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Donepezil

  

Einteilung

Antidementiva (Nootropika)

Cholinesterasehemmer

Wirkmechanismus

Zentral wirksamer Inhibitor der Acetylcholinesterase

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Anwendung

Alzheimer-Demenz

Beim Morbus Alzheimer handelt es sich um eine neurodegenerative Erkrankung des zentralen Nervensystems, die i. d. R. Patienten ab dem 60. Lebensjahr betrifft. Sie gehört zum Krankheitsbild der Demenz und macht hier mit ca. 70 % die häufigste Ursache aus. Charakteristisch für diese Erkrankung ist eine progrediente Störung des Denkens, des Gedächtnisses, des emotionalen Fühlens aber auch des Handelns, der Orientierung und des Sprechens. Je nach Progredienz führt diese Krankheit im Verlaufe von mehreren Jahren zum völligen Verlust der oben genannten Fähigkeiten, sodass an der Demenz erkrankte Patienten frühzeitig kein eigenständiges Leben mehr führen können und auf fremde Hilfe angewiesen bzw. pflegebedürftig sind.

Pathophysiologisch liegt der Krankheit im Falles des Morbus Alzheimer ein Zelluntergang vorrangig cholinerger Neurone durch Ablagerungen sogenannter β-Amloid-Plaques zugrunde. Diese bilden sich aus einem Vorläuferprotein dem APP (Amyloid-Precursor-Protein), welches durch Sekretasen gespalten werden. Durch Mutationen in diesem APP oder den Sekretasen kommt es zu einer vermehrten Bildung dieser β-Amloid-Strukturen, welche unlöslich sind.
Erst wenn ein Großteil der Neuronen untergegangen ist, äußern sich die Symptome der Krankheit, sodass eine zielgerichtete Therapie kaum mehr möglich ist. Derzeitig eingesetzte Therapeutika haben allenfalls bremseneden aber nicht heilenden Charakter. Daher liegen viele Bestrebungen der Demenzforschung in der Frühdiagnostik.

Patientenhinweis

Eine Begleitperson muss die regelmäßige Einnahme des Mittels überwachen.
Das Arzneimittel sollte abends vor dem Zubettgehen eingenommen werden.

Dosierung

1 x täglich 5-10 mg Donepezilhydrochlorid peroral vor dem Schlafengehen

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Nebenwirkungen

  Cholinerge Nebenwirkungen

Acetylcholin, das aus Cholin synthetisiert wird, ist der wichtigste aktivierende Neurotransmitter des Parasympathikus. Es erregt m- und n-Cholinozeptoren. Bei Aktivierung des Parasympathikus werden vor allem trophotrope Reaktionen hervorgerufen, d. h. Vorgänge zur Wiederherstellung des Organismus. So sinkt z. B. die Herzfrequenz und im Verdauungstrakt sowie im Bronchialsystem wird vermehrt Sekret abgegeben. Außerdem wird die Pupille verengt und das Auge nahakkomodiert.
An verschiedenen Organen ergeben sich verschiedene cholinerge und anticholinerge Wirkungen:

ZNS
  • Cholinerge Wirkung (über M1): Kognitive Fähigkeiten wie Lernen und Aufmerksamkeit

Auge
  • Cholinerge Wirkung (über M1): Miosis (über Aktivierung des Musculus sphincter pupillae), Nahakkomodation (über Aktivierung des Musculus ciliaris), Sekretionssteigerung

Herz
  • Cholinerge Wirkung (über M2): Herzfrequenz sinkt, Überleitungsgeschwindigkeit sinkt, Kontraktilität sinkt

Bronchialsystem
  • Cholinerge Wirkung (über M3): Sekretionssteigerung, Muskelkontraktion

Verdauungstrakt
  • Cholinerge Wirkung (über M3): Sekretionssteigerung, Kontraktion der glatten Muskulatur, Erschlaffen der Sphinkteren

Urogenitaltrakt
  • Cholinerge Wirkung (über M3): Sekretionssteigerung, Kontraktion der glatten Muskulatur, Erschlaffen der Sphinkteren

Haut
  • Cholinerge Wirkung (über Sympathikus): Sekretionssteigerung der Schweißdrüsen


  Halluzinationen, Aggressivität

  Kopfschmerzen, Schlaflosigkeit, Müdigkeit

  Diarrhoe, Übelkeit, Appetitlosigkeit

  Malignes neuroleptisches Syndrom

Sehr selten kann das durch Hyperthermie, Muskelsteifigkeit, Nierenversagen und Bewusstseinseintrübung gekennzeichnete maligne neuroleptische Syndrom auftreten, welches aufgrund einer Mortalität von 20 % eine intensivmedizinische Betreuung notwendig macht (Absetzen der Medikation, Gabe von Dantrolen und dem Dopamin-Agonisten Bromocriptin).

  Harninkontinenz

  Neigung zu Infekten

  Exanthem, Pruritus

  Leberdysfunktion, Hepatitis

Kontraindikationen

Sinusknotensyndrom

Beim Sinusknotensyndrom erfolgt keine Herzfrequenzerhöhung, wenn körperliche Belastung auftritt, d. h. es bildet sich während körperlicher Anstrengung eine relative Bradykardie aus. Wenn kein Schrittmacher eingesetzt wird, kann das Arzneimittel die Symptomatik verschlechtern, da es über eine Verstärkung der Acetylcholinwirkung selbst eine Bradykardie auslösen kann.

Personen mit Neigung zu Krampfanfällen

Möglicherweise können Acetylcholinesteraseinhibitoren Krampfanfälle auslösen. Darum ist bei der Behandlung z. B. von Epileptikern Vorsicht geboten.

Asthma, obstruktive Lungenerkrankungen

Über den Parasympathikus wird eine vermehrte Schleimproduktion und Konstriktion der Bronchialmuskulatur vermittelt. Acetylcholinesteraseinhibitoren verstärken den Einfluss des Parasympathikus, indem sie den Abbau von dessen Transmittersubstanz Acetylcholin verlangsamen.

Kinder unter 14 Jahren

Schwangerschaft und Stillzeit

Die Substanz ist in der Schwangerschaft kontraindiziert, da keine ausreichenden Daten zur Anwendung beim Menschen vorliegen.

Von der Substanz ist nicht bekannt, ob sie in die Muttermilch übergeht.

Wechselwirkungen

  Arzneimittel mit anticholinerger Wirkung z. B. Biperiden

Es kommt zu einer pharmakodynamischen Wirkungsabschwächung.

Zu Biperiden wechseln

  Andere Acetylcholinesteraseinhibitoren z. B. Galantamin

Zu Galantamin wechseln

  Betablocker

Es kann zu einer synergistischen Wirkverstärkung kommen: Während der β-Blocker das Herz vor dem Einfluss des Sympathikus abschirmt, erhöht der Acetylcholinesteraseinhibitor über eine Verstärkung der Wirkung von Acetylcholin den Einfluss des Gegenspielers Parasympathikus.

Betablocker  anzeigen

  CYP2D6-Inhibitoren

Die Cytochrom P450-Enzyme (kurz CYP) sind maßgeblich an der Biotransformation von Arzneimitteln beteiligt. CYP-Enzyme sind mischfunktionelle Monooxygenasen, d.h. sie führen ein Sauerstoffatom in das zu transformierende Molekül ein. Durch diese Reaktionen (z.B. Hydroxylierung, N- und S-Oxidation, N- und O-Desalkylierung, Desaminierung) werden die Moleküle hinsichtlich einer leichteren Eliminierbarkeit funktionalisiert. Die CYP-Enzyme weisen eine breite Substratspezifität auf und sind damit für die Biotransformation von vielen, auch strukturell unterschiedlichen Arzneistoffen von Bedeutung. Sowohl der Dünndarm als auch die Leber sind im Bezug auf die CYP-Enzyme die Schlüsselorgane, wobei letztere den höchsten CYP-Enzym-Gehalt aufweist. Häufig sind bestimmte CYP-Enzyme durch Arzneistoffe, aber auch durch Nahrungsbestandteile und Umweltgifte induzier- oder hemmbar.

Zur Gruppe der Arzneistoffe, die Cytochrom P450 Isoenzym 2D6 hemmen, gehören die antidepressiv wirkenden selektiven Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmer (Citalopram, Fluoxetin, Paroxetin), der kombinierte Serotonin- und Noradrenalin-Wiederaufnahme-Hemmer Duloxetin, außerdem z.B. Celecoxib und Terbinafin.

Zur Gruppe der Induktoren von Cytochrom P450 Isoenzym 2D6 gehören: Dexamethason und Rifampicin sowie möglicherweise auch die Interferone.

U. a. werden folgende Arzneistoffe über das Isoenzym 2D6 metabolisiert und daher als Substrate von CYP 2D6 bezeichnet: Atomoxetin, Metoprolol, Cabergolin, Dextromethorphan.

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  CYP3A4-Inhibitoren

Die Cytochrom P450-Enzyme (kurz CYP) sind maßgeblich an der Biotransformation von Arzneimitteln beteiligt. CYP-Enzyme sind mischfunktionelle Monooxygenasen, d. h. sie führen ein Sauerstoffatom in das zu transformierende Molekül ein. Durch diese Reaktionen (z. B. Hydroxylierung, N- und S-Oxidation, N- und O-Desalkylierung, Desaminierung) werden die Moleküle hinsichtlich einer leichteren Eliminierbarkeit funktionalisiert. Die CYP-Enzyme weisen eine breite Substratspezifität auf und sind damit für die Biotransformation von vielen, auch strukturell unterschiedlichen Arzneistoffen von Bedeutung. Sowohl der Dünndarm als auch die Leber sind im Bezug auf die CYP-Enzyme die Schlüsselorgane, wobei letztere den höchsten CYP-Enzym-Gehalt aufweist. Häufig sind bestimmte CYP-Enzyme durch Arzneistoffe, aber auch durch Nahrungsbestandteile und Umweltgifte induzier- oder hemmbar. Von größter Bedeutung für die Metabolisierung von Arzneistoffen ist das Isoenzym 3A4.

Zur Gruppe der Arzneistoffe, die Cytochrom P450 Isoenzym 3A4 hemmen, gehören Ciclosporin, Tacrolimus, Isoniazid, Aprepitant, Cimetidin, Chloramphenicol, Azol-Antimykotika (Ketoconazol, Itraconazol, Clotrimazol), Antibiotika (Erythromycin, Clarithromycin, NICHT Azithromycin), Virostatika (Delaviridin, Indinavir, Ritronavir, Nelfinavir), Diltiazem, Verapamil, Nifedipin, Felodipin u. a. Auch einige Lebensmittel wie z. B. Grapefruitsaft oder Sternfrucht (Karambole) hemmen CYP3A4. Eine besonders starke Hemmung des Isoenzyms 3A4 können z. B. Azolantimykotika und Virustatika hervorrufen.

Zur Gruppe der Induktoren von Cytochrom P450 Isoenzym 3A4 gehören: Virostatika (Efavirenz, Nevirapin), Barbiturate (Phenobarbital), Carbamazepin, Phenytoin, Rifampicin, Johanniskrautextrakte, Oxcarbazepin, Rifabutin.

U. a. werden folgende Arzneistoffe über das Isoenzym 3A4 metabolisiert und daher als Substrate von CYP 3A4 bezeichnet: Benzodiazepine (Alprazolam, Diazepam), Calciumantagonisten (Nifedipin, Amlodipin), HMG-CoA-Reduktasehemmer (Simvastatin, Atorvastatin, Lovastatin; NICHT Fluvastatin und Pravastatin), Phosphodiesteradeinhibitoren (Sildenafil, Tadalafil, Vardenafil), Alfuzosin, Cabergolin, Ciclosporin, Indinavir, Montelukast.

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Strukturformel

Strukturformel

ratiopharm

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Wirkmechanismus

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Unterstützt durch die Wirksamkeit der Acetylcholinesteraseinhibitoren bei der Alzheimer-Demenz wurde die These formuliert, dass die Freisetzung und Synthese von Acetylcholin bei Morbus Alzheimer vermindert ist. Durch eine Hemmung des Enzyms, das Acetylcholin spaltet, kann die Konzentration des Neurotransmitters im synaptischen Spalt erhöht werden.

Möglicherweise liegt noch eine weitere Wirkkomponente vor: Es wird postuliert, dass die Acetylcholinesteraseinhibitoren die Ausschüttung von neuroprotektiven Wachstumshormonen fördern.

Zur Gruppe der antidementiv wirksamen Acetylcholinesteraseinhibitoren zählen Donepezil, Rivastigmin und Galantamin, die unter anderem folgende Eigenschaften aufweisen:

  • Donepezil: Die Substanz wirkt im Gegensatz zu Rivastigmin als nicht-veresternder Inhibitor und ist kein Substrat der Acetylcholinesterase (AChE). Sie hat eine lange Halbwertszeit (70 h) mit der Möglichkeit einer einmal täglichen Gabe; im Vergleich zur Vorgängersubstanz Tacrin ist sie kaum lebertoxisch. Donepezil weist eine 1000fach höhere Affinität zur im Gehirn vorherrschend vorliegenden Acetylcholinesterase als zur vornehmlich in der Peripherie vorliegenden Butyrylcholinesterase auf.
  • Rivastigmin: Die Substanz enthält eine Säurekomponente (Carbaminsäurederivat) und ist ein Substrat der AChE. Bei der Spaltung von Rivastigmin durch die AChE wird diese Säurekomponente auf das Enzym übertragen, sie wird intermediär carbamyliert. Zur Regeneration des Enzyms muss diese Bindung wieder gelöst werden. Im Fall von Acetylcholin geht das sehr schnell, bei Rivastigmin dauert es deutlich länger, weshalb die Substanz trotz einer kürzeren Halbwertszeit (2 h) eine Wirkdauer von ca. 10 h hat; 2 x täglich Gabe.
  • Galantamin: Die Substanz ist ein Alkaloid und wirkt wie Donepezil als nicht-veresternder Inhibitor der AChE. Des Weiteren soll die Substanz allosterisch den Nikotinrezeptor aktivieren und präsynaptisch die Ausschüttung von Acetylcholin steigern; 2 x tägliche Gabe.

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Patientenhinweis

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Dosierung

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Die Therapie sollte einschleichend begonnen werden. Dazu wird über mindestens einen Monat hinweg an jedem Abend eine Dosis von 5 mg gegeben. Je nach klinischem Ansprechen kann die Dosis auf 10 mg, die ebenfalls als Einzeldosis abends einzunehmen ist, gesteigert werden.

Bei Patienten mit leichten bis mittleren Leberfunktionsstörungen richtet sich die zu erreichende Dosis nach der Verträglichkeit der Substanz.

Falls notwendig, kann die Therapie auch abrupt beendet werden, da keine Entzugs- oder Reboundphänomene zu befürchten sind.

Die Therapie sollte nur von einem Arzt eingeleitet werden, der über Erfahrung auf dem Gebiet der Demenzbehandlung verfügt. Dem Patienten muss eine Betreuungsperson zur Verfügung stehen, die die Einhaltung der Arzneimitteltherapie überwacht, um den Therapieerfolg zu gewährleisten.

Regelmäßig muss evaluiert werden, ob die Therapie einen Nutzen für den Patienten mit sich bringt oder ob die Substanz abgesetzt werden sollte.

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