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Etanercept

  

Einteilung

Immuntherapeutika

Monoklonale Antikörper

Wirkmechanismus

Löslicher TNF-α-Rezeptor: Fusionsprotein, das freies TNF-α bindet

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Anwendung

Rheumatoide Arthritis

Die Substanz ist dann indiziert, wenn die Erkrankung mit Basistherapeutika wie Methotrexat nicht oder nicht ausreichend therapiert werden kann. Eine Kombinationsbehandlung zusammen mit Methotrexat ist möglich. Schwere Formen können auch mit Etanercept therapiert werden, wenn Methotrexat zuvor noch nicht zum Einsatz gekommen ist.

Die Ursachen der rheumatoiden Arthritis, für deren Therapie Etanercept zugelassen ist, sind nicht vollständig geklärt. Von großer Bedeutung sind wahrscheinlich Autoimmunprozesse, das heißt, das menschliche Immunsystem richtet sich gegen den Organismus selbst. Dies kann am Auftreten sogenannter Rheumafaktoren erkannt werden, bei denen es sich um IgM-Antikörper handelt, die sich gegen bestimmte IgG-Antikörper richten. Infolge von Krankheitsprozessen im Gelenk setzen Immunzellen diese IgG-Antikörper frei, die dann mit den Rheumafaktoren Immunkomplexe bilden. Ausgelöst durch diese Komplexe kann die Autoimmunreaktion unter Beteiligung des humoralen und zellulären Immunsystems ablaufen.

Es kommt zur Zerstörung von Gelenkknorpel und Knochengewebe sowie zur Bildung eines bindegewebsartigen Pannus. Damit die Entzündungsreaktion aufrecht erhalten werden kann und um weitere Immunzellen zur Einwanderung in das entzündete Gelenk zu bewegen, schütten Makrophagen und T-Zellen proinflammatorische Zytokine aus; von besonderem Interesse sind hier der Tumornekrosefaktor α (TNF-α) sowie das Interleukin 1 (IL-1). Nehmen die proinflammatorischen Zytokine überhand, kommt es u. a. zu folgenden Reaktionen:

  • Vermehrte Ausschüttung des jeweils anderen Zytokins durch die Anwesenheit von TNF-α bzw. IL-1
  • Aktivierung von knochenabbauenden Osteoklasten
  • Abbau des Gelenkknorpels
  • Beschleunigung des Pannuswachstums
  • Vermehrte Synthese weiterer Entzündungsmarker

Kann die voranschreitende Krankheit in ihrem Verlauf durch die klassische Basistherapie sowie Antiphlogistika nicht ausreichend gebremst werden, so besteht eine Therapieoption darin, das Gleichgewicht von pro- und antiinflammatorischen Zytokinen durch Etanercept wieder herzustellen.


Plaque-Psoriasis

Die Substanz ist dann indiziert, wenn die Standardtherapie (z. B. Methotrexat oder PUVA (Psoralen plus UV-A)) versagt oder nicht in Frage kommt.

Der Psoriasis (Schuppenflechte) liegt eine Verhornungsstörung der Haut zugrunde, welche durch eine übermäßige Proliferation der Keratinozyten bedingt ist. Ein normaler Keratinozyt benötigt für seine vollständige Reifung von der Zellteilung bis zum Absterben (Abschilferung) ca. 4 Wochen. Bei schweren Psoriasisfällen kann dieser Prozess innerhalb von 4 Tagen ablaufen, wobei die entstehenden Keratinozyten oftmals unvollständig ausdifferntiert sind und die entsprechende Hautstruktur ungeordnet aufgebaut ist. Das klinische Bild der Erkrankung zeichnet sich durch erythematös veränderte Hautstrukturen aus, welche mit silbrigen Schuppen bedeckt sind und einen starken Juckreiz verursachen können. Bevorzugte Hautregionen sind dabei die Ellenbogen, die Kopfhaut und die Kniepartien.
Die pathophysiologischen Prozesse der Psoriasis sind zum Teil noch unverstanden, jedoch scheinen Zytokine, wie Interleukine und TNF-α, eine entscheidende Rolle zu haben. So nimmt man an, dass bei prädisponierten Menschen initiale Hauttraumen Makrophagen in die entsprechende Hautschicht locken, welche dort besagte Zytokine ausschütten. Unter diesen befindet sich TNF-α, welches nicht nur eine Apoptose entsprechend betroffener Zellen auslösen kann. Durch die Aktivierung des nukleären Faktors κB kann es auch zu einer gesteigerten Proliferation betroffener Zellen kommen. Was im Falle der Schuppenflechte wohl der Fall zu seien scheint. Auch bestimmte Interleukine, welche an diesem Prozess beteiligt sind, haben einen proliferierenden Einfluss auf die betroffenen Hautzellen.


Psoriasis-Arthritis

Etwa jeder 20. Psoriasis-Patient entwickelt diese Gelenkerkrankung, die dann mit der Substanz behandelt werden kann, wenn die Standardtherapie (z. B. Methotrexat) versagt hat oder nicht in Frage kommt.

Morbus Bechterew

Das Krankheitsbild wird auch als "Spondylitis ankylosans" oder "ankylosierende Spondylitis" bezeichnet. Dabei handelt es sich um eine chronisch-entzündliche Krankheit, die vor allem die Wirbelsäule, aber auch Becken- und Schultergelenke und andere Organe befallen kann. Ursächlich scheint ein erblicher Autoimmunprozess zu sein, dem eine Bakterieninfektion vorraus geht. In den betroffenen Gelenken können sowohl vermehrt Makrophagen,T-Lymphozyten als auch TNF-α nachgewiesen werden. Im Falle des Morbus Bechterew kommt es zusätzlich zum reinen Entzündungsprozess zum vermehrten Auftreten von Knochen abbauenden Osteoklasten, wodurch eine Schädigung des betroffenen Geleks verstärkt wird.

Die Patienten leiden unter Morgensteifigkeit, Gelenkschmerzen, verminderter Beweglichkeit bis hin zur völligen Versteifung und Osteoporose. Schwere Krankheitsverläufe, die mit einer klassischen Therapie aus Analgetika und Antiphlogistika nicht ausreichend therapiert werden können, sind einer Behandlung mit der Substanz zugänglich.

Juvenile Arthritis

Etanercept ist für die juvenile Arthritis zugelassen, wenn eine Therapie mit Methotrexat unzureichenden Erfolg hatte oder wenn der Einsatz von Methotrexat kontraindiziert ist.

Die Ursachen der rheumatoiden Arthritis, für deren Therapie Etanercept zugelassen ist, sind nicht vollständig geklärt. Von großer Bedeutung sind wahrscheinlich Autoimmunprozesse, das heißt, das menschliche Immunsystem richtet sich gegen den Organismus selbst. Dies kann am Auftreten sogenannter Rheumafaktoren erkannt werden, bei denen es sich um IgM-Antikörper handelt, die sich gegen bestimmte IgG-Antikörper richten. Infolge von Krankheitsprozessen im Gelenk setzen Immunzellen diese IgG-Antikörper frei, die dann mit den Rheumafaktoren Immunkomplexe bilden. Ausgelöst durch diese Komplexe kann die Autoimmunreaktion unter Beteiligung des humoralen und zellulären Immunsystems ablaufen.

Es kommt zur Zerstörung von Gelenkknorpel und Knochengewebe sowie zur Bildung eines bindegewebsartigen Pannus. Damit die Entzündungsreaktion aufrecht erhalten werden kann und um weitere Immunzellen zur Einwanderung in das entzündete Gelenk zu bewegen, schütten Makrophagen und T-Zellen proinflammatorische Zytokine aus; von besonderem Interesse sind hier der Tumornekrosefaktor α (TNF-α) sowie das Interleukin 1 (IL-1). Nehmen die proinflammatorischen Zytokine überhand, kommt es u. a. zu folgenden Reaktionen:

  • Vermehrte Ausschüttung des jeweils anderen Zytokins durch die Anwesenheit von TNF-α bzw. IL-1
  • Aktivierung von knochenabbauenden Osteoklasten
  • Abbau des Gelenkknorpels
  • Beschleunigung des Pannuswachstums
  • Vermehrte Synthese weiterer Entzündungsmarker

Kann die voranschreitende Krankheit in ihrem Verlauf durch die klassische Basistherapie sowie Antiphlogistika nicht ausreichend gebremst werden, so besteht eine Therapieoption darin, das Gleichgewicht von pro- und antiinflammatorischen Zytokinen durch Etanercept wieder herzustellen.

Patientenhinweis

Bei Anzeichen einer Infektion oder Blutbildveränderung sollte umgehend ein Arzt aufgesucht werden!
Die Fertigspritzen enthalten einen Latex-Verschlussstopfen. Ggf. sollte bei Latex-Allergikern auf das Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung zurückgegriffen werden.

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Dosierung

1 x wöchentlich 50 mg oder 2 x wöchentlich 25 mg subcutan (Standarddosierung)
2 x wöchentlich 25-50 mg subcutan (Indikation Plaque-Psoriasis)
2 x wöchentlich 0,4 mg/kg KG, maximal 25 mg subcutan (Indikation juvenile Arthritis)

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Nebenwirkungen

  Allergische Reaktionen

Diese können in der Haut um die Einstichstelle herum auftreten oder systemische Auswirkungen haben, bis hin zum anaphylaktischen Schock.

  Infektionen

Wegen der immunsuppressiven Eigenschaften können vermehrt Infektionen auftreten, sehr häufig an den oberen und unteren Atemwegen, der Haut und den unteren Harnwege. Möglich sind auch schwerwiegende Infektionen bis hin zu Sepsis und Tuberkulose.

  Störungen des Blutbildes

Gelegentlich tritt als Nebenwirkung eine Thrombozytopenie auf. Selten kommt es zu Anämie, Leukopenie, Neutropenie und Panzytopenie.

Das Hämogramm (Blutbild) stellt die Menge der in einer Blutprobe vorhandenen Erythrozyten (rote Blutkörperchen), Leukozyten (weiße Blutkörperchen), Thrombozyten (Blutplättchen) und Retikulozyten (polymorphkernige Blutkörperchen) nebeneinander dar. Beim Differentialblutbild werden sowohl quantitative als auch qualitative Parameter, wie z. B. die Form, mit herangezogen. Neben pathologischen Veränderungen können Abweichungen von den Normwerten auch durch unerwünschte Arzneimittelwirkungen bedingt sein. Auftreten können u. a.:
  • Leukopenie: Die Gesamtzahl aller Leukozyten (Granulozyten, Lymphozyten, Monozyten) im Blut ist auf unter 5.000/mm³ reduziert.
  • Leukozytose: Die Gesamtzahl aller Leukozyten im Blut ist über 10.000/mm³ erhöht.
  • Granulozytopenie: Verminderung der Anzahl der Leukozyten, insbesondere der neutrophilen Granulozyten.
  • Agranulozytose (perniziöse Neutropenie): Verminderung der Anzahl der Leukozyten (Leukopenie), die Granulozyten können komplett fehlen. Auch die Blutplättchen und das Knochenmark können betroffen sein. Eine Agranulozytose kann sich innerhalb von Stunden ausbilden und geht üblicherweise mit grippeähnlichen Symptomen einher, bei deren Auftreten der Patient darüber aufgeklärt sein muss, dass umgehend eine ärztliche Konsultation erfolgen sollte. Es wird symptomatisch therapiert; Breitbandantibiotika und Granulozyten-Koloniestimulierende Faktoren, wie Filgrastim, werden häufig in der Therapie verabreicht.
  • Eosinophilie: Erhöhung der Anzahl der eosinophilen Granulozyten im Blut. Bei allergischen Reaktionen wie dem Arzneimittelexanthem tritt dies zum Beispiel auf.
  • Thrombozytopenie: Verminderung der Anzahl der Thrombozyten unter 150.000/mm³. Durch den Mangel an Thrombozyten ist die Blutgerinnung gestört und es treten vermehrt Hämatome oder Blutungen auf.
  • Aplastische Anämie: Die Gesamtzahl aller Zellen im Blut ist reduziert (Panzytopenie). Ursache ist eine gestörte Stammzellreifung im Knochenmark.
Grundsätzlich stellen Blutbildveränderungen ernste bis lebensbedrohliche unerwünschte Wirkungen dar, die einer weitergehenden ärztlichen Abklärung bzw. Behandlung bedürfen.

  Entmyelinisierungen im ZNS

Es kann ein Multiple-Sklerose-Krankheitsbild hervorgerufen werden.

  Gut- und bösartige Tumore

Da die gegen eine Gewebsentdifferenzierung gerichtete protektive Wirkung von TNF-α vermindert wird, können in seltenen Fällen Tumore auftreten.

  Exanthem, Pruritus, Urtikaria

  Kopfschmerzen, Schwäche, Schwindel

  Fieber

  Abdominalschmerzen, Übelkeit, Erbrechen

Kontraindikationen

Sepsis

Es handelt sich um eine Infektion, bei der pathogene Mikroorganismen (vor allem Bakterien) von einem Infektionsherd aus in die Blutbahn eingebrochen sind.

Aufgrund der immunsuppressiven Wirkung sollte eine Anwendung der Substanz unterbleiben.

Infektionen, Infektionsneigung

Aufgrund der immunsuppressiven Wirkung sollte eine Anwendung der Substanz unterbleiben oder nur unter engmaschiger Kontrolle erfolgen.

Blutdyskrasie

Da die Substanz Blutbildstörungen hervorrufen kann, sollte sie bei Patienten mit entsprechender Vorgeschichte nur äußerst vorsichtig eingesetzt werden.

Multiple Sklerose und andere ZNS-Erkrankungen

Bei der Multiplen Sklerose handelt es sich um eine primäre entzündliche Erkrankung des ZNS mit herdförmiger Entmarkung. Als Ursache wird eine Autoimmunkrankheit gegen Markscheidenantigene angenommen. Virale Einflüsse können auch möglich sein.
Zum Einsatz kommt hier, neben anderen Medikamenten (ACTH, Glucocorticoide), Interferon-β.

Etanercept, Adalimumab und Infliximab fördern wahrscheinlich die Entmyelinisierung, so dass die Erkrankung rascher voranschreiten kann.

Herzinsuffizienz

Klinische Daten zeigen, dass es zu einer Verschlechterung der Herzinsuffizienz kommen kann. Die Patienten sollten engmaschig überwacht werden.

Schwangerschaft und Stillzeit

Die Substanz ist in der Schwangerschaft kontraindiziert, da keine ausreichenden Daten zur Anwendung beim Menschen vorliegen.
Tierversuche erbrachten weder embryotoxische noch teratogene Wirkungen.

Die Substanz geht im Tierversuch in die Muttermilch über. Für die Anwendung in der Stillzeit liegen nur unzureichende Daten vor.

Wechselwirkungen

  Anakinra

Die gleichzeitige Anwendung zweier rekombinanter Antirheumatika bringt keinen zusätzlichen therapeutischen Nutzen. Statt dessen wird die Anfälligkeit für schwerwiegende Infektionen und Blutbildstörungen erhöht.

  Impfstoffe

Lebendimpfstoffe sollten wegen der durch das Antirheumatikum ausgelösten Immunsuppression nicht gleichzeitig angewendet werden.
Die Wirksamkeit von Totimpfstoffen kann verringert sein, da eine adäquate Immunantwort ausbleibt.

  Sulfasalazin

In der Kombination kommt es häufiger zu einer Verringerung weißer Blutkörperchen im Blutbild des Patienten.

Sulfasalazin anzeigen

Strukturformel

ratiopharm

SimpleSoft
Hilfe Impressum

Wirkmechanismus

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Etanercept gehört zu den therapeutisch genutzten monoklonalen Antikörpern, welche gegen eine Vielzahl autoimmunologisch bedingter entzündlicher Prozessen angewendet werden. Monoklonal heißt hierbei, dass der Antikörper gegen ein ganz bestimmtes Antigen eines pharmakologischen Targets, in diesem Falle des Tumornekrosefaktor α (TNF-α) gerichtet ist. Durch die Bindung des Antikörpers an das Target, wird dieses komplexiert und dadurch in seiner Wirksamkeit neutralisiert.

Der Tumornekrosefaktor α spielt eine essentielle Rolle in bei Entzündungsprozessen. Kommt es nämlich im Rahmen von Entzündungen zur Infiltration von Makrophagen, so sezernieren diese neben anderen beteiligten Immunzellen, TNF-α welches unter anderem an der Zielzelle (im Falle der Arthritis an Knorpel- oder Knochenzelle) an entsprechenden Rezeptoren bindet. Durch die Aktivierung des nukleären Faktors kb (nF-kb), kommt es in der betroffenen Zelle zur Aktivierung der Apoptose, also dem programmierten Zelltod.
Darüber hinaus vermittelt TNF-α folgende Reaktionen, welche den Entzündungsprozess verstärken:

  • Produktion von "akute Phase Proteinen" wie das C-reaktive Protein
  • Phagozytosesteigerung von Makrophagen
  • gesteigerte Migration phagozytoseaktiver Granulozyten
  • vermehrte Synthese von Cytokinen wie Interleukine.

Etanercept stellt ein Fusionsprotein dar: Zum einen besteht es aus dem Fc-Teil eines humanen IgG-Immunglobulins, zum anderen aus einem Dimer des für die Bindung von TNF-α zuständigen Rezeptorproteins. Ein derartiges TNF-α-Rezeptorprotein wird z. B. auf B-Zellen exprimiert. Wird Etanercept appliziert, treten der physiologische TNF-α-Rezeptor auf Immunzellen und das dimere TNF-α-Rezeptorprotein im Etanercept miteinander in Konkurrenz um freien TNF-α. Erfolgt eine Bindung von TNF-α an Etanercept, unterbleibt die proinflammatorische Wirkung, zu hohe Spiegel von TNF-α werden also neutralisiert.

Es existiert auch ein körpereigener löslicher TNF-α-Rezeptor, der ebenfalls zum Zytokin-Gleichgewicht beiträgt. Allerdings ist die Affinität von TNF-α zu Etanercept besser und die Halbwertszeit von Etanercept länger als die des physiologischen löslichen Moleküls.

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Patientenhinweis

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Entsprechende Anzeichen, die zu einem Arztbesuch führen sollten, können sein:
Anhaltendes Fieber, Halsentzündung, Blässe, Blutungen, Blutergüsse

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Dosierung

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Die Therapie mit Etanercept sollte nur von erfahrenen Fachärzten begonnen werden! Zuvor sollten auch aus wirtschaftlichen Erwägungen andere Therapieoptionen ausgeschöpft worden sein.

Aufgrund der langen Halbwertszeit der Substanz genügt eine ein- bis zweimal wöchentliche Gabe. Dabei liegt die Normdosis für Erwachsene bei insgesamt 50 mg wöchentlich. Tritt eine Plaque-Psoriasis auf, so kann die Dosis ggf. auf 2 x wöchentlich 50 mg während eines Zeitraums von 12 Wochen festgesetzt werden mit anschließender Dosisreduktion auf 2 x wöchentlich 25 mg. Tritt nach 12 Wochen keine Besserung auf, sollte die Therapie beendet werden. Etanercept sollte bei Plaque-Psoriasis nicht länger als 24 Wochen am Stück angewendet werden. In den übrigen Indikationen kann eine Dauertherapie angebracht sein.

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