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Emtricitabin + Tenofovir

    

Einteilung

Virostatika

Reversetranskriptasehemmer

Wirkmechanismus

Emtricitabin: Nukleosidanalogon; Hemmstoff der reversen Transkriptase vom HIV (NRTI)
Tenofovir: Nukleotidanalogon; Hemmstoff der reversen Transkriptase vom HIV (NtRTI)

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Anwendung

HI-Virus-Infektionen

Das HI (humanes Immundefizienz)-Virus gehört zur Familie der Retroviren. Das heißt, die genetische Information des Erregers liegt als RNA vor, wird aber nach Infiltration der Zielzelle durch eine virale reverse Transkriptase in eine DNA umgeschrieben, welche in das Wirtszellengenom integriert wird. Danach wird die Zelle dazu angehalten, Virus-RNA zu synthethisieren, wobei die Wirtszelle nach einer gewissen Zeit zugrunde geht. Dabei führt die Infektion zu einem fortschreitenden Immundefekt. Das liegt daran, dass HI-Viren Zellen befallen, welche auf ihrer Oberfläche den CD4-Rezeptor tragen. Dieses sind vorrangig CD-4 T-Lymphozyten (T-Helferzellen), Makrophagen, Monozyten als auch dendritische Zellen. Zusätzlich zum CD-4 Rezeptor müssen noch weitere Co-Faktoren auf den Zielzellen vorhanden sein. Bei einer Infektion kommt es zunächst zu einer akuten Phase, welche mit grippeähnlichen Symptomen, wie Gelenkschmerzen, Fieber aber auch Hautausschlag einhergeht. Danach kommt es zu einer, bis zu 10 Jahre andauernden latenten Phase, bei der sich das Virus mehr und mehr vermehrt bis zu einem Punkt, wo es zu einem deutlichen Immundefekt durch fehlende T-Helferzellen kommt. Ist dieser Zeitpunkt erreicht spricht man vom Krankheitsbild AIDS (aquired immundeficiency syndrom = erworbenes Immundefizienzsyndrom). Dieses zeichnet sich dadurch aus, dass Patienten sehr infektanfällig sind und daher Ziel opportunistischer Krankheitserreger, wie Viren, Pilze und Bakterien sind, welche für den Immunkompetenten keine Bedrohung darstellen. Diese Infektionen sind dann oft auch die Todesursache der Patienten, da das Immunsystem auch in Kombination mit Antibiotika nicht mehr in der Lage ist, dieser Infektionen Herr zu werden. Auch treten bestimmte maligne Erkrankungen wie Lymphome oder das Kaposi-Sarkom auf.
Eine Infektion erfolgt durch Blut- und Blutprodukte, ungeschützten Geschlechtsverkehr sowie von der Mutter zum Kind (intrauterin, perinatal oder durch Muttermilch).
Bei dieser Indikation wird immer eine Kombinationstherapie aus zwei Reverse-Transkriptase-Hemmstoffen (z. B. Lamivudin und Zidovudin) und einem HIV-Protease-Inhibitor (z. B. Indinavir) angewendet. Eine Monotherapie sollte nicht erfolgen. Grund hierfür ist die hohe Mutationsrate des Virus, die bei Monotherapien schnell zu Resistenzen führt.

Patientenhinweis

Die beste Resorption wird bei der Einnahme zu einer Mahlzeit erreicht. Wenn erforderlich, kann die Tablette vor der Einnahme in Wasser oder Fruchtsaft dispergiert werden.
Zum Schutz vor Feuchtigkeit Tabletten in der Originalverpackung aufbewahren!
Eine Therapie setzt nicht das Risiko herab, Andere zu infizieren.
Das verordnete Therapieschema muss eingehalten werden, um den Therapieerfolg zu gewährleisten.

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Dosierung

1 x täglich 200 mg Emtricitabin und 136 mg Tenofovir

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Nebenwirkungen

  Erhöhte Leberwerte

Beim gleichzeitigen Vorliegen einer Hepatitis-B- oder Hepatitis-C-Infektion ist besondere Vorsicht geboten, da leberbezogene Nebenwirkungen gravierender ausfallen können; eine regelmäßige ärztliche Überwachung ist angezeigt. Nach Absetzen der antiretroviralen Therapie kann sich eine Hepatitis-B-Infektion verschlimmern.

  Störungen des Blutbildes

Häufig tritt als Nebenwirkung Neutropenie auf, gelegentlich außerdem eine Anämie.

Das Hämogramm (Blutbild) stellt die Menge der in einer Blutprobe vorhandenen Erythrozyten (rote Blutkörperchen), Leukozyten (weiße Blutkörperchen), Thrombozyten (Blutplättchen) und Retikulozyten (polymorphkernige Blutkörperchen) nebeneinander dar. Beim Differentialblutbild werden sowohl quantitative als auch qualitative Parameter, wie z. B. die Form, mit herangezogen. Neben pathologischen Veränderungen können Abweichungen von den Normwerten auch durch unerwünschte Arzneimittelwirkungen bedingt sein. Auftreten können u. a.:
  • Leukopenie: Die Gesamtzahl aller Leukozyten (Granulozyten, Lymphozyten, Monozyten) im Blut ist auf unter 5.000/mm³ reduziert.
  • Leukozytose: Die Gesamtzahl aller Leukozyten im Blut ist über 10.000/mm³ erhöht.
  • Granulozytopenie: Verminderung der Anzahl der Leukozyten, insbesondere der neutrophilen Granulozyten.
  • Agranulozytose (perniziöse Neutropenie): Verminderung der Anzahl der Leukozyten (Leukopenie), die Granulozyten können komplett fehlen. Auch die Blutplättchen und das Knochenmark können betroffen sein. Eine Agranulozytose kann sich innerhalb von Stunden ausbilden und geht üblicherweise mit grippeähnlichen Symptomen einher, bei deren Auftreten der Patient darüber aufgeklärt sein muss, dass umgehend eine ärztliche Konsultation erfolgen sollte. Es wird symptomatisch therapiert; Breitbandantibiotika und Granulozyten-Koloniestimulierende Faktoren, wie Filgrastim, werden häufig in der Therapie verabreicht.
  • Eosinophilie: Erhöhung der Anzahl der eosinophilen Granulozyten im Blut. Bei allergischen Reaktionen wie dem Arzneimittelexanthem tritt dies zum Beispiel auf.
  • Thrombozytopenie: Verminderung der Anzahl der Thrombozyten unter 150.000/mm³. Durch den Mangel an Thrombozyten ist die Blutgerinnung gestört und es treten vermehrt Hämatome oder Blutungen auf.
  • Aplastische Anämie: Die Gesamtzahl aller Zellen im Blut ist reduziert (Panzytopenie). Ursache ist eine gestörte Stammzellreifung im Knochenmark.
Grundsätzlich stellen Blutbildveränderungen ernste bis lebensbedrohliche unerwünschte Wirkungen dar, die einer weitergehenden ärztlichen Abklärung bzw. Behandlung bedürfen.

  Nierenversagen

  Laktatazidose

Diese unerwünschte Arzneimittelwirkung tritt sehr selten auf, ist jedoch mit einer hohen Mortalität verbunden. Bei HIV-infizierten Patienten tritt sie in der Regel dann auf, wenn eine Hepatomegalie (Lebervergrößerung) und Hepatosteatose (Fettleber) vorliegt.
Frühe Anzeichen einer Laktatazidose sind Übelkeit, Erbrechen, Appetitlosigkeit, Gewichtsverlust, schnelle und/oder tiefe Atmung und neurologische Symptome.

  Pankreatitis

Die Therapie sollte in diesem Fall sofort unterbrochen bzw. umgestellt werden.

  Kopfschmerzen, Schwindel, Schlaflosigkeit

  Übelkeit, Erbrechen, Diarrhoe

  Osteonekrose

Bei fortschreitender HIV-Erkrankung kann die antivirale Therapie wahrscheinlich im Zusammenspiel mit weiteren Faktoren wie Alkoholkonsum, Corticoidgebrauch und Übergewicht eine Knochennekrose auslösen. Treten Gelenkschmerzen oder Bewegungsstörungen auf, sollte daher ein Arzt konsultiert werden.

  Angioödem

  Hyperglykämie, Hypertriglyceridämie

Kontraindikationen

Kinder und Jugendliche

Schwangerschaft und Stillzeit

Die Substanzen sollten nur nach strenger Indikationsstellung in der Schwangerschaft appliziert werden, da keine ausreichenden Daten zur Anwendung beim Menschen vorliegen.
Tierversuche erbrachten weder embryotoxische noch teratogene Wirkungen.

Von Emtricitabin ist nicht bekannt, ob es in die Muttermilch übergeht.
Tenofovir geht in die Muttermilch über und es gibt nur ungenügende Informationen darüber, ob der Wirkstoff Auswirkungen auf das Neugeborene hat.
HIV-infizierte Mütter sollten grundsätzlich nicht stillen.

Wechselwirkungen

  Über Anionentransporter eliminierte Arzneistoffe z. B. Cidofovir

Eine Elimination von Tenofovir in der Niere erfolgt z. T. über Transportsysteme für anionische Stoffe. Eine Wechselwirkung ist immer dann zu erwarten, wenn Tenofovir mit Stoffen kombiniert wird, die ebenfalls über diese Transporter ausgeschieden werden.

  Nephrotoxische Arzneistoffe z. B. Amphotericin B

Bei gleichzeitiger Anwendung von Tenofovir und nephrotoxischen Stoffen ist die Gefahr für Nierenschädigungen erhöht. Deshalb sollte hier die Nierenfunktion besonders streng überwacht werden.
Nephrotoxische Stoffe sind z. B. Aminoglykoside wie Gentamycin und Tobramycin, Amphotericin B, Ciprofloxacin, Melphalan, Trimethoprim und Sulfamethoxazol, Vancomycin, nichtsteroidale Antiphlogistika wie Diclofenac, Naproxen und Sulindac und Histamin-H2-Rezeptorantagonisten wie Cimetidin und Ranitidin.

Nephrotoxische Arzneistoffe z. B. Amphotericin B  anzeigen

  Atazanavir und Ritonavir

Die gleichzeitige Gabe von Atazanavir (einem Proteasehemmstoff) und Tenofovir führt zu einem Absinken der Atazanavir-Blutspiegel.
Wird die Dreifachkombination aus Atazanavir, Tenofovir und Ritonavir (ebenfalls ein Proteasehemmstoff) eingesetzt, so sinken die Atazanavir-Blutspiegel zwar nicht mehr so stark, jedoch steigt die Tenofovir-Konzentration im Blut, so dass mit vermehrtem Auftreten von Nebenwirkungen zu rechnen ist, z. B. an der Niere.

  Lamivudin

Die gleichzeitige Anwendung von Lamivudin und Emtricitabin ist mit dem Risiko einer raschen Resistenzbildung behaftet. Dies wird durch die vergleichbaren pharmakokinetischen und pharmakodynamischen Eigenschaften sowie durch eine Strukturähnlichkeit erklärt. Zwischen beiden Substanzen besteht Kreuzresistenz.

Lamivudin anzeigen

  Didanosin

Die gleichzeitige Anwendung von Tenofovir und Didanosin (einem nucleosidischen Reverse-Transkriptase-Inhibitor) wird nicht empfohlen, da die AUC für Didanosin um 44-60 % ansteigen kann.
Außerdem steigt das Risiko einer Pankreatitis.

  Zalcitabin

Emtricitabin sollte nicht zusammen mit dem Cytidin-Analogon Zalcitabin angewendet werden, da keine klinischen Erfahrungen vorliegen.

Strukturformel

Strukturformel

ratiopharm

SimpleSoft
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Wirkmechanismus

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Die reverse Transkriptase (RT) stellt ein für die Replikation von Retroviren entscheidendes Enzym dar. Nach Adsorption und Fusion des Virus mit der Zielzelle wird sein Genom, das aus RNA besteht, freigesetzt (Penetration und Uncoating). Im nächsten Schritt übersetzt die reverse Transkriptase die viruseigene RNA in komplementäre DNA, die nach Überführung in einen Doppelstrang in die Chromosomen der Wirtszelle integriert wird und anschließend zur Reifung neuer Virenbestandteile führt.

Emtricitabin und Tenofovir hemmen die zur Virusreplikation benötigte reverse Transkriptase und begrenzen damit die Viruslast für den befallenen Organismus.
Nach Aufnahme in die Wirtszelle wird Emtricitabin zunächst durch Kinasen in das 5′-Triphosphat überführt, durch das die antivirale Wirkung vermittelt wird. Damit gehört es zur Gruppe der nucleosidischen Hemmstoffe der reversen Transkriptase (NRTI, nucleoside reverse transcriptase inhibitor). Emtricitabin stellt dabei ein Analogon des Cytidins dar, das nach Einbau in die cDNA des Provirus zu einem Kettenabbruch führt, da dem gebildeten Strang eine 3′-OH-Gruppe fehlt. Eine erhöhte Affinität zur reversen Transkriptase gegenüber anderen DNA-Polymerasen bedingt dabei eine hohe Selektivität gegenüber HI-Viren.

Bei Tenofovir handelt es sich um ein Analogon des Adenosinmonophosphates (AMP). Da der Wirkstoff bereits einfach phosphoryliert vorliegt, handelt es sich um einen nucleotidischen Hemmstoff der reversen Transkriptase. Nach zwei weiteren Phosphorylierungsschritten, die in der Wirtszelle ablaufen, entsteht Tenofovirdiphosphat, das nunmehr drei Phosphatgruppen trägt und somit ein Analogon des Adenosintriphosphates darstellt. Wie Emtricitabintriphosphat führt es zum Kettenabbruch nach Einbau in die cDNA des Provirus.

Die beiden Wirkstoffe sind nicht in der Lage, bereits in das Wirtsgenom integrierte Virus-DNA zu erfassen oder zu eliminieren. Die grundlegend gute Wirksamkeit gegen neu in die Wirtszelle penetrierende Viren wird in der Praxis häufig eingeschränkt, da bereits nach 6-monatiger Therapie Mutationen der reversen Transkriptase auftreten können, die die Empfindlichkeit gegenüber Emtricitabin oder Tenofovir wesentlich herabsetzen. Darüber hinaus können Stoffwechseländerungen in der Wirtzelle dazu führen, dass die Phosphorylierung zum 5′-Triphosphat eingeschränkt ist und somit keine therapeutischen Konzentrationen in der Zielzelle mehr erreicht werden können. Emtricitabin und Tenofovir begrenzen - wie sämtliche verfügbaren Virostatika zur HIV-Therapie - bei sinnvollem Therapieschema nur die Viruslast für den Körper. Eine vollständige Remission lässt sich nicht erreichen. Durch sinnvoll zusammengesetzte Kombinationspräparate kann jedoch eine erhöhte Therapietreue des Patienten erreicht werden. Dies wirkt sich günstig auf die individuelle Resistenzlage aus. Hinzu kommt, dass die gleichzeitige Anwendung von Emtricitabin und Tenofovir das Entstehen von Resistenzen verzögern kann. Tritt dennoch Resistenz gegen einen der beiden Wirkstoffe auf, bedeutet dies nicht zwangsläufig auch Kreuzresistenz für den Kombinationspartner und andere NRTI; i. d. R. liegt nur eine teilweise Kreuzresistenz vor.

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Patientenhinweis

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Auch durch ein Therapieregime kann nur die Viruslast für den Körper verringert werden, d. h. eine kausale Heilung erfolgt nicht. Ebensowenig wird das Übertragungsrisiko durch sexuellen Kontakt oder Blut auf andere herabgesetzt.
Das Risiko für opportunistische Infektionen bleibt bestehen.

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Dosierung

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Aufgrund der günstigen pharmakokinetischen Eigenschaften der beiden Arzneistoffe ist i. d. R. die einmal tägliche Gabe ausreichend.
Sollte eine Dosis vergessen worden sein, so sollte Folgendes Beachtet werden:
  • Ist die Dosis um weniger als 12 Stunden vergessen worden, sollte sie zur nächsten Mahlzeit nachgeholt und der normale Rhythmus beibehalten werden.
  • Ist die Dosis um mehr als 12 Stunden vergessen worden, sollte diese Dosis augelassen und am nächsten Tag die normale Dosis appliziert werden.
Die Kombination wird immer in einem Therapieschema angewendet. Ein typisches Schema stellt die Kombination der beiden Nucleosid- bzw. Nucleotid-Analoga (Emtricitabin und Tenofovir) mit einem Proteaseinhibitor (z. B. Indinavir) dar.
Die Dosis ist bei Vorliegen einer Niereninsuffizienz oder blutbildbezogener Nebenwirkungen anzupassen. So wird für Patienten mit einer Kreatinin-Clearance zwischen 30 und 49 ml/min eine Dosierung von 200 mg Emtricitabin und 136 mg Tenofovir alle 48 Stunden empfohlen.

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