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Dronedaron

  

Einteilung

Antiarrhythmika

Klasse III

Wirkmechanismus

Klasse-III-Antiarrhythmikum:
Blockade von Kaliumkanälen in der Repolarisationsphase, außerdem Hemmung des Natrium- und Calciumstroms (=Mehrkanal-Blocker)
Zusätzlich antiadrenerg durch einen nicht kompetitiven Antagonismus

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Anwendung

Nichtpermanentes Vorhofflimmern

Die Indikation gilt nur für erwachsene, klinisch stabile Patienten bei denen eine Behandlung erforderlich ist und die auf andere Antiarrhythmika nicht ansprechen oder diese nicht vertragen. Eine absolute Kontraindikation besteht bei permantem Vorhofflimmern mit Dauer von 6 Monaten und länger, oder bei Vorhofflimmern von unbekannter Dauer.

Beim Vorhofflimmern kontrahiert das Myokard mit einer Frequenz von 350-600 Schlägen/min. Die Erregungen gehen von verschiedenen Stellen aus, eine wirksame Vorhofkontraktion ist vollkommen aufgehoben (dadurch Gefahr einer Thrombenbildung). Kammerkontraktionen sind aufgrund wechselhafter Überleitungsblockierungen völlig unregelmäßig.
Ursache des Vorhofflimmerns ist meist ein linksseitiger Klappenfehler. Durch die verengte Herzklappe erhöht sich der Druck im Vorhof, der eine Erregungsbildungsstörung hervorrufen kann.

Kaliumkanalblocker wie Dronedaron und Amiodaron verzögern die Repolarisation der Herzmuskelzellen. Dadurch wird auch die Refraktärzeit verlängert, so dass Ektopien und Reentry-Mechanismen unterdrückt werden.

Patientenhinweis

Die Patienten sollten einen Arzt aufsuchen, wenn sie Symptome einer Herzinsuffizient entwickeln, wie Gewichtszunahme, periphere Ödeme, oder zunehmende Kurzatmigkeit. Ausserdem sollte auf eine mögliche Leberschädigung geachtet werden, die sich durch anhaltende Oberbauchbeschwerden, Anorexie, Übelkeit, Erbrechen, Fieber, Unwohlsein, Ermüdung, Gelbsucht, dunklen Urin oder Juckreiz äußern kann.
Auf Grapefruitsaft sollte während der Einnahme von Dronedaron verzichtet werden.

Dosierung

2 x täglich 400 mg peroral mit den Mahlzeiten

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Nebenwirkungen

  Verlängerung der QT-Zeit

Das Phänomen des verlängerten QT-Intervalls kann angeboren sein (kongenitales Long QT Syndrom) aber auch erworben sein. Eine häufige Ursache sind Arzneimittel, welche sich an Kaliumkanälen vergreifen und damit zu Repolarisationsstörungen führen. Viele Arzneimittel sind wegen dieser Nebenwirkung bereits außer Handel gegangen. Hierzu gehören Clobutinol (früher Hustenstiller Silomat), Droperidol (Neuroleptikum) oder auch Terfenadin (Antihistaminikum). Zu den klassischen Arzneimitteln, welche einer Verlängerung des QT-Intervalls führen können, gehören:
  • Antiarrhythmika wie Sotalol, Amiodaron oder Flecainid
  • H1-Antihistaminika wie Diphenhydramin, Doxylamin oder Ebastin
  • die damit strukturell verwandten tricyclischen Antidepressiva wie Amitriptylin, Doxepin, Clomipramin aber auch andere Antidepressiva wie Citalopram
  • eine Vielzahl der Neuroleptika wie Benperidol, Haloperidol, Clozapin etc.
  • alle Antibiotika aus den Klassen der Gyrasehemmer und Makrolide (wie Moxifloxacin oder Clarithromycin)
  • Methadon.
Um das Risiko schwerer bis tödlicher Herzrhythmusstörungen zu vermeiden, sind viele dieser Arzneimitteln bei Patienten mit bekanntem Long QT-Syndrom kontraindiziert. Außerdem sollten diese Arzneimittel nicht miteinander kombiniert werden. Ist eine Anwendung nicht zu vermeiden, sollte sie nur unter besonderer Vorsicht durchgeführt werden.

Das QT-Intervall ist ein bestimmter Abschnitt des EKGs welcher die Zeit von Beginn der Q-Zacke bis zum Ende der T-Welle umfasst. Dieser Abschnitt beschreibt die Erregungsaus- und rückbildung in den Ventrikeln. Da diese Zeit abhängig von der Herzfrequenz ist, wird zur Beurteilung der QT-Zeit eine Frequenznormierung vorgenommen, für die es mehrere Formeln gibt. Von einem verlängerten QTc-Intervall (frequenzkorrigiert) spricht man ab 440 ms. Die Gefahr eines verlängerten QT-Intervalls besteht in der Möglichkeit spontan einfallender Nachdepolarisationen in der Repolarisationsphase, welches schwerwiegende ventrikuläre Extrasystolen bis hin zu sogenannten Tosade de Pointes und Kammerflimmern auslösen kann. Ab einer QTc-Zeit von 500 ms besteht eine erhöhte Gefahr, eine solche Rhythmusstörung zu erfahren.

  Herzinsuffizienz

Liegt eine Herzinsuffizienz vor, so ist das Herz nicht mehr in der Lage, eine den Bedürfnissen des Organismus entsprechende Förderleistung an Blut zu erbringen, so dass z. T. erhebliche Funktionsbeeinträchtigungen für den Patienten resultieren. Üblicherweise wird der Schweregrad der Herzinsuffizienz nach der Richtlinie der New York Heart Association (NYHA) in vier Stadien eingeteilt (NYHA I-IV), je nachdem, unter welcher körperlichen Belastung Aktivitätseinschränkungen festzustellen sind.

Unter der Behandlung mit Dronedaron kann es zum Neuauftreten oder zur Verschlechterung einer Hezinsuffizienz kommen. Sollte dies der Fall sein, sollte die Behandlung mit Dronedaron aus- oder abgesetzt werden.

  Serumkreatininanstieg

Dronedaron bewirkt einen Anstieg des Plasmakreatininwertes, der bald nach Behandlungsbeginn auftritt und nach 7 Tagen ein Plateau erreicht. Daher sollte der Plasmakreatininspiegel vor und 7 Tage nach Behandlungsgebinn ermittelt werden. Falls eine Erhöhung vorliegt, sollte er nach weiteren 7 Tagen erneut bestimmt werden. Wenn sich das Serumkreatinin weiter erhöht ist Dronedaron abzusetzen.

Der Anstieg des Serumkreatinins muss nicht zwingend zum Abbruch der Therapie mit ACE-Inhibitoren oder Angiotensin-II-Antagonisten führen.

  Bradykardie

  Gastrointestinale Störungen

Gastrointestinale Störungen waren der häufigste Auslöser für einen Therapieabbruch.

Häufig kommt es zu Diarrhö, Erbrechen, Übelkeit, Abdominalschmerzen und Dyspepsie. Gelegentlich treten Geschmacksstörungen auf, selten Geschmacksverlust.

Bei Appetitlosigkeit, Übelkeit und Erbrechen immer auch an eine mögliche Leberschädigung denken und bei Verdacht auf Leberversagen sofort die Therapie abbrechen.

  Müdigkeit und Schwäche

Bei Müdigkeit und Schwäche auch an die Möglichkeit einer Leberschädigung denken.

  Hautausschlag und Juckreiz

Der Ausschlag tritt sowohl generalisiert auf als auch makular (kleine, flache, rote Stellen) oder makulo-papulös (knotig-fleckig).

  Interstitielle Lungenerkrankungen

Von einer insterstitiellen Lungenerkrankung spricht man, wenn das Epithel der Lungenbläschen, das Endothel der Lungenkapillaren, die Basalmembran sowie die perivaskulären und perilymphatischen Gewebe der Lunge betroffen sind. Dazu gehören Pneumonitis (entzündliche Veränderung der Lunge) und Lungenfibrose (verstärkte Bildung von Bindegewebe zwischen Lungenbläschen und umgebenden Blutgefäßen).

  Leberschädigungen

Es können unter Dronedaron Leberschädigungen auftreten, die zu lebensbedrohlichem akuten Leberversagen führen können. Daher sollten die Leberwerte regelmäßig überwacht werden. Bei einem Verdacht auf Leberschädigung oder Leberversagen ist die Therapie umgehend abzubrechen.

Kontraindikationen

Permanentes Vorhofflimmern

Bei permanentem Vorhofflimmern, d. h. wenn dieses 6 Monate oder länger besteht oder von unbekannter Dauer ist, und wenn der Versuch der Wiederherstellung des Sinusrhythmus vom Arzt nicht länger in Betracht gezogen wird, ist Dronedaron kontraindiziert.

AV-Block 2. oder 3. Grades

Beim AV-Block zweiten grades ist die Erregungsleitung zwischen den Vorhöfen und den Herzkammern am AV-Knoten teilweise ausgefallen, bei einem AV-Block dritten Grades kommt es sogar zu einem kompletten Ausfall der Erregungsleitung.

Bradykardie

QT-Verlängerung

Dronedaron verlangsamt die Leitungsgeschwindigkeit des Myokards und verlängert das QT-Intervall im EKG. Die QT-Zeit umfasst im EKG etwa die Zeit der ventrikulären Systole, d. h. ca. 0,25-0,45 Sekunden. Wird diese Zeit verlängert, geht dies mit einem Risiko ventrikulärer Tachykardien einher, wie z. B. Torsade de pointes. Dieser Zustand kann lebensbedrohlich sein!

Herzinsuffizienz und linksventrikuläre systolische Dysfunktion

Hämodynamische Instabilität

Die Hämodynamik ist die Lehre von der Bewegung des Blutes im Gefäßsystem. Eine hämodynamische Instabilität bezeichnet abnormale Blutkreislaufverhältnisse, die sich in Kreislaufstörungen und Schwäche äußern.

Schwere Leberinsuffizienz

Aufgrund fehlender Daten ist die Anwendung bei schwerer Leberinsuffizienz kontraindiziert, bei leichter oder mäßiger Einschränkung ist jedoch keine Dosisanpassung erforderlich. Die Elimination erfolgt zu etwa 6 % über den Urin und zu etwa 86 % über den Fäzes.

Schwere Niereninsuffizienz

Bei einer Creatinin-Clearance von <30 ml/min (schwere Niereninsuffizienz) ist die Gabe von Dronedaron kontraindiziert.

Kinder und Jugendliche unter 18 J.

Es liegen keine Daten vor.

Schwangerschaft und Stillzeit

In tierexperimentellen Studien wurde zwar keine Beeinflussung der Fertilität festgestellt, aber es konnte eine Reproduktionstoxizität nachgewiesen werden. Daher sollten Frauen im gebärfähigen Alter Dronedaron nicht anwenden.
Ebenso konnte in tierexperimentellen Studien gezeigt werden, dass Dronedaron und seine Metaboliten in die Muttermilch übergehen, so dass ein Risiko für das Neugeborene / Kind nicht ausgeschlossen werden kann.

Wechselwirkungen

  Calciumkanalblocker

Die Gefahr für Bradykardien ist erhöht, ebenso für Überleitungsstörungen und additive kardiodepressive Wirkung.

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  Betablocker

Die Gefahr für Bradykardien ist erhöht, ebenso für Überleitungsstörungen und additive kardiodepressive Wirkung.

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  Statine

Gegenbenenfalls sollten die Statine niedrig dosiert werden. Auf jeden Fall sollten die Patienten auf Anzeichen muskulärer Toxizität hin überwacht werden.

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  Immunsuppressiva

Eine Überwachung der Plasmakonzentrationen von Immunsuppressiva (Tacrolimus, Sirolimus, Everolimus und Ciclosporin) wird empfohlen.

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  Digoxin

Die Digoxin-Dosis sollte halbiert und der Spiegel überwacht werden.

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  Dabigatran

Dabigatran wird unter anderem zur Schlaganfallsprophylaxe bei Patienten mit Vorhofflimmern eingesetzt.
Es konkurriert mit Amiodaron und Dronedaron um die Elimination über P-GlyKoprotein, welches unter ATP-Verbrauch zelltoxische Stoffe aus der Zelle pumpt. Dronedaron selbst ist schon ein starker Inhibitor des P-Glykoproteins.
Die gleizeitige Gabe ist kontraindiziert.

  CYP3A4-Induktoren

Die Cytochrom P450-Enzyme (kurz CYP) sind maßgeblich an der Biotransformation von Arzneimitteln beteiligt. CYP-Enzyme sind mischfunktionelle Monooxygenasen, d. h. sie führen ein Sauerstoffatom in das zu transformierende Molekül ein. Durch diese Reaktionen (z. B. Hydroxylierung, N- und S-Oxidation, N- und O-Desalkylierung, Desaminierung) werden die Moleküle hinsichtlich einer leichteren Eliminierbarkeit funktionalisiert. Die CYP-Enzyme weisen eine breite Substratspezifität auf und sind damit für die Biotransformation von vielen, auch strukturell unterschiedlichen Arzneistoffen von Bedeutung. Sowohl der Dünndarm als auch die Leber sind im Bezug auf die CYP-Enzyme die Schlüsselorgane, wobei letztere den höchsten CYP-Enzym-Gehalt aufweist. Häufig sind bestimmte CYP-Enzyme durch Arzneistoffe, aber auch durch Nahrungsbestandteile und Umweltgifte induzier- oder hemmbar. Von größter Bedeutung für die Metabolisierung von Arzneistoffen ist das Isoenzym 3A4.

Zur Gruppe der Arzneistoffe, die Cytochrom P450 Isoenzym 3A4 hemmen, gehören Ciclosporin, Tacrolimus, Aprepitant, Cimetidin, Chloramphenicol, Azol-Antimykotika (Ketoconazol, Itraconazol, Clotrimazol), Antibiotika (Erythromycin, Clarithromycin, NICHT Azithromycin), Virostatika (Delaviridin, Indinavir, Ritronavir, Nelfinavir), Diltiazem, Verapamil, Nifedipin, Felodipin, Fibrate, Cumarine, Amitriptylin u. a. Auch einige Lebensmittel wie z. B. Grapefruitsaft oder Sternfrucht (Karambole) hemmen CYP3A4. Eine besonders starke Hemmung des Isoenzyms 3A4 können z. B. Azolantimykotika und Virustatika hervorrufen.

Zur Gruppe der Induktoren von Cytochrom P450 Isoenzym 3A4 gehören: Virostatika (Efavirenz, Nevirapin), Barbiturate (Phenobarbital), Carbamazepin, Phenytoin, Rifampicin, Johanniskrautextrakte, Oxcarbazepin, Rifabutin.

U. a. werden folgende Arzneistoffe über das Isoenzym 3A4 metabolisiert und daher als Substrate von CYP 3A4 bezeichnet: Benzodiazepine (Alprazolam, Diazepam), Calciumantagonisten (Nifedipin, Amlodipin), HMG-CoA-Reduktasehemmer (Simvastatin, Atorvastatin, Lovastatin; NICHT Fluvastatin und Pravastatin), Phosphodiesteradeinhibitoren (Sildenafil, Tadalafil, Vardenafil), Alfuzosin, Cabergolin, Indinavir, Montelukast.

Dronedaron inhibiert die Isoenzyme 3A4, 2D6 und P-Glykoprotein.

CYP3A4-Induktoren  anzeigen

  Starke CYP3A4-Inhibitoren

Die Cytochrom P450-Enzyme (kurz CYP) sind maßgeblich an der Biotransformation von Arzneimitteln beteiligt. CYP-Enzyme sind mischfunktionelle Monooxygenasen, d. h. sie führen ein Sauerstoffatom in das zu transformierende Molekül ein. Durch diese Reaktionen (z. B. Hydroxylierung, N- und S-Oxidation, N- und O-Desalkylierung, Desaminierung) werden die Moleküle hinsichtlich einer leichteren Eliminierbarkeit funktionalisiert. Die CYP-Enzyme weisen eine breite Substratspezifität auf und sind damit für die Biotransformation von vielen, auch strukturell unterschiedlichen Arzneistoffen von Bedeutung. Sowohl der Dünndarm als auch die Leber sind im Bezug auf die CYP-Enzyme die Schlüsselorgane, wobei letztere den höchsten CYP-Enzym-Gehalt aufweist. Häufig sind bestimmte CYP-Enzyme durch Arzneistoffe, aber auch durch Nahrungsbestandteile und Umweltgifte induzier- oder hemmbar. Von größter Bedeutung für die Metabolisierung von Arzneistoffen ist das Isoenzym 3A4.

Zur Gruppe der Arzneistoffe, die Cytochrom P450 Isoenzym 3A4 hemmen, gehören Ciclosporin, Tacrolimus, Aprepitant, Cimetidin, Chloramphenicol, Azol-Antimykotika (Ketoconazol, Itraconazol, Clotrimazol), Antibiotika (Erythromycin, Clarithromycin, NICHT Azithromycin), Virostatika (Delaviridin, Indinavir, Ritronavir, Nelfinavir), Diltiazem, Verapamil, Nifedipin, Felodipin, Fibrate, Cumarine, Amitriptylin u. a. Auch einige Lebensmittel wie z. B. Grapefruitsaft oder Sternfrucht (Karambole) hemmen CYP3A4. Eine besonders starke Hemmung des Isoenzyms 3A4 können z. B. Azolantimykotika und Virustatika hervorrufen.

Zur Gruppe der Induktoren von Cytochrom P450 Isoenzym 3A4 gehören: Virostatika (Efavirenz, Nevirapin), Barbiturate (Phenobarbital), Carbamazepin, Phenytoin, Rifampicin, Johanniskrautextrakte, Oxcarbazepin, Rifabutin.

U. a. werden folgende Arzneistoffe über das Isoenzym 3A4 metabolisiert und daher als Substrate von CYP 3A4 bezeichnet: Benzodiazepine (Alprazolam, Diazepam), Calciumantagonisten (Nifedipin, Amlodipin), HMG-CoA-Reduktasehemmer (Simvastatin, Atorvastatin, Lovastatin; NICHT Fluvastatin und Pravastatin), Phosphodiesteradeinhibitoren (Sildenafil, Tadalafil, Vardenafil), Alfuzosin, Cabergolin, Indinavir, Montelukast.

Dronedaron inhibiert die Isoenzyme 3A4, 2D6 und P-Glykoprotein.

Starke CYP3A4-Inhibitoren  anzeigen

  CYP-Substrate

Die Cytochrom P450-Enzyme (kurz CYP) sind maßgeblich an der Biotransformation von Arzneimitteln beteiligt. CYP-Enzyme sind mischfunktionelle Monooxygenasen, d. h. sie führen ein Sauerstoffatom in das zu transformierende Molekül ein. Durch diese Reaktionen (z. B. Hydroxylierung, N- und S-Oxidation, N- und O-Desalkylierung, Desaminierung) werden die Moleküle hinsichtlich einer leichteren Eliminierbarkeit funktionalisiert. Die CYP-Enzyme weisen eine breite Substratspezifität auf und sind damit für die Biotransformation von vielen, auch strukturell unterschiedlichen Arzneistoffen von Bedeutung. Sowohl der Dünndarm als auch die Leber sind im Bezug auf die CYP-Enzyme die Schlüsselorgane, wobei letztere den höchsten CYP-Enzym-Gehalt aufweist. Häufig sind bestimmte CYP-Enzyme durch Arzneistoffe, aber auch durch Nahrungsbestandteile und Umweltgifte induzier- oder hemmbar. Von größter Bedeutung für die Metabolisierung von Arzneistoffen ist das Isoenzym 3A4.

Zur Gruppe der Arzneistoffe, die Cytochrom P450 Isoenzym 3A4 hemmen, gehören Ciclosporin, Tacrolimus, Aprepitant, Cimetidin, Chloramphenicol, Azol-Antimykotika (Ketoconazol, Itraconazol, Clotrimazol), Antibiotika (Erythromycin, Clarithromycin, NICHT Azithromycin), Virostatika (Delaviridin, Indinavir, Ritronavir, Nelfinavir), Diltiazem, Verapamil, Nifedipin, Felodipin, Fibrate, Cumarine, Amitriptylin u. a. Auch einige Lebensmittel wie z. B. Grapefruitsaft oder Sternfrucht (Karambole) hemmen CYP3A4. Eine besonders starke Hemmung des Isoenzyms 3A4 können z. B. Azolantimykotika und Virustatika hervorrufen.

Zur Gruppe der Induktoren von Cytochrom P450 Isoenzym 3A4 gehören: Virostatika (Efavirenz, Nevirapin), Barbiturate (Phenobarbital), Carbamazepin, Phenytoin, Rifampicin, Johanniskrautextrakte, Oxcarbazepin, Rifabutin.

U. a. werden folgende Arzneistoffe über das Isoenzym 3A4 metabolisiert und daher als Substrate von CYP 3A4 bezeichnet: Benzodiazepine (Alprazolam, Diazepam), Calciumantagonisten (Nifedipin, Amlodipin), HMG-CoA-Reduktasehemmer (Simvastatin, Atorvastatin, Lovastatin; NICHT Fluvastatin und Pravastatin), Phosphodiesteradeinhibitoren (Sildenafil, Tadalafil, Vardenafil), Alfuzosin, Cabergolin, Indinavir, Montelukast.

Dronedaron inhibiert die Isoenzyme 3A4, 2D6 und P-Glykoprotein.

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Strukturformel

Strukturformel

ratiopharm

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Wirkmechanismus

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Das Aktionspotential einer Herzmuskelzelle wird durch Ionenströme bewirkt. Im Ruhezustand beträgt das Membranpotential aufgrund des Kaliumausstroms etwa -80 bis -90 mV. Steigt es durch einen ausreichenden elektrischen Reiz auf über -75 mV an, so öffnen sich spannungsabhängige Natriumkanäle. Entlang dem Konzentrationsgradienten von Na+ strömt nun sehr schnell Na+ in die Zelle ein und das Membranpotential steigt auf etwa +20 mV an (Depolarisation).
An diesem Punkt schließen sich nach ca. 2 ms die Natriumkanäle wieder. Durch die Depolarisation öffnen sich jedoch auch Calciumkanäle, die sich erst verzögert wieder schließen. Der Ca2+-Einstrom hält daher noch an. Er steht im Gleichgewicht mit einem K+-Ausstrom, so dass das Membranpotential eine Zeitlang auf einem Plateau (ca. +10 mV) bleibt.
Für die Repolarisation ist vor allem der sogenannte "delayed rectifier" verantwortlich. Es handelt sich hier um einen K+-Kanal, der sich bei Depolarisation öffnet, aber nur verzögert ("delayed"). Durch den nun ermöglichten K+-Ausstrom sinkt das Membranpotential wieder auf den Ruhewert von -80 bis -90 mV ab.

Bei Dronedaron handelt es sich um einen Mehrkanalblocker, der den Kaliumeinstrom hemmt und so das Aktionspotential des Herzens und die Refrakärzeit verlängert. Natriumkanäle befinden sich während der Plateau- und der Repolarisationsphase in einem inaktiven Zustand. Sie sind während dieser Zeit nicht aktivierbar, erst ab einem Membranpotential von weniger als -50 mV gehen sie langsam wieder in den aktivierbaren Zustand über. Diese Zeit nennt man Refraktärzeit. Sie ist am Herzen länger als an allen anderen Geweben, wodurch verhindert wird, dass Herzmuskelzellen mehrfach von einer Erregung erfasst werden.
Zudem hemmt Dronedaron auch den Natrium- und Calciumstrom.

Dronedaron ist ausserdem ein nicht kompetitiver Antagonist adrenerger Aktivität (Allosterische Hemmung, der Hemmstoff bindet nicht im am Bindeort des eigentlichen Substrates, hemmt aber auch die eigentliche Enzymreaktion, da seine Bindung das aktive Zentrum verändert), wodurch Gefäße erweitert werden und die Sauerstoffbilanz verbessert wird.


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Patientenhinweis

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Dosierung

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Die Einstellung auf Dronedaron darf nur unter Aufsicht eines Spezialisten begonnen werden und muss überwacht werden. Allerdings kann sie ambulant begonnen werden.
Vor der Anwendung müssen Klasse-I- oder -III-Antiarrhythmika abgesetzt werden. Für die Umstellung von Amiodaron auf Dronedaron gibt es nur wenig Informationen über den optimalen Zeitpunkt, da die Plasmahalbwertzeit von Amiodaron 20 bis 100 Tage beträgt und daher noch lange nach dem Absetzen wirksam ist.

Da die Bioverfügbarkeit von Dronedaron bei der Einnahme mit einer Mahlzeit 2-4mal höher ist, sollte die Einnahme morgens mit dem Frühstück und abends mit dem Abendessen erfolgen. Die Einnahme sollte nicht zusammen mit Grapefruitsaft erfolgen.

Es wird empfohlen den Plasmakreatininspiegel vor und 7 Tage nach Behandlungsbeginn mit Dronedaron zu bestimmen, da er unter Dronedarongabe ansteigt und nach 7 Tagen ein Plateau erreicht. Sollte er nach 14 Tagen noch weiter ansteigen wird das Absetzen von Dronedaron empfohlen.

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