männern zu Impotenz aber auch Ejakulationsstörungen. Auch hierfür ist der erhöhte Prolactinspiegel verantwortlich.

  Gynäkomastie

Dopamin unterbindet die Freisetzung von Prolactin, das bei Frauen den Milchfluss aus der Brustdrüse anregt. Unter Therapie mit Dopaminantagonisten erfolgt eine vermehrte Prolactinbildung, die zu erhöhtem Milchfluss und zu Brustwachstum (letzteres auch bei Männern!) führen kann.

Darüber hinaus kommt es in Abhängigkeit der antidopaminergen Wirkstärke zu einem Libidoverlust, sowie bei Männern zu Impotenz aber auch Ejakulationsstörungen. Auch hierfür ist der erhöhte Prolactinspiegel verantwortlich.

  Abdominale Krämpfe, Durchfall

Durchfall kann sich in Folge der prokinetischen Wirkung einstellen.

  Verlängerung des QT-Intervalls

Wie bei anderen Dopaminrezeptorantagonisten auch kann es unter Domperidon zu einer Verlängerung des QT-Intervalls und damit zu Herzrhythmusstörungen kommen. Die Häufigkeit ist nicht näher bekannt.

Kontraindikationen

Blutungen im Magen-Darm-Bereich

Ileus

Bei Patienten mit einem Ileus aber auch Patienten mit gastrointestinalen Blutungen kann es zu massiven Verschlechterung der Symptomatik kommen (Blutungszunahme/Ruptur der Eingeweidewand).

Leberfunktionsstörungen

Die Leber stellt das wichtigste Organ für die Biotransformation von Arzneistoffen dar. Häufig wird durch die Verstoffwechselung von Arzneistoffen deren Ausscheidung erst ermöglicht: Arzneistoffe mit Molekulargewicht über 500 können über Leber und Galle ausgeschieden werden, wohingegen man leichtere Arzneistoffe häufiger im Urin findet.

Ist die Funktion der Leber eingeschränkt, kann dies für die Arzneimitteltherapie insofern von Bedeutung sein, als dass Arzneistoffe länger im Organismus verbleiben, da die vor der Ausscheidung notwendige Biotransformation mehr Zeit beansprucht. In vielen Fällen wird daher eine Herabsetzung der Dosis oder des Dosierintervalles sowie eine Überwachung der Wirkstoffspiegel angezeigt sein, ggf. ist die Gabe des betreffenden Arzneistoffes sogar kontraindiziert. Möglich ist jedoch auch der Fall, dass ein unwirksames Prodrug durch die Leber nur verzögert oder gar nicht in die aktive Wirkform überführt werden kann.

Nierenfunktionsstörungen

Die Niere stellt das wichtigste Organ für die Ausscheidung von Arzneistoffen und deren Stoffwechselprodukten dar. Ist die Funktionsfähigkeit der Niere herabgesetzt, verbleiben Arzneistoffe und ggf. auch wirksame oder toxische Stoffwechselprodukte länger im Organismus.

Für die Arzneimitteltherapie bedeutet dies, dass bei Substanzen, die zu einem wesentlichen Teil über die Nieren aus dem Organismus entfernt werden, die Dosis des Arzneistoffes herabzusetzen und/oder die Wirkstoffspiegel genau zu überwachen sind. Gerade dann, wenn toxische Metabolite nicht mehr ausreichend über die Niere entfernt werden können, kann auch eine absolute Kontraindikation gegeben sein. Als geeignetes Maß für die Funktionstüchtigkeit der Niere hat sich die sogenannte Kreatinin-Clearance durchgesetzt.

Ob eine Dosisanpassung wegen einer Einschränkung der Nierenfunktion vorgenommen werden sollte, kann anhand folgender Faustregel abgeschätzt werden: Die Kreatinin-Clearance liegt unter 50 ml/min und der normalerweise über eine funktionstüchtige Niere ausgeschiedene Anteil der resorbierten Dosis liegt über 50-70 % (tabellierter Wert, sogenanntes Q-Null-Konzept). Verbindliche Hinweise zu dem jeweiligen Arzneistoff gibt die Fachinformation!

Kinder < 35 kg KG

Schwangerschaft und Stillzeit

Die Substanz sollte nur nach strenger Indikationsstellung in der Schwangerschaft appliziert werden, da keine ausreichenden Daten zur Anwendung beim Menschen vorliegen.
Tierversuche erbrachten weder embryotoxische noch teratogene Wirkungen.

Die Substanz geht in die Muttermilch über. Für die Anwendung in der Stillzeit liegen nur unzureichende Daten vor.

Wechselwirkungen

  Arzneimittel, die das QT-Intervall verlängern

Das Phänomen des verlängerten QT-Intervalls kann angeboren sein (kongenitales Long QT Syndrom) aber auch erworben sein. Eine häufige Ursache sind Arzneimittel, welche sich an Kaliumkanälen vergreifen und damit zu Repolarisationsstörungen führen. Viele Arzneimittel sind wegen dieser Nebenwirkung bereits außer Handel gegangen. Hierzu gehören Clobutinol (früher Hustenstiller Silomat), Droperidol (Neuroleptikum) oder auch Terfenadin (Antihistaminikum). Zu den klassischen Arzneimitteln, welche einer Verlängerung des QT-Intervalls führen können, gehören:
  • Antiarrhythmika wie Sotalol, Amiodaron oder Flecainid
  • H1-Antihistaminika wie Diphenhydramin, Doxylamin oder Ebastin
  • die damit strukturell verwandten tricyclischen Antidepressiva wie Amitriptylin, Doxepin, Clomipramin aber auch andere Antidepressiva wie Citalopram
  • eine Vielzahl der Neuroleptika wie Benperidol, Haloperidol, Clozapin etc.
  • alle Antibiotika aus den Klassen der Gyrasehemmer und Makrolide (wie Moxifloxacin oder Clarithromycin)
  • Methadon.
Um das Risiko schwerer bis tödlicher Herzrhythmusstörungen zu vermeiden, sind viele dieser Arzneimitteln bei Patienten mit bekanntem Long QT-Syndrom kontraindiziert. Außerdem sollten diese Arzneimittel nicht miteinander kombiniert werden. Ist eine Anwendung nicht zu vermeiden, sollte sie nur unter besonderer Vorsicht durchgeführt werden.

Das QT-Intervall ist ein bestimmter Abschnitt des EKGs welcher die Zeit von Beginn der Q-Zacke bis zum Ende der T-Welle umfasst. Dieser Abschnitt beschreibt die Erregungsaus- und rückbildung in den Ventrikeln. Da diese Zeit abhängig von der Herzfrequenz ist, wird zur Beurteilung der QT-Zeit eine Frequenznormierung vorgenommen, für die es mehrere Formeln gibt. Von einem verlängerten QTc-Intervall (frequenzkorrigiert) spricht man ab 440 ms. Die Gefahr eines verlängerten QT-Intervalls besteht in der Möglichkeit spontan einfallender Nachdepolarisationen in der Repolarisationsphase, welches schwerwiegende ventrikuläre Extrasystolen bis hin zu sogenannten Tosade de Pointes und Kammerflimmern auslösen kann. Ab einer QTc-Zeit von 500 ms besteht eine erhöhte Gefahr, eine solche Rhythmusstörung zu erfahren.

Arzneimittel, die das QT-Intervall verlängern anzeigen

  CYP3A4-Inhibitoren

Die Cytochrom P450-Enzyme (kurz CYP) sind maßgeblich an der Biotransformation von Arzneimitteln beteiligt. CYP-Enzyme sind mischfunktionelle Monooxygenasen, d. h. sie führen ein Sauerstoffatom in das zu transformierende Molekül ein. Durch diese Reaktionen (z. B. Hydroxylierung, N- und S-Oxidation, N- und O-Desalkylierung, Desaminierung) werden die Moleküle hinsichtlich einer leichteren Eliminierbarkeit funktionalisiert. Die CYP-Enzyme weisen eine breite Substratspezifität auf und sind damit für die Biotransformation von vielen, auch strukturell unterschiedlichen Arzneistoffen von Bedeutung. Sowohl der Dünndarm als auch die Leber sind im Bezug auf die CYP-Enzyme die Schlüsselorgane, wobei letztere den höchsten CYP-Enzym-Gehalt aufweist. Häufig sind bestimmte CYP-Enzyme durch Arzneistoffe, aber auch durch Nahrungsbestandteile und Umweltgifte induzier- oder hemmbar. Von größter Bedeutung für die Metabolisierung von Arzneistoffen ist das Isoenzym 3A4.

Zur Gruppe der Arzneistoffe, die Cytochrom P450 Isoenzym 3A4 hemmen, gehören Ciclosporin, Tacrolimus, Isoniazid, Aprepitant, Cimetidin, Chloramphenicol, Azol-Antimykotika (Ketoconazol, Itraconazol, Clotrimazol), Antibiotika (Erythromycin, Clarithromycin, NICHT Azithromycin), Virostatika (Delaviridin, Indinavir, Ritronavir, Nelfinavir), Diltiazem, Verapamil, Nifedipin, Felodipin u. a. Auch einige Lebensmittel wie z. B. Grapefruitsaft oder Sternfrucht (Karambole) hemmen CYP3A4. Eine besonders starke Hemmung des Isoenzyms 3A4 können z. B. Azolantimykotika und Virustatika hervorrufen.

Zur Gruppe der Induktoren von Cytochrom P450 Isoenzym 3A4 gehören: Virostatika (Efavirenz, Nevirapin), Barbiturate (Phenobarbital), Carbamazepin, Phenytoin, Rifampicin, Johanniskrautextrakte, Oxcarbazepin, Rifabutin.

U. a. werden folgende Arzneistoffe über das Isoenzym 3A4 metabolisiert und daher als Substrate von CYP 3A4 bezeichnet: Benzodiazepine (Alprazolam, Diazepam), Calciumantagonisten (Nifedipin, Amlodipin), HMG-CoA-Reduktasehemmer (Simvastatin, Atorvastatin, Lovastatin; NICHT Fluvastatin und Pravastatin), Phosphodiesteradeinhibitoren (Sildenafil, Tadalafil, Vardenafil), Alfuzosin, Cabergolin, Ciclosporin, Indinavir, Montelukast.

CYP3A4-Inhibitoren  anzeigen

Strukturformel

Strukturformel

ratiopharm

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Wirkmechanismus

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Indirekt wird die Magen-Darm-Peristaltik befördert, indem durch den Angriff an Dopamin-(D2)-Rezeptoren im Gastrointestinaltrakt Acetylcholin freigesetzt wird, das auf die Darmwand einwirken kann. Außerdem soll die Abdichtung des Magens gegen die Speiseröhre verbessert werden. Den trotz der fehlenden zentralen Wirkung vorliegenden antiemetischen Effekt erklärt man sich dadurch, dass Domperidon, das nicht ZNS-gängig ist, dennoch in die Chemorezeptoren-Triggerzone gelangen kann, die gegen den systemischen Blutkreislauf nur durch eine schwach ausgebildete Blut-Hirn-Schranke abgetrennt ist. Von dort aus hemmt Domperidon die Erregung des Brechzentrums.

Der physiologische Sinn der an dieser Stelle schwach ausgebildeten Blut-Hirn-Schranke besteht in einem Schutzmechanismus: Werden Toxine aus dem Gastrointestinaltrakt resorbiert, kann über die leicht erreichbare Triggerzone möglicherweise noch rechtzeitig das Erbrechen ausgelöst werden. Domperidon nutzt die schwache Abschottung der Triggerzone aus mit dem Vorteil, dass wegen der ansonsten fehlenden zentralen Wirkkomponente Parkinson-ähnliche Nebenwirkungen wesentlich seltener als unter Metoclopramid beobachtet werden.

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Patientenhinweis

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Dosierung

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Die Suspension muss vor jedem Gebrauch geschüttelt werden. Es wird empfohlen, Domperidon vor den Mahlzeiten zu nehmen, da die Resorption nach einer Mahlzeit verzögert ist.

Generell soll Domperidon in der niedrigsten wirksamen Dosis über den kürzesten zur Kontrolle von Übelkeit und Erbrechen erforderlichen Zeitraum angewendet werden. In der Regel soll die Behandlungsdauer 1 Woche nicht überschreiten.

Bei mäßiger bis schwerer Leberfunktionsstörung darf Domperidon nicht angewendet werden. Bei schwerer Nierenfunktionsstörung sollte eine Dossanpassung nach unten erfolgen.

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