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Duloxetin (Antidepressiva)

     

Einteilung

Antidepressiva

Selektive Serotonin-Noradrenalin-W.-H.

Wirkmechanismus

Antidepressivum:
Selektiver Serotonin- und Noradrenalin-Wiederaufnahme-Hemmer

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Anwendung

Depressive Erkrankungen

Krankheitsbild
Die Depression zählt zu den affektiven psychischen Störungen, die mit Gefühls-, Stimmungs- und Antriebsstörungen einhergehen. Charakteristisch für die Depression ist eine starke Beeinträchtigung der gesamten Lebensführung. Alltägliche Aufgaben zu bewältigen gelingt den Betroffenen kaum oder gar nicht mehr, womit ein hoher Leidensdruck einhergeht. Das Suizidrisiko ist gegenüber der Allgemeinbevölkerung 30fach erhöht. Depressive Störungen zählen laut WHO zu den wichtigsten Volkskrankheiten.
Die aktuelle Leitlinie (November 2015) der DGPPN (Deutsche Gesellschaft für Psychiatrie, Psychotherapie und Nervenheilkunde) gibt für die Diagnostik Hauptsymptome und Zusatzsymptome an.

Hauptsymptome:        
  • Gedrückte, depressive Stimmung
  • Interessenverlust, Freudlosigkeit
  • Antriebsmangel, erhöhte Ermüdbarkeit

Zusatzsymptome:        
  • Verminderte Konzentration
  • Vermindertes Selbstwertgefühl und Selbstvertrauen
  • Gefühle von Schuld und Wertlosigkeit
  • Negative und pessimistische Zukunftsperspektiven
  • Suizidgedanken/-handlungen
  • Schlafstörungen
  • Verminderter Appetit

Die Symptome können von den Patienten individuell sehr unterschiedlich wahrgenommen und auch beschrieben werden. Außerdem können körperliche Symptome wie Oberbauchbeschwerden, Schlafstörungen, Kopfschmerzen, Schwindel, Herzschmerzen und weitere auftreten; nicht selten stehen diese, aber auch andere Symptome, gar im Vordergrund, was die Diagnosestellung erschwert.
Je nach Anzahl der auftretenden Symptome findet eine Einteilung in leichte, mittelgradige und schwere Depression statt, wobei mindestens zwei Haupt- und zwei Zusatzsymptome über mindestens zwei Wochen bestehen müssen (leichte Depression). Eine weitere Einteilung richtet sich nach der Dauer und dem Verlauf der depressiven Episoden. Unterschieden wird hier in vollständige oder nur teilweise Remission, rezidivierende Depression und chronifizierte Depression.
Die Dysthymie als weiterer Fall einer depressiven Stimmungsstörung ist eine lang anhaltende, chronische Störung, deren Episoden aber einzeln nicht so schwer sind, um als depressive Störung eingestuft zu werden. Durch die Chronifizierung besteht aber auch hier eine Einschränkung der Lebensqualität.

Häufigkeit, Verlauf und Ursache der Depression
Die Schätzungen über Krankheitswahrscheinlichkeit variieren sehr stark. Im Mittel ist von einer Lebenszeitprävalenz von etwa 15 - 20 % auszugehen. Das Lebenszeitrisiko, an einer Depression zu erkranken, ist bei Frauen doppelt so hoch wie bei Männern. Zudem erkranken sie früher, die depressiven Episoden dauern länger, und die Rezidivrate ist ebenfalls größer als bei Männern.
Die depressive Erkrankung kann grundsätzlich in jedem Lebensalter zum ersten Mal auftreten, 50 % aller Patienten in Deutschland erkranken bereits vor ihrem 31. Lebensjahr erstmalig an einer Depression.
Im Allgemeinen verläuft die Erkrankung in Episoden. Bei 75 % der Patienten kommt es zu Rezidiven, wobei die Episoden aber deutlich voneinander abgetrennt und die Patienten zwischen den Episoden gesund und aktiv sind.
Dramatisch sind die Folgen im Zusammenspiel mit anderen Krankheiten: Eine Depression verdoppelt die Mortalität einer gleichzeitig vorhandenen koronaren Herzkrankheit. Das Risiko, an Diabetes zu erkranken, steigt bei älteren Patienten durch eine Depression um 65 %. Auch mit anderen psychischen Erkrankungen besteht eine hohe Komorbidität, insbesondere mit Angst- und Panikstörungen und Suchterkrankungen. Durch diese Kombination psychischer Erkrankungen steigt auch das Risiko für Chronifizierung und Suizid.
Die Entstehung von Depressionen ist multifaktoriell. So haben genetische Faktoren, psychosoziale Belastungen und auch Persönlichkeitsfaktoren Einfluss auf die Entstehung der Erkrankung. Risikofaktoren sind z. B. depressive Störungen oder Suizid(versuch) in der Vor- oder Familiengeschichte, komorbide Erkrankungen, Sucht, aktuell belastende Lebensereignisse oder fehlende soziale Unterstützung. In der Summe führen diese biologischen und psychosozialen Faktoren zu Störungen im Neurotransmitter-System und dadurch zum Auftreten der Symptome.

Therapie
Beim erstmaligen Auftreten einer leichten depressiven Episode kann für 14 Tage zunächst „nur“ eine aktiv-abwartende Begleitung (watchful waiting) durch den Arzt vorgenommen werden, es sei denn, der Patient besteht auf einer komplexeren Behandlung. Auf jeden Fall sollte aber ein Aufklärungsgespräch stattfinden, in dem die Therapieoptionen dargelegt werden. Außerdem sollte gleich zu Beginn dem Patienten vermittelt werden, dass es sich um ein Krankheitsbild handelt, das ihm das Gefühl vermittelt, sich in einem unveränderlichen Zustand zu befinden, dies aber nicht so ist.
Kommt es danach zu keiner Verbesserung der Symptomatik, sollte mit dem aufgeklärten Patienten eine Entscheidung über eine spezifische Therapie getroffen werden. Diese spezifische Therapie kann durch Antidepressiva, psychotherapeutische Behandlung oder die Kombination aus beidem erfolgen. Bei leichten und mittelschweren depressiven Episoden wird medikamentös oder psychotherapeutisch behandelt, wobei beide Therapieformen dem Patienten als gleichwertig anzubieten sind und die Wahl sich nach klinischen Faktoren und dem Patienten richtet. Schwere depressive Episoden sollen mit der Kombinationstherapie behandelt werden.

Ziele der Therapie sollten sein:
  • Symptome der depressiven Episode zu vermindern und eine vollständige Remission zu erreichen
  • Mortalität und Suizidgefahr zu verringern
  • Leistungsfähigkeit und Bewältigung des Alltags wiederherzustellen
  • Rückfallrisiko zu vermindern
  • Seelisches Gleichgewicht wiederherzustellen

Die GKV übernimmt im Bereich der psychotherapeutischen Behandlung Kosten für Verhaltenstherapie, tiefenpsychologisch fundierte Therapie und analytische Therapie. Am besten belegt ist die Wirksamkeit der psychotherapeutischen Verfahren für leichte und mittelschwere Depressionen.
Die Wirksamkeit von Antidepressiva wird zurzeit unterschiedlich diskutiert. So kommt es in der Fachpresse zum Einen bevorzugt zur Veröffentlichung positiv ausfallender Studien, zum Anderen sind positiv beurteilte Studien nur auf Responder-Raten eingegangen (also ob der Patient anspricht oder nicht), harte klinische Endpunkte wie Remission oder Besserung des Depressionsgrades werden allerdings vermisst oder sind gegenüber Placebo-Gruppen nicht signifikant besser.
Bei leichten Depressionen ist ein Vorteil von Antidepressiva gegenüber Placebo nicht nachgewiesen, so dass diese auch nicht mehr Mittel der ersten Wahl beim ersten Auftreten einer leichten Depression sind. In einigen Fällen kann ein Einsatz hier trotzdem sinnvoll sein, z. B. wenn es der Wunsch des Patienten ist, die Arzneistoffe in der Krankengeschichte des Patienten schon erfolgreich eingesetzt wurden, oder wenn andere Verfahren zu keinem Erfolg führen.
Bei mittelschweren und schweren Depressionen wurde eine erhöhte Wirksamkeit gegenüber Placebo nachgewiesen. Auffällig ist hier, dass die aktuelle Leitlinie der DGPPN keine Unterscheidung in der Wirksamkeit der einzelnen Wirkstoffe trifft. Studien und Metaanalysen zeigten keine klinisch bedeutsamen Unterschiede in der Wirksamkeit.
Bei Therapie mit Antidepressiva folgt auf eine möglichst kurze Aufdosierungsphase eine weitere Behandlung mit der Standarddosis. Nach 4 bis 6 Wochen sollte mit dem Patienten gemeinsam beurteilt werden, ob die Therapie erfolgreich ist.
Bei erfolgreicher Akuttherapie sollten Antidepressiva noch 4 bis 9 Monate in gleicher Dosierung weiter genommen werden, da sich hierdurch das Risiko eines Rückfalls deutlich vermindern lässt (Erhaltungstherapie). Wenn ein erhöhtes Risiko für das Wiederauftreten der Depression besteht, kann im Sinne einer Rezidivprophylaxe die Therapie in gleicher Dosierung über mindestens zwei Jahre weitergeführt werden. Entsprechende Zeiträume gelten für die psychotherapeutische Behandlung.

Vorgehen bei Nichtansprechen
Wenn es nach drei Wochen einer medikamentösen Therapie zu keiner Besserung kommt, liegt die Wahrscheinlichkeit des Ansprechens des Patienten auf die Therapie schon unter 10 %. Daher sollte in diesem Fall die Therapietreue des Patienten überprüft und eine Serumspiegelkontrolle durchgeführt werden. Mögliche Maßnahmen sind dann:
  • Dosiserhöhung (soweit dies möglich ist)
  • Ein Versuch mit einem anderen Antidepressivum, am besten aus einer anderen Wirkstoffgruppe (Wechsel/Switching)
  • Die zusätzliche Gabe von Lithium oder anderen, nicht antidepressiv wirkenden Substanzen (z. B. Antipsychotika), um eine Wirkverstärkung zu erzielen (Augmentationstherapie)
  • Die zusätzliche Gabe eines weiteren Antidepressivums bzw. zusätzliche Psychotherapie (Kombinationstherapie)

Schmerzen bei diabetischer Polyneuropathie

Schmerz ist eine Sinneswahrnehmung, welche für den Körper eine Schutzfunktion darstellt. Es wird dem Gehirn vermittelt, dass es an der schmerzenden Stelle zu einer Schädigung des Organismus gekommen ist. Prinzipiell lässt sich der Schmerz in Oberflächen-, Viszeral (Eingeweide)-, und Neuropathieschmerz unterteilen. Je nach Schmerzstärke werden Analgetika unterschiedlicher Wirkstärke verordnet mit dem Ziel, eine adäquate Analgesie zu erreichen und unter Umständen auch einer Chronifizierung des Schmerzes entgegenzutreten.

Neuropathische Schmerzen (u. A. diabetische Polyneuropathie) sprechen oft schlecht auf klassische Analgetika an. Hier hat sich oftmals der Einsatz von Antidepressiva (Tricyclica, sel. Noradrenalin-Serotonin Wiederaufnahmehemmer) oder Antiepileptika (Carbamazepin, Pregabalin etc.) bewährt.

Generalisierte Angststörung

Das Angstsyndrom, auch als generalisierte Angststörung bezeichnet, beschreibt die vegetativen Symptome von Ängsten. Die Angst ist hierbei nicht an bestimmte Situationen gebunden, sondern herrscht fortwährend an und äußert sich durch körperliche Reaktionen wie Herzrasen, Schwindel, Zittern, Konzentrations- und Schlafstörungen, sowie Muskelverspannungen.

Patientenhinweis

Die Wirkung setzt erst nach 2-4 Wochen in vollem Umfang ein.
Sollte es zu Suizidgedanken oder suizidalen Handlungen kommen, ist sofort ein Arzt aufzusuchen.
Absetzsyndrom möglich. Ausschleichen!

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Dosierung

Depression und diabetische Neuropathie:
1-2 x täglich 60 mg peroral

Generalisierte Angststörung:
30-120 mg peroral, verteilt auf 1-2 Einzeldosen

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Nebenwirkungen

  Anticholinerge Nebenwirkungen

Acetylcholin, das aus Cholin synthetisiert wird, ist der wichtigste aktivierende Neurotransmitter des Parasympathikus. Es erregt m- und n-Cholinozeptoren. Bei Aktivierung des Parasympathikus werden vor allem trophotrope Reaktionen hervorgerufen, d. h. Vorgänge zur Wiederherstellung des Organismus. So sinkt z. B. die Herzfrequenz und im Verdauungstrakt sowie im Bronchialsystem wird vermehrt Sekret abgegeben. Außerdem wird die Pupille verengt und das Auge nahakkomodiert. Das erste Anzeichen einer anticholinergen Nebenwirkung ist die Mundtrockenheit.
An verschiedenen Organen ergeben sich verschiedene cholinerge und anticholinerge Wirkungen:

ZNS
  • Cholinerge Wirkung (über M1): Kognitive Fähigkeiten wie Lernen und Aufmerksamkeit
  • Anticolinerge Wirkung: Hemmung der Kognitiven Fähigkeiten
  • Anticholinerge Symptome: Gedächtnis- und Konzentrationsstörungen, Verwirrung


Auge
  • Cholinerge Wirkung (über M1): Miosis (über Aktivierung des Musculus sphincter pupillae), Nahakkomodation (über Aktivierung des Musculus ciliaris), Sekretionssteigerung
  • Anticholinerge Wirkung: Mydriasis (durch Hemmung des Musculus ciliaris), Fernakkomodation (über Hemmung des Musculus spincter pupillae), Sekretionsverminderung
  • Anticholinerge Symptome: Mydriasis, Akkomodationsstörungen, erhöhte Lichtempfindlichkeit, trockene Augen, erhöhter Augeninnendruck

Herz
  • Cholinerge Wirkung (über M2): Herzfrequenz sinkt, Überleitungsgeschwindigkeit sinkt, Kontraktilität sinkt
  • Anticholinerge Wirkung: Herzfrequenz steigt
  • Anticholinerge Symptome: Tachykardie, Orthostatische Dysregulation, Herzrhythmusstörungen

Bronchialsystem
  • Cholinerge Wirkung (über M3): Sekretionssteigerung, Muskelkontraktion
  • Anticholinerge Wirkung: Sekretionsverminderung, Erschlaffen der Muskulatur
  • Anticholinerge Symptome: Verstopfte Nase, trockene Schleimhäute

Verdauungstrakt
  • Cholinerge Wirkung (über M3): Sekretionssteigerung, Kontraktion der glatten Muskulatur, Erschlaffen der Sphinkteren
  • Anticholinerge Wirkung: Sekretionsverminderung, Erschlaffen der glatten Muskulatur, Kontraktion der Sphinkteren
  • Anticholinerge Symptome: Mundtrockenheit, Durst, Obstipation

Urogenitaltrakt
  • Cholinerge Wirkung (über M3): Sekretionssteigerung, Kontraktion der glatten Muskulatur, Erschlaffen der Sphinkteren
  • Anticholinerge Wirkung: Sekretionsverminderung, Erschlaffen der glatten Muskulatur, Kontraktion der Sphinkteren
  • Anticholinerge Wirkung: Harnverhalt, Miktionsstörungen

Haut
  • Cholinerge Wirkung (über Sympathikus): Sekretionssteigerung der Schweißdrüsen
  • Anticholinerge Wirkung: Sekretionshemmung der Schweißdrüsen
  • Anticholinerge Symptome: Trockene Haut (= Kein Schwitzen!)


  Beschwerden des Herz-Kreislauf-Systems

Es kann u. a. zu Herzklopfen, Tachykardie, supraventrikulären Arrhythmien, Hypertonie und hypertensiven Krisen kommen.

  Allgemeine Beschwerden (z. B. Müdigkeit)

Es kann u. a. zu Kopfschmerzen, Schwindel, Tinnitus, eingeschränktem Reaktionsvermögen, Müdigkeit, Hitzewallungen, Schmerzen, Krämpfen, Gewichtsveränderung, Schlaflosigkeit, Schläfrigkeit, Schwäche, Abdominalscherzen, vermehrter Schweißproduktion, Angst und Unwohlsein kommen.

  Erkrankungen des quergestreiften Muskelgewebes

Es kann häufig zu Schmerz, Steifigkeit und Krämpfen der Muskulatur kommen. Gelegentlich werden Muskelzuckungen berichtet. Über Serotonin und Noradrenalin kann eine gesteigerte Kontraktilität quergestreifter Muskulatur hervorgerufen werden. Dies wird therapeutisch bei der Behandlung der Belastungsinkontinenz genutzt.

  Gastrointestinale Beschwerden

Gastrointestinale Beschwerden treten besonders zu Beginn der Therapie sehr häufig auf. So kann es u. a. zu Übelkeit, Erbrechen, Mundtrockenheit, Diarrhoe und Obstipation kommen.

  Hepatitis, akute Leberschädigung

  Serotoninsyndrom

Ein Serotoninsyndrom kann auftreten, wenn Arzneistoffe kombiniert bzw. überdosiert werden, die die Konzentration von Serotonin im synaptischen Spalt erhöhen. Durch diese erhöhte Konzentration kommt es zu einer Übererregung der Neurone, die sich in Hyperthermie, Rigidität, Myoklonus, Verwirrtheit, Reizbarkeit, Schwitzen oder Schüttelfrost, Fieber, Delirium bis hin zum Koma äußert. Ein typisches Beispiel ist die Kombination von Serotonin-Wiederaufnahmehemmern mit (irreversiblen unspezifischen) MAO-Hemmern.

  Suizidgedanken, suizidales Verhalten

  Störung der Geschlechtsorgane

Es kann zu Libidoverlust, erektiler Dysfunktion, Ejakulationsstörungen, gynäkologischen Blutungen und menopausalen Symptomen kommen.

Der Grund, warum Antidepressiva zu einer Störung der sexuellen Funktion führen, ist nicht geklärt. Ein diskutierter Grund ist die vermehrte Ausschüttung von Prolaktin. Dieser Erklärungsansatz beruht auf Beobachtungen von sexuellen Funktionsstörungen beim Einsatz von Neuroleptika, welche Dopaminantagonisten sind. Dopamin ist der physiologische Gegenspieler des Prolaktins. Zudem ist bekannt, dass eine Hyperprolaktinämie (vermehrtes Prolaktin im Blut), bei Frauen mit Hypophysentumoren zu einer Unfruchtbarkeit und sexuellen Funktionsstörungen führt. Allerdings haben Antidepressiva einen eher geringen Effekt auf Dopaminrezeptoren, sodass andere Erklärungsansätze von Nöten sind.

  Entzugssymptome

Soll das Arzneimittel abgesetzt werden, so sollte eine Dosisreduktion über mindestens zwei Wochen erfolgen. Trotzdem kann es sein, dass nicht tolerierbare Symptome auftreten. Dann sollte die vorige Dosis wieder eingenommen werden und langsamer ausgeschlichen werden.
Mögliche Enzugssymptome sind Schwindel, Übelkeit, Erbrechen, Kopfschmerzen, Parästhesien (Fehlempfindung), Reizbarkeit, Alpträume, Tremor und Angst.
Diese Symptome können bereits auftreten, wenn eine Einnahme vergessen wurde.  

Kontraindikationen

Gleichzeitige Behandlung mit MAO-Hemmstoffen

Monoaminoxidase-Hemmer (MAO-Hemmer) hemmen das Enzym, welches die Monoamine wie Serotonin, Noradrenalin und Dopamin im synaptischen Spalt abbaut. Bei gleichzeitiger Gabe verbleiben diese Botenstoffe im synaptischen Spalt, weil sie weder abgebaut noch wiederaufgenommen werden, und können damit eine Übererregung (Serotoninsyndrom) auslösen. Dabei kommt es zu einer Übererregung der Neurone, die sich in Hyperthermie, Rigidität, Myoklonus, Verwirrtheit, Reizbarkeit, Schwitzen oder Schüttelfrost, Fieber, Delirium bis hin zum Koma äußert.

Bei Moclobemid soll diese Wechselwirkung weniger ausgeprägt sein als bei Tranylcypromin. Eine gleichzeitige Gabe ist aber trotzdem kontraindiziert.
Unter strenger Kontrolle darf das Reserve-Antibiotikum Linezolid, welches ebenfalls die MAO hemmt, verabreicht werden.

(Unkontrollierter) Bluthochdruck

Hat der Patient einen unkontrollierbaren Bluthochdruck, so darf die Substanz nicht angewendet werden. Es bestünde sonst die Gefahr einer hypertensiven Krise.
Hat der Patient einen kontrollierten Bluthochdruck, so muss dieser in den ersten Wochen der Duloxetin-Applikation sorgfältig überwacht werden.

Epilepsie, Manie, bipolare affektive Störungen

Da die Symptome verstärkt werden können, ist bei der Anwendung Vorsicht geboten.

Leberfunktionsstörungen

Die Leber stellt das wichtigste Organ für die Biotransformation von Arzneistoffen dar. Häufig wird durch die Verstoffwechselung von Arzneistoffen deren Ausscheidung erst ermöglicht: Arzneistoffe mit Molekulargewicht über 500 können über Leber und Galle ausgeschieden werden, wohingegen man leichtere Arzneistoffe häufiger im Urin findet.

Ist die Funktion der Leber eingeschränkt, kann dies für die Arzneimitteltherapie insofern von Bedeutung sein, als dass Arzneistoffe länger im Organismus verbleiben, da die vor der Ausscheidung notwendige Biotransformation mehr Zeit beansprucht. In vielen Fällen wird daher eine Herabsetzung der Dosis oder des Dosierintervalles sowie eine Überwachung der Wirkstoffspiegel angezeigt sein, ggf. ist die Gabe des betreffenden Arzneistoffes sogar kontraindiziert. Möglich ist jedoch auch der Fall, dass ein unwirksames Prodrug durch die Leber nur verzögert oder gar nicht in die aktive Wirkform überführt werden kann.

Schwere Nierenfunktionsstörungen (Kreatinin-Clearance <30 ml/min)

Die Niere stellt das wichtigste Organ für die Ausscheidung von Arzneistoffen und deren Stoffwechselprodukten dar. Ist die Funktionsfähigkeit der Niere herabgesetzt, verbleiben Arzneistoffe und ggf. auch wirksame oder toxische Stoffwechselprodukte länger im Organismus.

Für die Arzneimitteltherapie bedeutet dies, dass bei Substanzen, die zu einem wesentlichen Teil über die Nieren aus dem Organismus entfernt werden, die Dosis des Arzneistoffes herabzusetzen und/oder die Wirkstoffspiegel genau zu überwachen sind. Gerade dann, wenn toxische Metabolite nicht mehr ausreichend über die Niere entfernt werden können, kann auch eine absolute Kontraindikation gegeben sein. Als geeignetes Maß für die Funktionstüchtigkeit der Niere hat sich die sogenannte Kreatinin-Clearance durchgesetzt.

Ob eine Dosisanpassung wegen einer Einschränkung der Nierenfunktion vorgenommen werden sollte, kann anhand folgender Faustregel abgeschätzt werden: Die Kreatinin-Clearance liegt unter 50 ml/min und der normalerweise über eine funktionstüchtige Niere ausgeschiedene Anteil der resorbierten Dosis liegt über 50-70 % (tabellierter Wert, sogenanntes Q-Null-Konzept). Verbindliche Hinweise zu dem jeweiligen Arzneistoff gibt die Fachinformation!

Kinder und Jugendliche unter 18 Jahren

Es liegen keine Daten für Kinder und Jugendliche vor.

Schwangerschaft und Stillzeit

Die Substanz sollte nur nach strenger Indikationsstellung in der Schwangerschaft appliziert werden, da keine ausreichenden Daten zur Anwendung beim Menschen vorliegen.
In Tierversuchen haben sich embryotoxische/teratogene Wirkungen gezeigt.

Die Substanz geht in die Muttermilch über. Für die Anwendung in der Stillzeit liegen nur unzureichende Daten vor.

Wechselwirkungen

  MAO-Hemmer

Monoaminoxidase-Hemmer (MAO-Hemmer) hemmen das Enzym, welches die Monoamine wie Serotonin, Noradrenalin und Dopamin im synaptischen Spalt abbaut. Bei gleichzeitiger Gabe verbleiben diese Botenstoffe im synaptischen Spalt, weil sie weder abgebaut noch wiederaufgenommen werden, und können damit eine Übererregung (Serotoninsyndrom) auslösen. Dabei kommt es zu einer Übererregung der Neurone, die sich in Hyperthermie, Rigidität, Myoklonus, Verwirrtheit, Reizbarkeit, Schwitzen oder Schüttelfrost, Fieber, Delirium bis hin zum Koma äußert.

Bei Moclobemid soll diese Wechselwirkung weniger ausgeprägt sein als bei Tranylcypromin. Eine gleichzeitige Gabe ist aber trotzdem kontraindiziert.
Unter strenger Kontrolle darf das Reserve-Antibiotikum Linezolid, welches ebenfalls die MAO hemmt, verabreicht werden.

MAO-Hemmer anzeigen

  Serotoninerge Arzneimittel

Ein Serotoninsyndrom kann auftreten, wenn Arzneistoffe kombiniert bzw. überdosiert werden, die die Konzentration von Serotonin im synaptischen Spalt erhöhen. Durch diese erhöhte Konzentration kommt es zu einer Übererregung der Neurone, die sich in Hyperthermie, Rigidität, Myoklonus, Verwirrtheit, Reizbarkeit, Schwitzen oder Schüttelfrost, Fieber, Delirium bis hin zum Koma äußert.

Typische serotoninerge Arzneistoffe sind:
  • Antidepressiva,
  • Triptane,
  • Verschiedene Opioide und
  • Metoclopramid.

Die Mechanismen, die zu einer Erhöhung der Serotoninkonzentration führen, sind je nach Wirkstoffklasse verschieden und in den Wirkmechanismen beschrieben.

Serotoninerge Arzneimittel  anzeigen

  Antikoagulantien / Thrombozytenaggregationshemmer

Es wurde eine erhöhte Blutungsneigung beobachtet.

  Starke CYP1A2-Inhibitoren z. B. Ciprofloxacin

Die Cytochrom P450-Enzyme (kurz CYP) sind maßgeblich an der Biotransformation von Arzneimitteln beteiligt. CYP-Enzyme sind mischfunktionelle Monooxygenasen, d. h. sie führen ein Sauerstoffatom in das zu transformierende Molekül ein. Durch diese Reaktionen (z. B. Hydroxylierung, N- und S-Oxidation, N- und O-Desalkylierung, Desaminierung) werden die Moleküle hinsichtlich einer leichteren Eliminierbarkeit funktionalisiert. Die CYP-Enzyme weisen eine breite Substratspezifität auf und sind damit für die Biotransformation von vielen, auch strukturell unterschiedlichen Arzneistoffen von Bedeutung. Sowohl der Dünndarm als auch die Leber sind im Bezug auf die CYP-Enzyme die Schlüsselorgane, wobei letztere den höchsten CYP-Enzym-Gehalt aufweist. Häufig sind bestimmte CYP-Enzyme durch Arzneistoffe, aber auch durch Nahrungsbestandteile und Umweltgifte induzier- oder hemmbar.

Zur Gruppe der Arzneistoffe, die Cytochrom P450 Isoenzym 1A2 hemmen, gehören u. a. bestimmte Gyrasehemmer (wie Ciprofloxacin, Norfloxacin), Fluvoxamin, Cimetidin und Methoxsalen. Induziert werden kann das Isoenzym z. B. durch das Rauchen von Tabak.
U. a. werden folgende Arzneistoffe über das Isoenzym 1A2 metabolisiert und daher als Substrate von CYP 1A2 bezeichnet: Methylxanthine (Theophyllin, Coffein), atypische Neuroleptika (Olanzapin, Clozapin).

Starke CYP1A2-Inhibitoren z. B. Ciprofloxacin  anzeigen

  CYP2D6-Substrate z. B. Metoprolol

Die Cytochrom P450-Enzyme (kurz CYP) sind maßgeblich an der Biotransformation von Arzneimitteln beteiligt. CYP-Enzyme sind mischfunktionelle Monooxygenasen, d.h. sie führen ein Sauerstoffatom in das zu transformierende Molekül ein. Durch diese Reaktionen (z.B. Hydroxylierung, N- und S-Oxidation, N- und O-Desalkylierung, Desaminierung) werden die Moleküle hinsichtlich einer leichteren Eliminierbarkeit funktionalisiert. Die CYP-Enzyme weisen eine breite Substratspezifität auf und sind damit für die Biotransformation von vielen, auch strukturell unterschiedlichen Arzneistoffen von Bedeutung. Sowohl der Dünndarm als auch die Leber sind im Bezug auf die CYP-Enzyme die Schlüsselorgane, wobei letztere den höchsten CYP-Enzym-Gehalt aufweist. Häufig sind bestimmte CYP-Enzyme durch Arzneistoffe, aber auch durch Nahrungsbestandteile und Umweltgifte induzier- oder hemmbar.

Zur Gruppe der Arzneistoffe, die Cytochrom P450 Isoenzym 2D6 hemmen, gehören die antidepressiv wirkenden selektiven Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmer (Citalopram, Fluoxetin, Paroxetin), der kombinierte Serotonin- und Noradrenalin-Wiederaufnahme-Hemmer Duloxetin, außerdem z.B. Celecoxib und Terbinafin.

Zur Gruppe der Induktoren von Cytochrom P450 Isoenzym 2D6 gehören: Dexamethason und Rifampicin sowie möglicherweise auch die Interferone.

U. a. werden folgende Arzneistoffe über das Isoenzym 2D6 metabolisiert und daher als Substrate von CYP 2D6 bezeichnet: Atomoxetin, Metoprolol, Cabergolin, Dextromethorphan.

CYP2D6-Substrate z. B. Metoprolol  anzeigen

  Alkohol, Sedativa

Bei der gleichzeitigen Anwendung der Substanz mit Alkohol oder Sedativa ist Vorsicht geboten, da die Wechselwirkungen noch nicht ausreichend untersucht sind.

Strukturformel

Strukturformel

ratiopharm

SimpleSoft
Hilfe Impressum

Wirkmechanismus

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Die Substanz hemmt sowohl die Wiederaufnahme von Serotonin, als auch von Noradrenalin. Zudem wird die Wiederaufnahme von Dopamin etwas gehemmt. Dadurch kommt es zu einer dosisabhängigen Erhöhung der Serotonin- und Noradrenalin-Konzentration in einigen Hirnarealen.
Die Substanz zeigt keine Affinität zu Cholino-, Adreno-, Histamin- und Dopamin-Rezeptoren.

Antidepressive Wirkung:
Die Serotoninanreicherung kann mit einer Stimmungsaufhellung in Zusammenhang gebracht werden. Zudem wird durch die veränderte Konzentration von Neurotransmittern die Rezeptorendichte im synaptischen Spalt beeinflusst. Die genauen Mechanismen der Wirkung sind aber noch nicht geklärt, ebenso wenig die genauen Mechanismen der Entstehung einer Depression.

Schmerzbeeinflussende Wirkung:
Durch die veränderten Neurotransmitterkonzentrationen im Gehirn soll es zu einer Verstärkung der hemmenden absteigenden Schmerzbahnen kommen. Dadurch wird die Schmerzschwelle bei neuropathischen und entzündlichen Schmerzen normalisiert und das Schmerzempfinden bei chronischen Schmerzen gedämpft.
Es ist bekannt, dass Antidepressiva häufig (chronische) Schmerzen besser erträglich machen können. In einer Studie zeigte sich auch, dass es bei 40 % der Patienten durch eine Placebogabe schon zu einer 30 %-igen Schmerzreduktion kam. Duloxetin konnte bei 65 % die Schmerzen um 30 % reduzieren.

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Patientenhinweis

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Die Substanz gehört zur Klasse der SNRIs. Der Begriff SSRI-Absetzsyndrom wird im Allgemeinen aber auch für diese Klasse verwendet. Die Beeinflussung von Serotonin scheint hauptverantwortlich für die Absetzproblematik zu sein. Nach abrupter Beendigung der Behandlung kann es zu Absetzsymptomen kommen wie z. B. Schwindel, Schlafstörungen, Empfindungsstörungen, Übelkeit, Kopfschmerzen, Diarrhoe. Das Absetzsyndrom wird gelegentlich auch als Entzugssyndrom bezeichnet, obwohl es sich in der Regel nicht um eine Abhängigkeit handelt. Schwierig ist oft die Absetzsymptomatik von einem möglichen Wiedereinsetzen des zuvor behandelten Zustands (z. B. Depression) zu unterscheiden. Mit Absetzsymptomen muss schon nach einmonatiger Behandlung gerechnet werden. Das Ausschleichen sollte sich über einen Zeitraum von ca. 2 Wochen (teilweise wird zu 4 Wochen geraten) bewegen. Insgesamt scheinen Substanzen mit kurzer Halbwertszeit größere Probleme während der Absetzphase zu bereiten (vgl. Benzodiazepine). Gelingt der Absetzversuch nicht, so kann zunächst auf ein langwirksames Präparat umgestellt werden, welches anschließend abgesetzt wird.

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Dosierung

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Depressive Episoden:
Es sollen 1 x täglich 60 mg peroral unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden. Es gibt keinen Hinweis darauf, dass eine Dosiserhöhung zu einer besseren Wirksamkeit führt. Jedoch kann die Dosis auf bis zu 120 mg gesteigert werden.
Die volle Wirkung bildet sich erst nach 2-4 Wochen aus. Nach einer Stabilisierung sollte die Medikation noch für einige Monate weitergeführt werden, um die Gefahr eines Rückfalls zu reduzieren.
Schmerzen bei diabetischer Polyneuropathie:
Es sollen 1 x täglich 60 mg peroral eingenommen werden. Ist die Wirkung nicht ausreichend, so kann bei dieser Indikation eine Dosisverdopplung (2 x täglich 60 mg) zu einer besseren Wirksamkeit führen. Der therapeutische Effekt muss nach 2 Monaten überprüft werden. Ist bis dahin keine Verbesserung aufgetreten, ist auch danach nicht damit zu rechnen und die Therapie abzubrechen.
Generalisierte Angststörung:
Patienten erhalten initial 30 mg Duloxetin. Diese Dosis kann bei unzureichender Wirkung in 30 mg Schritten auf bis zu 120 mg gesteigert werden.

Eine Anwendung ist bisher nur für Erwachsene empfohlen, da für Kinder und Jugendliche keine Daten vorliegen.

Zur Beendigung der Therapie sollte immer über mindestens 2 Wochen ausgeschlichen werden, da es sonst zu Absetzsymptomen wie Schwindel, sensorische Beeinträchtigungen, Schlafstörungen, Müdigkeit, Agitation oder Ängstlichkeit, Übelkeit und/oder Erbrechen, Tremor, Kopfschmerzen, Reizbarkeit, Diarrhoe, vermehrtem Schwitzen und Drehschwindel kommen kann.

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