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Entacapon

    

Einteilung

Parkinsonmittel

COMT-Hemmer

Wirkmechanismus

Peripher wirksamer reversibler Inhibitor der Catechol-O-methyltransferase (COMT)

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Anwendung

Morbus Parkinson

Entacapon darf nur zusammen mit Levodopa und einem Decarboxylaseinhibitor angewendet werden, wenn Wirkfluktuationen auftreten, die mit Levodopa, Decarboxylasehemmer und weiteren Kombinationspartnern nicht ausreichend behandelt werden können.

Beim Morbus Parkinson handelt es sich neben der Demenz um eine der häufigsten neurodegenerativen Erkrankungen, also eine Erkrankung die mit einem Untergang von Nervengewebe einhergeht. An ihr sind auf die Gesamtpopulation gerechnet 200 von 100000 Einwohnern erkrankt. Da es sich aber vornehmliche um eine Erkrankung des höheren Lebensalters handelt, liegt hier die Erkrankungshäufigkeit bei ca. 2 % der Einwohner, die älter als 65 Jahre sind.

Das Leitsymptom des Morbus Parkinson ist die Brady-/Akinese, das heißt die Verlangsamung von Bewegungs- und Handlungsabläufen, wobei es sich hierbei nicht nur um eine Verlangsamung der motorischen Ausführung, sondern auch von deren Planung handelt.
Beim Parkinson-Syndrom liegt die Akinese und mindestens ein weiteres Kardinalsymptom vor:
  • ein Rigor der Muskulatur (Muskelsteifigkeit)
  • ein grobschlägiger Ruhetremor (Zittern)
  • posturale Instabilität (Störung der aufrechten Körperhaltung durch eingeschränkte Körperspannung)

Als weitere mögliche Symptome können auftreten:
  • psychische Symptome wie Depression
  • kognitive Symptome (bis hin zu Demenz)
  • vegetative Symptome (erniedrigter Blutdruck, Blasenfunktionsstörungen in Form von gesteigerten Harndrang, sexuelle Funktionsstörungen)
  • sensorische Symptome (Riechstörungen, Schmerzwahrnehmung etc.)

Das klinische Bild zeichnet sich durch Patienten aus, welche eine vorgebeugte Körperhaltung aufweisen, kleine schlurfende Schritte machen und eine Gangunsicherheit zeigen, welche mit einer erhöhten Sturzgefahr einhergeht. Während geplante Bewegungsabläufe schwerfallen, sind Bewegungen, welche auf Kommando erfolgen sollen, teils problemlos umsetzbar. Darüber hinaus sind klassische klinische Zeichen das ausdruckslose Gesicht durch Verlust oder Einschränkung der Mimik (sog. Maskengesicht), welches zusätzlich durch eine eventuelle Überproduktion an Talg eine glänzende Oberfläche aufweist (Salbengesicht), sowie ein niederfrequentes Zittern der Hände, welches während der Bewegung weniger wird. Ebenfalls kommt es bei den Patienten zu einer scheinbar übermäßigen Speichelproduktion, welche aber nur Zeichen einer auftretenden Schluckstörung ist, da Parkinson-Patienten seltener schlucken als Gesunde.
Die pathophysiologische Ursache für diesen Symptomkomplex ist der Untergang bestimmter Neuronen im zentralen Nervensystem, genauer gesagt ein Untergang dopaminerger Neurone in der Substantia nigra, welche zu den sogenannten Basalganglien gehört. Diese Region im ZNS trägt ihren Namen (schwarze Substanz) wegen ihrer dunklen Färbung, welche durch den hohen Gehalt an Melanin und Eisen bedingt ist. Sie ist Teil einer komplexen Regelschleife, welche von der Großhirnrinde ausgeht, zu den Basalganglien zieht, die ihrerseits zum Thalamus als Filter für Bewegungsprozesse projizieren und dieser seinerseits wiederum Signale zurück zur Großhirnrinde sendet.  
Die Funktion der Substantia nigra hierbei innerhalb der Basalganglien ist es, mithilfe dopaminerger Transmission die hemmende Wirkung des Striatums (durch gabaerge Transmission) auf den Thalamus zu hemmen. Diese Hemmung der Hemmung führt also zu einer Aktivierung des Thalamus und damit zu einer Aktivierung von Bewegungsprozessen. Kommt es durch die Degeneration von dopaminergen Neuronen der Substantia nigra zu einem Dopaminmangel, so stellt sich ein Ungleichgewicht zugunsten der gabaergen Neurotransmission ein, wodurch der Thalamus als Filter gehemmt wird und Bewegungsabläufe unterdrückt werden. Zusätzlich kommt es zu einem Überangebot von Acetylcholin, welches in Interneuronen eine Rolle spielt, welche sonst ebenfalls durch Dopamin gehemmt werden.

Bei den meisten Erkrankten ist der Grund für das Erkranken unbekannt, sodass es sich um einen idiopathischen Morbus Parkinson handelt. Bei einigen Patienten, vorrangig jüngeren Alters ist eine genetische Prädisposition bekannt. Beide Gruppen bilden den primären Morbus Parkinson.
Bei einem wesentlich kleineren Kollektiv sind die Ursachen für die Erkrankung bekannt. Hier können z. B. intrazerebrale vaskuläre Erkrankungen eine Minderperfusion der entsprechenden Hirnareale verursachen. Auch Traumata des Hirns (z. B. durch Boxen oder Verkehrsunfälle), Intoxikationen oder Stoffwechselerkrankungen können einen Morbus Parkinson hervorrufen. In diesen Fällen spricht man von einem sekundären Morbus Parkinson.

Eine weitere, recht häufige Ursache einen parkinsonoiden Krankheitszustand zu bedingen, ist die Therapie psychiatrischer Patienten mit Neuroleptika. Hierbei handelt es sich klassischer Weise um Substanzen, welche die dopaminerge Transmission im ZNS unterbinden, da eine gesteigerte dopaminerge Transmission ursächlich an manchen psychiatrischen Erkrankungen wie der Schizophrenie seien soll.

Therapie
Medikamentös kann die Parkinson-Erkrankung zurzeit nur symptomatisch behandelt werden. Derzeitige Therapieziele sind somit die Besserung der verschiedenen Symptome zur:
  • Erhaltung der Berufstätigkeit,
  • Erhaltung der Selbstständigkeit,
  • Verbesserung der Lebensqualität sowie
  • im fortgeschrittenen Stadium die Reduktion der Pflegebedürftigkeit.

Derzeit zur Verfügung stehende Arzneimittel zur Parkinsonbehandlung sind Levodopapräparate, Dopaminrezeptoragonisten, MAO-B-Hemmer, COMT-Hemmer, Anticholinergika und NMDA-Rezeptor-Antagonisten. Die Dopaminrezeptoragonisten werden weiter unterteilt in ergoline (Bromocriptin, Cabergolin) und nicht-ergoline Substanzen (Pramipexol, Ropinirol, Rotigotin, Pirebedil). Diese Arzneimittel beeinflussen auf unterschiedliche Weise das Neurotransmitterverhältnis. Ziel ist dabei immer eine Verschiebung zu Gunsten von Dopamin bzw. zu Ungunsten von Acetylcholin oder Glutamat.

Die aktuelle Leitlinie der Deutschen Gesellschaft für Neurologie (2016) gibt Therapieempfehlungen zu den einzelnen Wirkstoffklassen im Frühstadium der Erkrankung und im fortgeschrittenen Stadium.

Im frühen Stadium sollen MAO-B-Hemmer, Dopaminagonisten oder Levodopa verwendet werden. Die Auswahl der Substanzen richtet sich hier z. B. nach dem Alter des Patienten, den unterschiedlichen Effekten auf die verschiedenen Symptome und den Nebenwirkungen. Dopamin-Agonisten haben beispielsweise eine geringere Wirksamkeit und mehr Nebenwirkungen als Levodopa, aber weniger Wirkfluktuationen und Dyskinesien nach längerer Therapiedauer. Daher werden Dopamin-Agonisten bei jüngeren Patienten bevorzugt eingesetzt, wobei die ergolinen Substanzen nur verwendet werden, wenn die nicht-ergolinen keine ausreichende Wirkung zeigen.
Levodopa soll in möglichst niedriger, aber wirksamer Dosis eingesetzt werden, um das Auftreten von Fluktuationen und Dyskinesien zu verzögern.
Anticholinergika sind nicht Mittel der ersten Wahl, weil sie im Vergleich zu den anderen Wirkstoffklassen ein schlechteres Nutzen-Risiko-Verhältnis haben. Bei geriatrischen Patienten sind sie kontraindiziert.
Für Amantadin als NMDA-Rezeptor-Antagonist (Wirkmechanismus allerdings nicht völlig geklärt) gibt es keine ausreichenden Nachweise für Wirksamkeit und Sicherheit im frühen Krankheitsstadium.

Im fortgeschrittenen Stadium wird die Therapie des Frühstadiums beibehalten und ggf. mit anderen Parkinsonmitteln kombiniert.
Es sollen nicht-ergoline Anticholinergika oder der MAO-B-Hemmer Rasagilin dann zusammen mit Levodopa eingesetzt werden, wenn es motorische Komplikationen mit sogenannten „Off-Phasen“ gibt. Auch der COMT-Hemmer Entacapon wird eingesetzt, um die motorischen Fluktuationen bei Levodopa-Therapie zu kontrollieren.
Amantadin kann eingesetzt werden, wenn sich durch Levodopa-Therapie Dyskinesien entwickelt haben.

Nicht medikamentöse Therapie
Seit einigen Jahren steht für bestimmte Patienten mit idiopathischem Morbus Parkinson die sogenannte "tiefe Hirnstimulation" zur Verfügung. Es handelt sich hierbei um eine Art Hirnschrittmacher, welcher neurochirurgisch in den Bereich der Basalganglien implantiert wird. Dieser Schrittmacher führt zu einer Abmilderung der Symptome Akinese, Rigor und Tremor. Wegen der nicht zu unterschätzenden Risiken (Eingriff am offenen Schädel) ist dieser Eingriff nur für Patienten indiziert, welche unter schwer oder nicht medikamentös einstellbaren Wirkfluktuationen oder Tremor leiden oder bei denen eine besondere Gefahr zur Entwicklung einer Psychose unter Einsatz von Levodopa- oder Dopaminagonisten-Präparaten besteht.

Alle Patienten mit idiopathischem Morbus Parkinson sollen laut der aktuellen Leitlinie (2016) Zugang zu physiotherapeutischer Behandlung haben. Dabei werden Gangtraining, Gleichgewichtsübungen, Kraft- und Dehnungsübungen sowie die Sturzprävention in den Vordergrund gestellt. Treten Sprechstörungen auf, ist auch eine logopädische Behandlung angezeigt.
Auch Ergotherapie wird empfohlen, um durch beispielsweise berufsbezogenes Training oder Anpassungen im Wohnraum berufliche und familiäre Aktivitäten weiterhin möglich zu machen und die Autonomie des Patienten zu erhalten.
Wichtig ist auch die umfassende Aufklärung und Einbeziehung des Patienten und der Angehörigen, um Lebensqualität, Stimmung und auch die Compliance zu fördern.

Patientenhinweis

Immer zusammen mit dem Levodopa-Decarboxylaseinhibitor-Präparat einnehmen!
Die Einnahme kann unabhängig von den Mahlzeiten erfolgen.
Es ist besondere Vorsicht beim Umgang mit Maschinen und im Straßenverkehr geboten!
Das Arzneimittel kann eine unbedenkliche rötlich-braune Verfärbung des Urins hervorrufen.
Absetzsymptome möglich. Ausschleichen!

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Dosierung

Täglich bis zu 10 x 200 mg peroral

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Nebenwirkungen

  Hypotonie

Gerade bei Langzeitanwendung kann sich eine Blutdruckreduktion einstellen. Unter Umständen können auch Ohnmachtsanfälle auftreten.

  Halluzinationen, Verwirrtheit, Paroniria

  Schwäche, Unwohlsein

  Tagesmüdigkeit und Schlafattacken

Diese Nebenwirkungen können auch bei bestimmungsgemäßem Gebrauch plötzlich und ohne jegliche Warnzeichen auftreten. Daher ist besondere Vorsicht beim Umgang mit Maschinen oder im Straßenverkehr erforderlich. Alkohol kann das Risiko für Schläfrigkeit und Schlafattacken verstärken.

Denjenigen Personen sollte dringend von der aktiven Teilnahme am Straßenverkehr abgeraten werden, die bei sich unter der Therapie mit Entacapon bereits Schlafattacken oder vermehrte Schläfrigkeit festgestellt haben. Auch ein Absetzen bzw. Umstellen der Therapie sollte erwogen werden.

  Übelkeit, Diarrhoe, Obstipation

  Leberfunktionsstörungen

Es kommt sehr häufig zu einem Anstieg von Leberenzymen (Transaminasen). Da es unter dem ersten COMT-Hemmer Tolcapon, der Entacapon sehr ähnlich ist, zu Hepatitiden mit Todesfolge gekommen ist, sollte hierauf ein Augenmerk gelegt werden.

  Dyskinesien

Besonders während der Kombinationstherapie mit Levodopa kann es zum Auftreten von abnormalen, unwillkürlichen Bewegungen kommen. Es existieren folgende Strategien, um Dyskinesien unter Levodopagabe zu beherrschen:
  • Levodopa-Dosisreduktion
  • Verlängerung des Dosierintervalls bei gleichbleibender Einzeldosis
  • Zusätzliche Gabe von anderen Parkinsontherapeutika, dadurch ggf. Einsparung von Levodopa

Bessert sich die Dyskinesie, können die parkinsontypischen Bewegungsstörungen wieder verstärkt auftreten. Es muss dann ein für den Patienten akzeptabler Kompromiss gefunden werden.

  Verfärbung des Urins

Eine rötlich-braune Verfärbung des Urins ist klinisch nicht bedeutsam.

  Malignes neuroleptisches Syndrom

Sehr selten kann das lebensbedrohliche maligne neuroleptische Syndrom (MNS) auftreten. Es ist durch Hyperthermie, Muskelsteifigkeit und Bewusstseinseintrübung gekennzeichnet und tritt zumeist zu Beginn der Behandlung, bei hoher Dosierung oder schneller Dosissteigerung auf. Schwere Komplikationen können Rhabdomyolyse, Nierenversagen, Dehydrierung, Thrombosen, Lungenembolie und Multiorganversagen bis hin zum Tod sein.

Eine frühe Diagnose und intensivmedizinische Betreuung sind entscheidend, da die Erkrankung bei 5 – 10 % der Patienten tödlich verläuft. (Absetzen der neuroleptischen Medikation, Gabe von Dantrolen und dem Dopamin-Agonisten Bromocriptin).
Das Risiko, an einem MNS zu erkranken, ist erhöht, wenn ein MNS in der Vergangenheit bereits aufgetreten ist.

Kontraindikationen

Einnahme unselektiver MAO-Hemmstoffe

In der Summe resultiert eine Hemmung beider Monoaminoxidasen, ähnlich wie nach der Gabe des unselektiven Hemmstoffes Tranylcypromin, so dass neben der Catechol-O-methyltransferase ein weiterer Abbauweg für Dopamin gehemmt ist, was zu Bluthochdruckkrisen führen kann.

Gleichzeitige Gabe von MAO-A- und MAO-B-Hemmern

In der Summe resultiert eine Hemmung beider Monoaminoxidasen, ähnlich wie nach der Gabe des unselektiven Hemmstoffes Tranylcypromin, so dass neben der Catechol-O-methyltransferase ein weiterer Abbauweg für Dopamin gehemmt ist, was zu Bluthochdruckkrisen führen kann.

Phäochromozytom

Es handelt sich um einen Tumor des chromaffinen Gewebes. Der Tumor setzt in hohem Maße Catecholamine frei (Noradrenalin, Adrenalin), was zu beschleunigtem Herzschlag, Bluthochdruck, Schwitzen usw. führen kann.

Der Abbau der Catecholamine kann durch Entacapon gehemmt werden, was zu einer Verstärkung der Krankheitssymptome führen kann.

Malignes neuroleptisches Syndrom in der Anamnese

Das maligne neuroleptische Syndrom ist durch Hyperthermie, Muskelsteifigkeit, Nierenversagen und Bewusstseinseintrübung gekennzeichnet. Es kann zum Beispiel nach Gabe von Dopamin-Antagonisten oder nach abruptem Absetzen von Dopamin-Agonisten auftreten und macht wegen einer Mortalität von 20 % eine intensivmedizinische Betreuung notwendig (Gabe von Dantrolen und dem Dopamin-Agonisten Bromocriptin).

Anamnestisch gesicherte Rhabdomyolyse

Bei der Rhabdomyolyse kommt es zum Zerfall quergestreifter Muskulatur, welches dann bedrohlich wird, wenn die Nieren mit der Ausscheidung der Muskelabbauprodukte überlastet werden. Dieses kann zu einem akuten Nierenversagen führen.
Unter Entacapon sind Einzelfälle von Rhabdomyolyse beschrieben, sodass bei anamnestisch bekannter Rhabdomyolyse der Einsatz kontraindiziert ist.

Leberfunktionsstörungen

Die Leber stellt das wichtigste Organ für die Biotransformation von Arzneistoffen dar. Häufig wird durch die Verstoffwechselung von Arzneistoffen deren Ausscheidung erst ermöglicht: Arzneistoffe mit Molekulargewicht über 500 können über Leber und Galle ausgeschieden werden, wohingegen man leichtere Arzneistoffe häufiger im Urin findet.

Ist die Funktion der Leber eingeschränkt, kann dies für die Arzneimitteltherapie insofern von Bedeutung sein, als dass Arzneistoffe länger im Organismus verbleiben, da die vor der Ausscheidung notwendige Biotransformation mehr Zeit beansprucht. In vielen Fällen wird daher eine Herabsetzung der Dosis oder des Dosierintervalles sowie eine Überwachung der Wirkstoffspiegel angezeigt sein, ggf. ist die Gabe des betreffenden Arzneistoffes sogar kontraindiziert. Möglich ist jedoch auch der Fall, dass ein unwirksames Prodrug durch die Leber nur verzögert oder gar nicht in die aktive Wirkform überführt werden kann.

Schwangerschaft und Stillzeit

Die Substanz ist in der Schwangerschaft kontraindiziert, da keine ausreichenden Daten zur Anwendung beim Menschen vorliegen.
Tierversuche erbrachten weder embryotoxische noch teratogene Wirkungen.

Von der Substanz ist nicht bekannt, ob sie in die Muttermilch übergeht.

Wechselwirkungen

  Levodopa

Entacapon erhöht die Bioverfügbarkeit von Levodopa um 5-10 %.

Levodopa  anzeigen

  Arzneimittel, die über die COMT abgebaut werden

Durch die gleichzeitige Gabe von COMT Hemmstoffen und Katecholaminen kann es zu einer gesteigerten Toxizität des Katecholamine kommen. Daher ist die gleichzeitige Applikation nur unter Vorsicht durchzuführen.

  Eisensulfat

Da Eisen und Entacapon Chelatkomplexe bilden, sollte ein Einnahmeabstand von 2-3 Stunden eingehalten werden.

 

Strukturformel

Strukturformel

ratiopharm

SimpleSoft
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Wirkmechanismus

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Entacapon inhibiert die COMT, allerdings vornehmlich außerhalb des zentralen Nervensystems. Die COMT methyliert Dopamin und eben auch Levodopa zu unwirksamen Produkten.

Levodopa stellt als Aminosäure eine Vorstufe des Neurotransmitters Dopamin dar. Die externe Zufuhr ist immer dann angezeigt, wenn im zentralen Nervensystem ein Dopaminmangel herrscht, der auf ein pathologisches Geschehen wie z. B. beim Morbus Parkinson (siehe Indikation) zurückzuführen ist. Die alleinige Gabe von Levodopa hat sich in der Therapie jedoch nicht bewährt, da in diesem Falle 95 % der Dosis bereits in der Peripherie, das heißt außerhalb des zentralen Nervensystems, durch enzymatische Decarboxylierung in Dopamin umgewandelt wird. Dies führt zu folgendem Problem: Das peripher gebildete Dopamin kann die Blut-Hirn-Schranke nicht überwinden; um dennoch ausreichende Mengen der Vorstufe Levodopa ins ZNS zu bringen, müssen sehr hohe Dosen appliziert werden. Peripher anfallendes Dopamin führt allerdings zu starken unerwünschten Wirkungen (vor allem Übelkeit und Erbrechen).

Daher stellt die Kombination von Levodopa mit einem Decarboxylasehemmer wie Benserazid oder Carbidopa heute den Goldstandard in der Parkinsontherapie dar: Die Decarboxylaseinhibitoren unterbinden den enzymatischen Abbau von Levodopa zu Dopamin, und zwar vornehmlich in der Peripherie, da die Decarboxylasehemmer selbst kaum ins ZNS gelangen können. Wenn der periphere Abbau unterbleibt, kann Levodopa in hohem Ausmaß wegen seiner Ähnlichkeit zu Tyrosin über Transporter ins ZNS aufgenommen werden. Dort kann die Wirkform Dopamin durch die praktisch unbeeinflusste Decarboxylase erzeugt werden. Der pathologische Dopamin-Mangel kann ausgeglichen werden.

Wird Entacapon zusätzlich gegeben, kann es ähnlich wie ein Decarboxylaseinhibitor den peripheren Verlust an Levodopa verhindern und damit zur Reduktion der applizierten Levodopa-Menge beitragen sowie Wirkfluktuationen verringern. Im Unterschied zu Tolcapon, das auch zentral wirksam ist, ist die klinische Bedeutung von Entacapon umstritten.

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Patientenhinweis

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Die Therapie mit Entacapon ist nur bei gleichzeitiger Gabe von Levodopa sinnvoll, da sie die Catechol-O-Methyl-Transferase (COMT) in der Peripherie (außerhalb des ZNS) hemmen und somit in der Peripherie die Umwandlung von Levodopa in eine unwirksame Form blockieren. Die Levodopa-Wirkung wird hierdurch erhöht. Ob Entacapon auch wirksam ist, wenn es zusammen mit retardiertem Levodopa plus Decarboxylaseinhibitor gegeben wird, ist unklar.

Absetzsymptome sind beschrieben. Das Präparat soll ausgeschlichen werden. Sind trotzdem Symptome vorhanden, muss evtl. die Levodopa-Dosis erhöht werden.

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Dosierung

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Zu jeder Dosis von Levodopa und Decarboxylaseinhibitor werden 200 mg Entacapon eingenommen. Empfohlen wird die Einnahme zusammen mit unretardiertem Levodopa!

Durch die Entacapongabe können 10-30 % Levodopa eingespart werden, so dass die Levodopa-Dosis entsprechend reduziert werden muss. Die Reduktion kann in der Kombination mit Levodopa/Benserazid geringfügig stärker ausfallen als mit Levodopa/Carbidopa.

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