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Doxazosin (Urologika)

  

Einteilung

Urologika

Prostatamittel

Wirkmechanismus

Selektiver α1-Adrenozeptorantagonist aus der Gruppe der Chinazoline

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Anwendung

Benigne Prostatahyperplasie

Die benigne Prostatahyperplasie (BPH) bezeichnet eigentlich nur die histologisch zugrunde liegende gutartige Gewebeveränderung in der Prostata bei Vorliegen eines benignen Prostatasyndroms (BPS). Dabei bedeutet der Begriff Hyperplasie eine Vergrößerung eines Organs durch eine Erhöhung der Zellanzahl (im Gegensatz zur Hypertrophie, bei der die Vergrößerung des Organs auf die Vergrößerung der jeweiligen Zellen zurückgeht). Die Prävalenz des benignen Prostatasyndroms steigt mit zunehmendem Alter. So haben etwa 20 % der 50 bis 59-jährigen und über 40 % der über 70-jährigen ein BPS. Die möglichen Ursachen für eine BPH sind nicht abschließend geklärt. Fest steht, dass es ohne das Androgen Testosteron nicht zu einer BPH kommt. Der Wachstumsfaktor für die Prostata ist jedoch das aus dem Testosteron in der Prostata mit Hilfe der 5α-Reduktase gebildete Dihydrotestosteron. Veränderungen in diesem Androgenstoffwechsel bei zunehmendem Alter spielen eine wesentliche Rolle bei der Pathogenese. Darüber hinaus werden als Ursache Änderungen bei der Interaktion zwischen Stroma und Epithel der Prostata diskutiert. Die Prostata ist unter normalen Umständen etwa kastaniengroß und wiegt etwa 20 bis 25 g. Bei einer Hyperplasie kann sie dann zwischen 30 und 150 g wiegen. Die Hyperplasie macht per se keine Symptome. Symptome entstehen erst, wenn sie die ableitenden Harnwege einengt. Die Zellvermehrung findet zum einen in der Übergangszone zwischen Urethra und Harnblase statt. Die Miktion wird durch die Einengung der Harnröhre behindert und es kommt zu häufigem, schmerzendem Wasserlassen (irritative Beschwerden) sowie erschwertem und lang anhaltendem Wasserlassen (obstruktive Beschwerden). Wenn sich andererseits der Mittellappen der Prostata vergrößert, verengt sich der Blasenausgang und es kommt zu Restharnbildungen in der Harnblase. Daraus kann sich ein ständiger Harnverhalt bis hin zum Rückstau in die Nieren mit der Folge einer Niereninsuffizienz und Urämie (Auftreten harnpflichtiger Substanzen im Blut) entwickeln. Anhand der vorliegenden Symptome wird die BPH nach Alken in drei Stadien unterteilt:
  • Stadium I: Abgeschwächte Stärke des Harnstrahls; Miktionsbeginn verzögert; Schmerzen (Dysurie); häufiger Harndrang (Pollakisurie) sowohl am Tag als auch in der Nacht (Nykturie)
  • Stadium II: Stark erhöhte Miktionsfrequenz; Gefühl, die Blase wurde nicht vollständig geleert; Restharnbildung >50 ml
  • Stadium III: Überlaufblase; Stauungsnieren; akuter Harnverhalt; postrenales Nierenversagen

Es existiert in der Literatur auch noch die Einteilung nach Vahlensieck. Vahlensieck geht von vier Stadien aus, wobei das erste Stadium definiert ist als Stadium, in dem der Betroffene noch keine Beschwerden bei der Blasenentleerung hat. Zu diesem Zeitpunkt ist die BPH nur durch eine ärztliche Untersuchung feststellbar. Die weiteren Stadien entsprechen denen nach Alken, so dass Stadium 1 nach Alken einem Stadium 2 nach Vahlensieck entspricht usw. Neben der nach langem Krankheitsverlauf möglichen Niereninsuffizienz kann es zu weiteren Komplikationen im Verlauf der Erkrankung kommen. Durch den notwendigen erhöhten Druck bei der Miktion kann sich eine Balkenblase entwickeln. Hierbei ist die Blasenmuskulatur hypertrophiert. Ebenfalls durch den erhöhten Miktionsdruck können Venen in der Blase rupturieren und zu einer Makrohämaturie (mit bloßem Auge sichtbares Blut im Urin) führen. Durch die Restharnbildung kann es zu Harnsteinen und zu rezidivierenden Harnwegsinfektionen kommen.

Bei der Diagnostik ist die Anamnese bereits wegweisend, weil das Beschwerdebild sehr charakteristisch ist. Wichtig ist die rektal-digitale (mit dem Finger) Tastuntersuchung der Prostata. Eine Vergrößerung ist so sicher feststellbar. Differentialdiagnostisch muss bei auffälligen Vergrößerungen immer ein Prostatakrebs ausgeschlossen werden (prostataspezifisches Antigen = PSA-Wert im Blut bestimmen). Auch eine Sonographie (Ultraschalluntersuchung) als nicht-invasive Methode sollte immer durchgeführt werden. Transrektal (Schallkopf wird durch das Rektum eingeführt) kann man die Prostatagröße und auffällige Veränderungen beurteilen, transabdominal (Ultraschall durch die Bauchdecke) kann die Harnblase dargestellt werden und Hinweise auf Restharnmengen oder eventuell einen abflussbehindernden Blasentumor liefern. Bei Verdacht auf eine Beteiligung der Nieren wird eine Urographie durchgeführt, eine Kontrastmitteldarstellung der ableitenden Harnwege.

Therapeutisch können bei leichten bis moderaten Beschwerden zunächst Phytopharmaka versucht werden, wenn chemische Arzneistoffe vom Patienten abgelehnt werden. Dennoch werden in den Leitlinien keine abschließenden allgemeinen Empfehlungen zu Phytopräparaten gegeben. Am besten untersucht sind die Früchte der Sägezahnpalme (Sabal serrulata). Daneben werden Phytosterole wie z. B. β-­Sitosterin, Kürbissamen (Cucurbita pepo), Brennesselwurzelextrakte (Urtica dioica) oder Pollenextrakte (Secale cereale) eingesetzt. Als chemische Arzneistoffe kommen zunächst selektive α1-Blocker wie z. B. Terazosin oder Doxazosin, die aus dem α1-Blocker Prazosin entwickelt wurden, in Betracht. Da in der Prostata vorwiegend α1A-Rezeptoren vorkommen, wurden entsprechende α1A-Blocker wie z. B. Tamsulosin oder Alfuzosin entwickelt. Über eine α1A-Blockade wird die glatte Muskulatur von Prostata und Harnröhre entspannt. Somit wird ein verbesserter Harnabfluss möglich. Wie oben erwähnt ist Dihydrotestosteron ein wichtiger Wachstumsfaktor der Prostata. 5α-Reduktasehemmer wie z. B. Finasterid und Dutasterid verhindern effektiv die Umwandlung von Testosteron in Dihydrotestosteron und werden daher erfolgreich bei BPH eingesetzt. Bei bereits vorliegender Überaktivität des Detrusor-Muskels der Harnblase, der den Harn „austreibt“, werden Muskarinrezeptor-Antagonisten wie z. B. Propiverin oder Tolterodin angewendet. Durch die Tonussenkung des glatten Detrusor-Muskels werden der imperative Harndrang und die Pollakisurie herabgesetzt. Seit Juni 2014 ist auch der Phosphodiesterase-5-Hemmer Tadalafil zu 5 mg für die Behandlung einer BPH zugelassen. Der genaue Wirkmechanismus ist allerdings nicht bekannt. Vermutet werden eine bessere Durchblutung von Prostata und Harnblase sowie eine verbesserte Relaxation der Harnblase. Bei medikamentös nicht mehr beherrschbaren Komplikationen oder Beschwerden müssen operative Verfahren zur Anwendung kommen. Der Goldstandard ist die transurethrale Resektion der Prostata (TURP), bei der durch die Harnröhre die gesamte Prostata entfernt wird. Bei der transurethralen Inzision der Prostata (TUIP) wird die Prostata durch die Urethra eingeschnitten, um den Auslasswiderstand der Harnblase zu senken. Diese Technik wird eher bei jungen Patienten angewendet, weil hier die Prostata erhalten bleibt. Eine erneute Operation ist daher aber auch nicht auszuschließen.

Patientenhinweis

Ein- und ausschleichend dosieren!
Einnahme morgens unabhängig von den Mahlzeiten mit etwas Flüssigkeit
Viele zu Beginn der Therapie auftretende Nebenwirkungen verlieren mit fortdauernder Therapie an Intensität.

Dosierung

1 x täglich 4 (-8) mg Retard peroral

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Nebenwirkungen

  Orthostatische Hypotonie

Gerade zu Beginn der Behandlung kann es zum spürbaren Blutdruckabfall beim Übergang vom Liegen zum Stehen kommen.

  Störungen der Herzfunktion

Es kann zu Palpitationen (Herzklopfen), Tachykardie, Bradykardie, Ödemen, Angina pectoris und Myokardinfarkt kommen.

  Müdigkeit, Kopfschmerzen, Abgeschlagenheit, Schwindel

Gerade zu Beginn der Therapie können diese Nebenwirkungen häufig auftreten.

  Rhinitis, Dyspnoe, Bronchitis

Häufig treten verstopfte Nase (aufgrund der Gefäßerweiterung) und/oder Atemnot auf; es kann auch zu arzneimittelinduziertem Husten und Bronchitis kommen.

  Akkomodationsstörungen

Diese Nebenwirkung erklärt sich aus dem pharmakologischen Wirkprofil der Substanz, da sich am Musculus dilatator der Pupille α1-Rezeptoren befinden, die nach Erregung eine Pupillenerweiterung auslösen können. Unter Gabe eines α1-Adrenozeptorantagonist wird daher in die Akkomodation eingegriffen.

  Erkrankungen der Harnwege

α1-Adrenozeptorantagonisten lösen eine Erschlaffung der Blasen-, Prostata- und Harnröhrenmuskulatur aus, was in der Indikation benigne Prostatahyperplasie den gewünschten Effekt darstellt, jedoch im Rahmen einer antihypertensiven Behandlung als unerwünschte Arzneimittelwirkung wahrgenommen werden kann.
Es kann häufig zu Harnwegsinfektionen, vermehrtem Wasserlassen, Harninkontinenz, Harnwegs- und Harnblaseninfektionen kommen.

  Rücken- und Muskelschmerzen

  Gastrointestinale Störungen

Es kann u. a. zu Bauchschmerzen, Dyspepsie (Verdauungsstörungen), Mundtrockenheit, Übelkeit, Erbrechen und Gastroenteritis kommen.

  Ejakulations-, Potenz- und Libidostörungen

Kontraindikationen

Hypotonie

Liegt der systolische Blutdruck unter 90 mmHg, sollte die Substanz wegen ihrer blutdrucksenkenden Wirkung nicht verabreicht werden.

Angina pectoris

Sinkt unter der Gabe von Doxazosin der Blutdruck zu stark ab, so kann dies die Angina pectoris ungünstig beeinflussen und Anfallssymptome hervorrufen.

Die Angina pectoris (übersetzt "Enge der Brust") äußert sich meist durch Druckgefühl in der Brust, verbunden mit starken Schmerzen. Sie entsteht bei einer unzureichenden Versorgung des Herzmuskels mit Sauerstoff, meist verursacht durch mangelnde Durchblutung. Da der Herzmuskel nicht wie andere Muskeln eine Sauerstoffschuld eingehen kann, hat der Sauerstoffmangel die genannten Folgen.
Die Durchblutung des Herzmuskels wird entscheidend durch den Strömungswiderstand beeinflusst, der in den Koronargefäßen herrscht. Dieser wiederum setzt sich aus verschiedenen Komponenten zusammen:
  • Systolische Wandspannung: Während der Systole werden die Gefäße zusammengepresst, ein Blutfluss ist nicht möglich. Diese Größe ist von der Nachlast des Herzens abhängig.
  • Diastolische Wandspannung: Die Vorlast des Herzens bestimmt den Druck, der während der Diastole auf den Koronargefäßen liegt. Er steigt bei zunehmender Füllung des Herzventrikels.
Die Angina pectoris wird in zwei Untergruppen unterteilt: Stabile und instabile Angina pectoris. Bei der stabilen Form treten Beschwerden belastungsabhängig auf, bei der instabilen Form unabhängig von Belastungen bzw. bei wechselndem Maß an Belastung. Treten in Ruhe periodisch aufgrund von Vasospasmen anginöse Beschwerden auf, spricht man von vasospastischer oder Prinzmetal-Angina.

Leberfunktionsstörung

Die Leber stellt das wichtigste Organ für die Biotransformation von Arzneistoffen dar. Häufig wird durch die Verstoffwechselung von Arzneistoffen deren Ausscheidung erst ermöglicht: Arzneistoffe mit Molekulargewicht über 500 können über Leber und Galle ausgeschieden werden, wohingegen man leichtere Arzneistoffe häufiger im Urin findet.

Ist die Funktion der Leber eingeschränkt, kann dies für die Arzneimitteltherapie insofern von Bedeutung sein, als dass Arzneistoffe länger im Organismus verbleiben, da die vor der Ausscheidung notwendige Biotransformation mehr Zeit beansprucht. In vielen Fällen wird daher eine Herabsetzung der Dosis oder des Dosierintervalles sowie eine Überwachung der Wirkstoffspiegel angezeigt sein, ggf. ist die Gabe des betreffenden Arzneistoffes sogar kontraindiziert. Möglich ist jedoch auch der Fall, dass ein unwirksames Prodrug durch die Leber nur verzögert oder gar nicht in die aktive Wirkform überführt werden kann.

Schwangerschaft und Stillzeit

Die Substanz sollte nur nach strenger Indikationsstellung in der Schwangerschaft appliziert werden, da keine ausreichenden Daten zur Anwendung beim Menschen vorliegen.

Die Substanz kumuliert nachweislich in der Muttermilch, so dass während der Stillzeit eine Gabe der Substanz kontraindiziert ist.

Wechselwirkungen

  Antihypertensiva

Bei der Kombination Blutdruck-senkender Pharmaka kommt es in der Regel zu synergistischen Effekten, welche therapeutisch genutzt werden können.
Bei gleichzeitiger Anwendung von Betablockern und Calciumantagonisten vom Nifedipin-Typ kann die Blutdrucksenkung jedoch besonders stark ausfallen und sogar eine Herzinsuffizienz auslösen.
Bei gleichzeitiger Anwendung von Betablockern und Calciumantagonisten vom Verapamil- oder Diltiazem-Typ kann es zu Hypotension, Bradykadie oder anderen Herzrhythmusstörungen kommen. Die gleichzeitige intravenöse Gabe dieser Calciumantagonisten ist daher i. d. R. kontraindiziert.

Antihypertensiva anzeigen

  NO-Donatoren z. B. Glyceroltrinitrat

Es kommt zu einer pharmakodynamischen Wechselwirkung; die blutdrucksenkende Wirkung wird verstärkt.

Zu Glyceroltrinitrat wechseln

  Nichtsteroidale Antirheumatika

Aufgrund der natriumretinierenden Wirkung der nichtsteroidalen Antirheumatika kommt es zur Wirkabschwächung des blutdrucksenkenden Mittels.

Nichtsteroidale Antirheumatika  anzeigen

  Sympathomimetika z. B. Xylometazolin

Beide Arzneistoffe schwächen sich pharmakodynamisch in ihrer Wirkung ab; so ist die blutdrucksenkende Wirkung von Doxazosin reduziert.
Relevant ist diese Wechselwirkung auch bei topischer Applikation von Sympathomimetika wie in Nasensprays, besonders da viele Patienten aufgrund einer Doxazosin-vermittelt angeschwollenen Nasenschleimhaut nach abschwellenden Substanzen verlangen.

Sympathomimetika z. B. Xylometazolin  anzeigen

Strukturformel

Strukturformel

ratiopharm

SimpleSoft
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Wirkmechanismus

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α1-Adrenozeptorantagonisten antagonisieren kompetetiv die Noradrenalin- und die Adrenalin-Wirkung an α1-Rezeptoren.

Um die Wirksamkeit der Rezeptorantagonisten nachvollziehen zu können, muss die Frage beantwortet werden, welche Wirkungen die endogenen Agonisten auf α1-Rezeptoren besitzen: Durch die Noradrenalin- oder Adrenalin-vermittelte Aktivierung von α1-Adrenozeptoren, die G-Protein-gekoppelte Rezeptoren darstellen, kommt es zur Aktivierung der Phospholipase C, was über den second messenger Inositoltriphosphat aus dem sarkoplasmatischen Reticulum Calcium freisetzt. Ist die Sympathikusaktivität ausreichend hoch, können über die Aktivierung der α1-Rezeptoren unter anderem folgende Reaktionen ausgelöst werden: Kontraktion der Blasenmuskulatur, Kontraktion der Blutgefäße, Uteruskontraktion und Erweiterung der Pupillen.

Daher können die α1-Adrenozeptorantagonisten therapeutisch zur Blutdrucksenkung (Aufhebung der durch den Sympathikus vermittelten Gefäßkontraktion) und auch zur Behandlung der benignen Prostatahyperplasie eingestetzt werden. Bei dieser gutartigen Vergrößerung der Vorsteherdrüse senkt die Substanz den Widerstand der Muskulatur von Blase, Prostata und Harnröhre ab, so dass der Urin leichter abgehen kann. Günstig zu beurteilen sind hierbei Substanzen, die eine erhöhte Affinität zum α1A-Adrenozeptor-Subtyp haben. Setzt man dementsprechend Alfuzosin oder Tamsulosin anstelle von Doxazosin ein, muss keine ausgeprägte Blutdrucksenkung in Kauf genommen werden. Obwohl die α1-Adrenozeptorantagonisten dem Patienten schnelle Besserung bei benigner Prostatahyperplasie verschaffen können, muss man sich der Tatsache bewusst sein, dass ohne regelmäßige ärztliche Kontrollen die Prostata unbemerkt weiter wachsen kann, bis sich möglicherweise ein Harnverhalt einstellt.

In der ALLHAT-Studie musste die Bluthochdruck-Behandlung mit dem α1-Adrenozeptorantagonisten Doxazosin abgebrochen werden, da bei anderen Antihypertensiva wie dem Diuretikum Chlortalidon die Wahrscheinlichkeit für das Auftreten kardialer Komplikationen deutlich niedriger lag. Insofern wird die Bedeutung der α1-Adrenozeptorantagonisten in der Bluthochdruck-Therapie kontrovers diskutiert.

Pharmakologisch ist die Selektivität für den α1-Rezeptor ohne Affinität zum α2-Rezeptor günstig einzuschätzen: α2-Autorezeptoren befinden sich präsynaptisch und können physiologisch bei Aktivierung die Noradrenalin-Ausschüttung bremsen. Bei einer Blockade kommt es daher zu einer reflektorischen Gegenregulation mit erhöhter Sympathikusaktivität und entsprechenden Nebenwirkungen, was mit α1-selektiven Adrenozeptorantagonisten wie Doxazosin oder Urapidil vermieden werden kann.

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Patientenhinweis

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Dosierung

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Speziell zu Beginn der Therapie mit Doxazosin kann es bei Lagewechseln zu einer orthostatischen Hypotonie kommen, die sich in Form von Schwindel und Schwächegefühl, selten auch mit Bewußtseinsverlust (Synkope) manifestiert. Es empfiehlt sich daher, zu Beginn einer Therapie den Blutdruck regelmäßig zu kontrollieren und den Patient auf die Gefahr bei Lagewechseln hinzuweisen.

Die Retardtabletten können unabhängig von einer Mahlzeit mit reichlich Flüssigkeit eingenommen werden. Dabei dürfen die Retardtabletten nicht zerkaut, zerteilt oder zerstoßen werden. Die Standarddosis bei einer benignen Prostatahyperplasie beträgt 1 x 4 mg retardiertes Doxazosin. Bei Bedarf kann die Dosis auf 8 mg Retard erhöht werden. Eine Anwendung von retardiertem Doxazosin ist sowohl bei hypertonen als auch bei normotonen Patienten möglich.

Bei älteren Patienten und/oder bei Patienten mit einer Niereninsuffizienz ist keine Dosisanpassung erforderlich. Bei Patienten mit einer Leberinsuffizienz (Child Pugh A und B) ist besondere Vorsicht geboten. Bei Patienten mit einer schweren Leberinsuffizienz (Child Pugh C) wird eine Anwendung nicht empfohlen. Die Sicherheit und Wirksamkeit von Doxazosin bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren sind nicht erwiesen.

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