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Etoricoxib

   

Einteilung

Schmerz und Entzündung

COX-2-Inhibitoren

Wirkmechanismus

Selektiver Hemmstoff der Cyclooxigenase 2 (COX 2):
Hemmung der Prostaglandinsynthese

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Anwendung

Arthrose

Unter Arthrosen versteht man über das normale Maß hinaus auftretende Verschleißerscheinungen, welche zu Entzündungen in dem betroffenen Gelenk führen. Ursächlich hierfür sind übermäßige Belastungen, primäre Gelenkentzündungen oder aber auch Arzneimittel. Durch diesen degenerativen Prozess kommt es zum einen zu belastungsabhängigen Schmerzen aber auch zu klassischen Entzündungserscheinungen wie Rötung, Schwellung, Hitze und Funktionseinschränkung. Hierbei spielen Prostaglandine als auch andere Gewebshormone eine tragende Rolle.

Wie bei Arthritiden des rheumatischen Formenkreises auch, stellen COX-Hemmer nur eine symptomatische Therapie da. Die Ursache als solche (Fehlstellung, Übergewicht etc.) wird durch diese Arzneistoffe nicht beseitigt.

Rheumatoide Arthritis

Bei den Erkrankungen des rheumatischen Formenkreises liegt kausal ein autoimmunologisches Phänomen zugrunde, welches zusätzlich einer gewissen genetischen Prädisposition bedarf. Wie bei anderen autoimmunologisch bedingten Erkrankungen auch, ist der auslösende Trigger oftmals unbekannt. Es kommt jedenfalls zu einer Aktivierung des Immunsystems, dessen Zellen in den betroffenen Gelenken oder Organen Entzündungsmediatoren (Zytokine) freisetzen und damit eine Entzündungsreaktion in Gang setzt. Dieses äußert sich in den klassischen Entzündungsanzeichen Rötung, Schwellung, Hitze, Schmerz und Funktionsbeeinträchtigung, wobei Prostaglandine und andere Gewebshormone eine tragende Rolle spielen. Bei Nichttherapie dieses Geschehens erfolgt langfristig eine Zerstörung der entsprechenden Gewebsstrukturen, was bei Erkrankungen von Gelenken eine Versteifung des entsprechenden Gelenks zur Folge hat.

COX2-Hemmer wie Celecoxib oder Etoricoxib bewirken dahingehend eine Eindämmung dieses Entzündungsprozesses, sind allerdings nur eine symptomatische und keine kausale Therapie.
Bei schwerwiegenden Verläufen kann eine Zusatztherapie in Form einer Immunmodulation mittels Glucocorticoiden, Immunsuppressiva oder monoklonaler Antikörper erfolgen.

Wegen des erhöhten kardiovaskulären Risikos, darf eine Verordnung dieser Substanzen nur unter strenger Nutzen-Risiko Abwägung erfolgen.

Akute Gelenkschmerzen bei Hyperurikämie

Eine Hyperurikämie bezeichnet eine Erhöhung des Harnsäurespiegels im Blut über 6,5 mg/dl (387 µmol/l). Der Grenzwert ergibt sich aus der physikalischen Löslichkeit von Natriumurat bei 37 Grad Celsius und pH 7,4 (= physiologische Bedingungen im Körper). Sie muss nicht mit klinischen Symptomen einhergehen. Die klinische Manifestation einer Hyperurikämie ist die Gicht (Arthritis urica, im Volksmund „Zipperlein“). Sie ist eine Erkrankung des Purin-Stoffwechsels. Purine wie Adenin und Guanin spielen eine wichtige Rolle als DNA-Bausteine. Über deren Abbauprodukt Xanthin entsteht durch die Xanthinoxidase Harnsäure, eine harnpflichtige Substanz.
Eine Hyperurikämie findet sich sehr häufig in der Bevölkerung. Etwa 5 % der erwachsenen Männer haben erhöhte Harnsäurewerte. Frauen sind deutlich seltener betroffen. Bei ihnen wirken wahrscheinlich die Estrogene einer Hyperurikämie entgegen. Daher sind ca. 80 % der Gichtpatienten Männer. Eine manifeste Gicht tritt meist zwischen dem 40. Und 60. Lebensjahr auf. Assoziiert ist sie häufig mit dem metabolischen Syndrom, bei dem Übergewicht, Hypertonie, schlechte Blutfettwerte und Diabetes gemeinsam vorliegen. Im Grunde können drei Ursachen für erhöhte Harnsäurewerte in Frage kommen:
  • Die Nieren scheiden zu wenig Harnsäure aus
  • Der Körper bildet zu viel Harnsäure
  • Der Patient nimmt zu viel Purine mit der Nahrung auf

Häufig wird dabei eine Einteilung in die primäre und sekundäre Hyperurikämie vorgenommen. Bei der primären Form liegt eine angeborene Störung des Purinstoffwechsels vor. Hierbei handelt es sich um Enzymdefekte wie z. B. das Lesch-Nyhan-Syndrom, bei dem ein Mangel an Hypoxanthin-Guanin-Phosphoribosyltransferase (HGPRT) vorliegt, oder um Defekte, bei denen es zu einer vermehrten Aktivität der Xanthinoxidase oder der Amidophosphoribosyltransferase (= ATase oder Glutaminphosphoribosyl-Amidotransferase) kommt. Primäre Hyperurikämien sind sehr selten. Bei der sekundären Hyperurikämie sind die Ursachen durch andere Erkrankungen oder durch eine medikamentöse Therapie begründet. Zu einer gesteigerten Harnsäurebildung aufgrund gesteigerter Purinfreisetzung kommt es z. B. bei einer Polycythaemia vera (eine myeloproliferative Erkrankung, bei der alle drei Blutzellreihen im Blut vermehrt sind), bei Leukämien oder im Rahmen einer Tumorbehandlung mit Zytostatika. Zu einer verminderten renalen Harnsäureausscheidung kommt es z. B. bei Niereninsuffizienz, Alkoholismus, Ketoazidose, bei der durch eine pH-Absenkung im Blut das Löslichkeitsprodukt von Harnsäure bereits bei niedrigeren Werten erreicht ist und somit Harnsäurekristalle ausfallen können, oder einer Therapie mit Diuretika (Schleifendiuretika, Thiazide).
Im Hinblick auf die Symptomatik bei Hyperurikämie und Gicht hat sich eine klinische Einteilung bewährt:
  1. Asymptomatische Gewebeablagerungen von Urat (Salze der Harnsäure)
  2. Akuter Gichtanfall
  3. Interkritische Phasen (zwischen zwei Gichtanfällen ggf. mit zunehmenden Uratablagerungen im Gewebe
  4. Chronische Gicht

Gewebeablagerungen von Urat nennt man Tophi. Sie kommen häufig in schlecht durchbluteten Geweben wie z. B. Weichteil- und Knorpelgewebe vor. Äußerlich sichtbar sind sie, wenn sie sich in der Subcutis (Unterhaut, z. B. an der Ohrmuschel), in Sehnenscheiden oder Schleimbeuteln ablagern. Diese Gewebeablagerungen können zwar zunächst asymptomatisch bleiben, jedoch schädigen sie zum einen auf längere Sicht das Gewebe mit entsprechenden Komplikationen (siehe unten), zum anderen ist jederzeit eine Exacerbation (= akute Verschlechterung) zu einem akuten Gichtanfall möglich.
Der Gichtanfall ist die akut schmerzhafte Manifestation der Gicht. Es handelt sich um eine rasch einsetzende Entzündung meist nur eines Gelenks (Monoarthritis in 90 % der Fälle) ohne ein vorangegangenes Trauma, die oft innerhalb weniger Stunden eine maximale entzündliche Aktivität entwickelt. Die Entzündung ist mit der Bildung von Harnsäurekristallen im Gelenk oder gelenknahen Geweben (wie z. B. Schleimbeutel) assoziiert. Es kommt zu den klassischen Entzündungszeichen mit starken Schmerzen (dolor) -auch bei Berührung-, Überwärmung (calor), Schwellung (tumor) und Rötung (rubor). Auch die Funktion ist stark beeinträchtigt.
In den Phasen zwischen akuten Gichtanfällen setzen sich die Uratablagerungen im Gewebe fort und es können sich Komplikationen der nun sog. „chronischen Gicht“ einstellen.
Besonders gefürchtet ist die Urat-Nephropathie. Ausfallende Uratkristalle in der Niere zerstören das Nierengewebe, es entwickelt sich eine chronische Nephritis. Wird das Löslichkeitsprodukt von Harnsäure im ableitenden Harntrakt überschritten, kommt es zur Bildung von Harnsteinen (Nephrolithiasis/ Urolithiasis), die die ableitenden Harnwege blockieren und damit zu (Nieren-)Koliken führen können. Weiterhin können die Harnsäurekristalle in den Gelenken den Knorpel und später auch den Knochen zerstören. Im Röntgenbild findet man Osteolysen, also sichtbare Auflösungen von Knochengewebe. Das betroffene Gelenk ist schmerzhaft, wird deformiert und in seiner Funktion irreversibel stark eingeschränkt. Schließlich führen die Gichttophi im Weichteilgewebe zu teils sehr schmerzhaften Entzündungen, wie z. B. Schleimbeutelentzündungen (Bursitiden).

Eine Hyperurikämie wird anhand des Serumspiegels der Harnsäure im Blut diagnostiziert. Die klinische Diagnose eines akuten Gichtanfalls kann gestellt werden, wenn sich eine schmerzhafte Monoarthritis eines peripheren Gelenks innerhalb eines Tages ohne vorhergehendes Trauma (z. B. Sturz, OP, intraartikuläre Injektion) entwickelt hat. Eine weitere Diagnostik ist nur bei untypischen Fällen indiziert. Im Blut findet man eine Leukozytose (Erhöhung der weißen Blutkörperchen). Die Blutkörperchensenkungsgeschwindigkeit (BSG) ist stark erhöht. Der Harnsäurespiegel im Blut ist im Anfall nur bei einem Drittel der Patienten erhöht. Eine Gelenkpunktion zum Nachweis von Uratkristallen sollte im hausärztlichen Bereich nicht durchgeführt werden. Die EULAR-Empfehlungen (european league against rheumatism) gehen jedoch dahin, bei jeder Person mit Verdacht auf Gicht eine Suche nach Uratkristallen in der Synovialflüssigkeit (Gelenkflüssigkeit) oder im Tophus-Aspirat (Tophus = sichtbarer Uratablagerungen im Weichteil- oder Knorpelgewebe) durchzuführen. Es ist weiterhin empfehlenswert, die Nieren auf pathologische Veränderungen hin sonographisch (= Ultraschall) zu untersuchen.

Das Therapieziel ist, ein Fortschreiten der Gicht und eventuelle neue Gichtanfälle zu verhindern, eventuelle Uratablagerungen wieder aufzulösen und die Tophusbildung rückgängig zu machen. Eine erhöhte Serumharnsäure ohne Folgeerkrankung wie Gicht oder Urolithiasis stellt keine Indikation für eine medikamentöse Intervention dar. Jedoch gilt dieses Prinzip nicht bei sekundären Hyperurikämien im Rahmen einer Tumorerkrankung (z. B. Leukämien) und/oder einer Behandlung mit Zytostatika. Hier muss  prophylaktisch wegen zu erwartender massiv erhöhter Harnsäurespiegel neben der eventuellen Gabe von Allopurinol mit Rasburicase oder Pegloticase, einem Enzym, das Harnsäure in deutlich besser lösliches Allantoin umwandelt, therapiert werden.
Nach einem ersten Gichtanfall muss der Patient über mögliche Lebensstiländerungen aufgeklärt werden: Übergewicht sollte langsam reduziert werden. Dabei sollte die Ernährung auf purinarme Kost umgestellt, d. h. purinreiche Lebensmittel wie Fisch, Fleisch, Hülsenfrüchte oder (Bier-)Hefe sollen reduziert werden. Dabei sollten üppige Mahlzeiten, aber auch langes Fasten vermieden werden. Sofern keine Kontraindikation wie z. B. eine Herzinsuffizienz besteht, sollten mindestens 2 Liter Flüssigkeit am Tag zugeführt werden. Alkohol kann einen Gichtanfall auslösen. Daher sollte ein kompletter Verzicht auf Alkohol angestrebt werden. Körperliche Aktivität hilft, den Harnsäurespiegel im Blut zu senken. Während und bis etwa 14 Tage nach einem Gichtanfall sollte nicht mit einer harnsäuresenkenden Therapie (= urate-lowering therapy, ULT) begonnen werden, weil die Harnsäure im Blut zu Therapiebeginn passager sogar ansteigen kann. Nach einem ersten Gichtanfall sollte eine ULT in Betracht gezogen und mit dem Patienten diskutiert werden. Nach einem zweiten Gichtanfall bzw. bei chronischer Gicht muss in jedem Fall eine ULT begonnen werden. Jede ULT sollte einschleichend unter Kontrolle der Harnsäurewerte begonnen werden. Zielwert ist ein Serum-Harnsäurespiegel < 6 mg/dl.
Bei Patienten mit normaler Nierenfunktion ist der Xanthinoxidase-Hemmer Allopurinol das Mittel der Wahl. Er verhindert die Umwandlung von besser löslichem Xanthin und Hypoxanthin in Harnsäure. Begonnen wird mit 100 mg Allopurinol am Tag. Die Dosis soll alle 2-4 Wochen um 100 mg auf maximal 300 mg/d gesteigert werden, bis der Harnsäurespiegel den Zielwert erreicht hat. Wird dieser mit einer angemessenen Allopurinol-Dosis nicht erreicht, sollte von Allopurinol auf Febuxostat, einem weiteren neueren, aber auch wesentlich teureren Xanthinoxidase-Hemmer oder ein die Harnsäure-Ausscheidung erhöhendes Urikosurikum wie z. B. Benzbromaron gewechselt, oder Allopurinol mit einem Urikosurikum kombiniert werden. Febuxostat oder ein Urikosurikum sind ebenso indiziert, wenn Allopurinol nicht toleriert wird. Bei Niereninsuffizienz ist die Dosis von Allopurinol an die Creatinin-Clearance nach unten anzupassen. Urikosurika sind nicht indiziert bei Komplikationen wie Urat-Nephropathie, Urat-Nephrolithiasis oder einer primären Hyperurikämie mit Harnsäure-Überproduktion. Bei Patienten mit schwer einschränkender tophöser Gicht und schlechter Lebensqualität ist der Einsatz von Pegloticase indiziert, wenn der Zielwert von < 6 mg/dl Harnsäure im Blut nicht mit den o. g. Maßnahmen erreicht werden kann.
Da gerade zu Beginn einer harnsäuresenkenden Therapie erneut Gichtanfälle auftreten können (besonders in der 8. bis 12. Woche), wird inzwischen während der ersten 6 Monate eine zusätzliche Prophylaxe mit Colchicin in niedriger Dosis (0,5-1 mg/d) oder mit 1 x täglich 500 mg Naproxen empfohlen. Allerdings hat Colchicin derzeit keine Zulassung in dieser Indikation.

Patientenhinweis

Die Einnahme kann unabhängig von den Mahlzeiten erfolgen, eine Einnahme vor den Mahlzeiten bewirkt jedoch einen schnelleren Wirkungseintritt.
Der Wirkstoff eignet sich auch zur Akuttherapie.

Dosierung

1 x täglich 60 mg peroral (Indikation Arthrose)
1 x täglich 90 mg peroral (Indikation rheumatoide Arthritis)
1 x täglich 120 mg peroral (Indikation akute Gelenkschmerzen bei Hyperurikämie)

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Nebenwirkungen

  Periphere Ödeme

Über die beiden Cyclooxigenasen werden an der Niere Prostaglandine gebildet, die den renalen Blutfluss steigern, die Natriumausscheidung erhöhen und damit auch die Flüssigkeitsausscheidung befördern. Da an diesen Prozessen auch die COX-2 physiologisch-konstitutiv beteiligt ist, kann eine Hemmung zu einer Wassereinlagerung im Gewebe führen.

  Schwindel, Kopfschmerzen, Müdigkeit, Gewichtszunahme

  Störungen des Blutbildes

Nach Etoricoxibgabe können gelegentlich Leukopenie und Thrombozytopenien auftreten.

Das Hämogramm (Blutbild) stellt die Menge der in einer Blutprobe vorhandenen Erythrozyten (rote Blutkörperchen), Leukozyten (weiße Blutkörperchen), Thrombozyten (Blutplättchen) und Retikulozyten (polymorphkernige Blutkörperchen) nebeneinander dar. Beim Differentialblutbild werden sowohl quantitative als auch qualitative Parameter, wie z. B. die Form, mit herangezogen. Neben pathologischen Veränderungen können Abweichungen von den Normwerten auch durch unerwünschte Arzneimittelwirkungen bedingt sein. Auftreten können u. a.:
  • Leukopenie: Die Gesamtzahl aller Leukozyten (Granulozyten, Lymphozyten, Monozyten) im Blut ist auf unter 5.000/mm³ reduziert.
  • Leukozytose: Die Gesamtzahl aller Leukozyten im Blut ist über 10.000/mm³ erhöht.
  • Granulozytopenie: Verminderung der Anzahl der Leukozyten, insbesondere der neutrophilen Granulozyten.
  • Agranulozytose (perniziöse Neutropenie): Verminderung der Anzahl der Leukozyten (Leukopenie), die Granulozyten können komplett fehlen. Auch die Blutplättchen und das Knochenmark können betroffen sein. Eine Agranulozytose kann sich innerhalb von Stunden ausbilden und geht üblicherweise mit grippeähnlichen Symptomen einher, bei deren Auftreten der Patient darüber aufgeklärt sein muss, dass umgehend eine ärztliche Konsultation erfolgen sollte. Es wird symptomatisch therapiert; Breitbandantibiotika und Granulozyten-Koloniestimulierende Faktoren, wie Filgrastim, werden häufig in der Therapie verabreicht.
  • Eosinophilie: Erhöhung der Anzahl der eosinophilen Granulozyten im Blut. Bei allergischen Reaktionen wie dem Arzneimittelexanthem tritt dies zum Beispiel auf.
  • Thrombozytopenie: Verminderung der Anzahl der Thrombozyten unter 150.000/mm³. Durch den Mangel an Thrombozyten ist die Blutgerinnung gestört und es treten vermehrt Hämatome oder Blutungen auf.
  • Aplastische Anämie: Die Gesamtzahl aller Zellen im Blut ist reduziert (Panzytopenie). Ursache ist eine gestörte Stammzellreifung im Knochenmark.
Grundsätzlich stellen Blutbildveränderungen ernste bis lebensbedrohliche unerwünschte Wirkungen dar, die einer weitergehenden ärztlichen Abklärung bzw. Behandlung bedürfen.

  Hypertonie

Über die beiden Cyclooxigenasen werden an der Niere Prostaglandine gebildet, die den renalen Blutfluss steigern, die Natriumausscheidung erhöhen und damit auch die Flüssigkeitsausscheidung befördern. Da an diesen Prozessen auch die COX-2 physiologisch-konstitutiv beteiligt ist, kann eine Hemmung über eine Flüssigkeitsrestriktion die Blutdruckregulation ungünstig beeinflussen.

  Störungen der Herzfunktion

Häufig werden Palpitationen (Herzklopfen) beobachtet. Es kann gelegentlich auch zu Herzinfarkt, Schlaganfall, Vorhofflimmern und Herzinsuffizienz kommen.
Unter Coxiben kann eine Verschiebung des physiologischen Gleichgewichts zwischen Thrombocytenaggregationsförderung und -hemmung zugunsten der Aggregationsförderung eintreten, da nach Blockade der endothelialen COX-2 weniger aggregationshemmendes Prostacyclin gebildet wird, wohingegen in die Synthese des aggregationsfördernden Thromboxan A2 über die COX-1 nicht eingegriffen wird. Damit wird das mit Therapiedauer zunehmende kardiovaskuläre Risiko erklärlich.

Mit der Anwendung von Etoricoxib soll ein höheres Risiko für eine Hypertonieentwicklung verbunden sein als mit der Anwendung anderer Coxibe oder unselektiver COX-Hemmer.

  Psychiatrische Erkrankungen

Gelegentlich kann es zu Angstzuständen, Konzentrationsstörungen und Depressionen kommen, selten treten Verwirrtheit und Halluzinationen auf.

  Gastrointestinale Beschwerden

Häufig kann es zu Bauchschmerzen, Blähungen, Sodbrennen, Diarrhoe (Durchfall) und Übelkeit kommen. Gelegentlich werden auch aufgeblähter Bauch, Obstipation (Verstopfung), Reizdarmsyndrom, Erbrechen und Gastitis (Magenschleimhautentzündung) beobachtet.
Unter der Therapie mit dieser Substanz sind sehr selten Geschwüre, Blutungen und Perforationen im Magen-Darm-Trakt aufgetreten, z. T. mit tödlichem Ausgang. Besondere Vorsicht ist bei Risikopatienten geboten, die gleichzeitig andere nichtsteroidale Antiphlogistika, z. B. Acetylsalicylsäure, erhalten. Nach Studiendaten bietet die gemeinsame Gabe mit Acetylsalicylsäure keine therapeutischen Vorteile.

  Störungen der Haut

Häufig kommt es zu Hauterscheinungen wie Ekchymosen (kleinflächigen, fleckenförmigen Blutungen) und gelegentlich zu Exanthem (Ausschlag), Gesichtsödem oder Pruritus (Juckreiz).
Zu schwerwiegenden allergischen Hautreaktionen, wie dem Stevens-Johnson-Syndrom oder dem Lyell-Syndrom kommt es nur sehr selten.
Beim Stevens-Johnson-Syndrom, auch Erythema exsudativum multiforme majus genannt, handelt es sich um eine allergische Hautreaktion auf die Arzneimitteltherapie, die mit starken Allgemeinbeschwerden, schmerzhafter Bläschenbildung an Mund und Genitalschleimhaut einhergeht. Therapiert wird mit Corticoiden.
Das Lyell-Syndrom ist eine toxische epidermale Nekrolyse ("Syndrom der verbrühten Haut"). Es ist meist eine allergische Reaktion auf Medikamente und kann ohne schnelle Behandlung tödlich verlaufen.

  Infektionen der oberen Atemwege und der Harnwege

Zusätzlich kann die Substanz die Symptome einer Infektion maskieren.

  Tinnitus, Verschwommensehen

Kontraindikationen

Allergische Erkrankungen, Asthma

Auch unter Therapie mit Coxiben besteht für Allergiker und Asthmatiker die Gefahr eines sogenannten "Analgetika-Asthmas". Da die Cyclooxigenase gehemmt wird, steht mehr Arachidonsäure zur Verfügung, die auf einem anderen Weg metabolisiert werden kann, vor allem über die Lipoxigenase. Diese bildet Leukotriene, die eine pseudo-allergische Reaktion auslösen können.

Ulzera

Unter der Therapie mit dieser Substanz sind Geschwüre, Blutungen und Perforationen im Magen-Darm-Trakt aufgetreten, z. T. mit tödlichem Ausgang. Daher ist sie auch bei Patienten mit entzündlichen Darmerkrankungen wie Morbus Crohn kontraindiziert.

Koronare Erkrankungen

Unter Coxiben kann eine Verschiebung des physiologischen Gleichgewichts zwischen Thrombocytenaggregationsförderung und -hemmung zugunsten der Aggregationsförderung eintreten, da nach Blockade der endothelialen COX-2 weniger aggregationshemmendes Prostacyclin gebildet wird, wohingegen in die Synthese des aggregationsfördernden Thromboxan A2 über die COX-1 nicht eingegriffen wird. Damit wird das mit Therapiedauer zunehmende kardiovaskuläre Risiko erklärlich.

Ungenügend eingestellte Hypertonie

Unter Coxiben kann eine Verschiebung des physiologischen Gleichgewichts zwischen Thrombocytenaggregationsförderung und -hemmung zugunsten der Aggregationsförderung eintreten, da nach Blockade der endothelialen COX-2 weniger aggregationshemmendes Prostacyclin gebildet wird, wohingegen in die Synthese des aggregationsfördernden Thromboxan A2 über die COX-1 nicht eingegriffen wird. Damit wird das mit Therapiedauer zunehmende kardiovaskuläre Risiko erklärlich.

Schwere Leberfunktionsstörungen

Die Leber stellt das wichtigste Organ für die Biotransformation von Arzneistoffen dar. Häufig wird durch die Verstoffwechselung von Arzneistoffen deren Ausscheidung erst ermöglicht: Arzneistoffe mit Molekulargewicht über 500 können über Leber und Galle ausgeschieden werden, wohingegen man leichtere Arzneistoffe häufiger im Urin findet.

Ist die Funktion der Leber eingeschränkt, kann dies für die Arzneimitteltherapie insofern von Bedeutung sein, als dass Arzneistoffe länger im Organismus verbleiben, da die vor der Ausscheidung notwendige Biotransformation mehr Zeit beansprucht. In vielen Fällen wird daher eine Herabsetzung der Dosis oder des Dosierintervalles sowie eine Überwachung der Wirkstoffspiegel angezeigt sein, ggf. ist die Gabe des betreffenden Arzneistoffes sogar kontraindiziert. Möglich ist jedoch auch der Fall, dass ein unwirksames Prodrug durch die Leber nur verzögert oder gar nicht in die aktive Wirkform überführt werden kann.

Schwere Nierenfunktionsstörungen

Die Niere stellt das wichtigste Organ für die Ausscheidung von Arzneistoffen und deren Stoffwechselprodukten dar. Ist die Funktionsfähigkeit der Niere herabgesetzt, verbleiben Arzneistoffe und ggf. auch wirksame oder toxische Stoffwechselprodukte länger im Organismus.

Für die Arzneimitteltherapie bedeutet dies, dass bei Substanzen, die zu einem wesentlichen Teil über die Nieren aus dem Organismus entfernt werden, die Dosis des Arzneistoffes herabzusetzen und/oder die Wirkstoffspiegel genau zu überwachen sind. Gerade dann, wenn toxische Metabolite nicht mehr ausreichend über die Niere entfernt werden können, kann auch eine absolute Kontraindikation gegeben sein. Als geeignetes Maß für die Funktionstüchtigkeit der Niere hat sich die sogenannte Kreatinin-Clearance durchgesetzt.

Ob eine Dosisanpassung wegen einer Einschränkung der Nierenfunktion vorgenommen werden sollte, kann anhand folgender Faustregel abgeschätzt werden: Die Kreatinin-Clearance liegt unter 50 ml/min und der normalerweise über eine funktionstüchtige Niere ausgeschiedene Anteil der resorbierten Dosis liegt über 50-70 % (tabellierter Wert, sogenanntes Q-Null-Konzept). Verbindliche Hinweise zu dem jeweiligen Arzneistoff gibt die Fachinformation!

Kinder und Jugendliche unter 16 Jahren

Schwangerschaft und Stillzeit

Die Substanz ist in der Schwangerschaft kontraindiziert, da keine ausreichenden Daten zur Anwendung beim Menschen vorliegen.
In Tierversuchen haben sich embryotoxische/teratogene Wirkungen gezeigt.
Durch die wehenhemmende Wirkung (COX-2-vermittelt) kann der Geburtstermin hinausgezögert werden und es besteht die Gefahr, dass sich der Ductus arteriosus Botalli (Verbindung zwischen Aorta und Lungenarterie zur Umgehung des Lungenkreislaufs) des Neugeborenen vorzeitig schließt. Auch kann bei der Geburt die Blutungsneigung der Mutter und des Kindes erhöht sein.

Die Substanz geht in die Muttermilch über. Für die Anwendung in der Stillzeit liegen nur unzureichende Daten vor.

Wechselwirkungen

  Orale Antikoagulantien

Gerade zu Beginn der Coxib-Therapie sollte eine engmaschige Kontrolle der Gerinnungswerte erfolgen, da bei diesen Patienten eine erhöhte Blutungsneigung auftreten kann.

Orale Antikoagulantien  anzeigen

  ACE-Hemmer

Coxibe können die antihypertensive Wirkung vermindern. Zusätzlich kann in dieser Kombination die Nierenfunktion von Patienten mit vorgeschädigter Niere weiter verschlechtert werden.

ACE-Hemmer anzeigen

  Angiotensinrezeptorantagonisten

Coxibe können die antihypertensive Wirkung vermindern. Zusätzlich kann in dieser Kombination die Nierenfunktion von Patienten mit vorgeschädigter Niere weiter verschlechtert werden.

Angiotensinrezeptorantagonisten anzeigen

  Andere Antihypertensiva z. B. Diuretika

Andere Antihypertensiva z. B. Diuretika  anzeigen

  Östrogene

Etoricoxib erhöht die Plasmakonzentration von Östrogenen, was bei der Wahl eines Kontrazeptivums und einer Hormonersatztherapie zu berücksichtigen ist, da z. B. das Risiko thromboembolischer Ereignisse steigt.

Östrogene  anzeigen

  Acetylsalicylsäure

Da bei alleiniger Hemmung der COX-2 keine Thrombocytenaggregationshemmung auftritt, wird häufig gleichzeitig ASS verordnet. Dies stellt zwar die Thrombocytenaggregationshemmung her, zugleich wird aber der Vorteil der Schleimhautprotektion aufgegeben. Die Rate an gastrointestinalen Komplikationen steigt auf das Niveau unselektiver COX-Hemmer an.

Acetylsalicylsäure anzeigen

  Ciclosporin

Die nierentoxische Wirkung von Ciclosporin und Tacrolimus wird erhöht.

Zu Ciclosporin wechseln

  Tacrolimus

Die nierentoxische Wirkung von Ciclosporin und Tacrolimus wird erhöht.

Zu Tacrolimus wechseln

  Lithium

Zu Lithium wechseln

  CYP3A4-Induktoren

Die Cytochrom P450-Enzyme (kurz CYP) sind maßgeblich an der Biotransformation von Arzneimitteln beteiligt. CYP-Enzyme sind mischfunktionelle Monooxygenasen, d. h. sie führen ein Sauerstoffatom in das zu transformierende Molekül ein. Durch diese Reaktionen (z. B. Hydroxylierung, N- und S-Oxidation, N- und O-Desalkylierung, Desaminierung) werden die Moleküle hinsichtlich einer leichteren Eliminierbarkeit funktionalisiert. Die CYP-Enzyme weisen eine breite Substratspezifität auf und sind damit für die Biotransformation von vielen, auch strukturell unterschiedlichen Arzneistoffen von Bedeutung. Sowohl der Dünndarm als auch die Leber sind im Bezug auf die CYP-Enzyme die Schlüsselorgane, wobei letztere den höchsten CYP-Enzym-Gehalt aufweist. Häufig sind bestimmte CYP-Enzyme durch Arzneistoffe, aber auch durch Nahrungsbestandteile und Umweltgifte induzier- oder hemmbar. Von größter Bedeutung für die Metabolisierung von Arzneistoffen ist das Isoenzym 3A4.

Zur Gruppe der Arzneistoffe, die Cytochrom P450 Isoenzym 3A4 hemmen, gehören Ciclosporin, Tacrolimus, Isoniazid, Aprepitant, Cimetidin, Chloramphenicol, Azol-Antimykotika (Ketoconazol, Itraconazol, Clotrimazol), Antibiotika (Erythromycin, Clarithromycin, NICHT Azithromycin), Virostatika (Delaviridin, Indinavir, Ritronavir, Nelfinavir), Diltiazem, Verapamil, Nifedipin, Felodipin u. a. Auch einige Lebensmittel wie z. B. Grapefruitsaft oder Sternfrucht (Karambole) hemmen CYP3A4. Eine besonders starke Hemmung des Isoenzyms 3A4 können z. B. Azolantimykotika und Virustatika hervorrufen.

Zur Gruppe der Induktoren von Cytochrom P450 Isoenzym 3A4 gehören: Virostatika (Efavirenz, Nevirapin), Barbiturate (Phenobarbital), Carbamazepin, Phenytoin, Rifampicin, Johanniskrautextrakte, Oxcarbazepin, Rifabutin.

U. a. werden folgende Arzneistoffe über das Isoenzym 3A4 metabolisiert und daher als Substrate von CYP 3A4 bezeichnet: Benzodiazepine (Alprazolam, Diazepam), Calciumantagonisten (Nifedipin, Amlodipin), HMG-CoA-Reduktasehemmer (Simvastatin, Atorvastatin, Lovastatin; NICHT Fluvastatin und Pravastatin), Phosphodiesteradeinhibitoren (Sildenafil, Tadalafil, Vardenafil), Alfuzosin, Cabergolin, Ciclosporin, Indinavir, Montelukast.

CYP3A4-Induktoren  anzeigen

Strukturformel

Strukturformel

ratiopharm

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Wirkmechanismus

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Der Wirkstoff gehört zur Gruppe der Coxibe. Diese zeichnen sich durch die selektive Hemmung der Cyclooxigenase 2 (COX-2) aus, während in klinisch relevanten Dosierungen eine Hemmung der COX-1 unterbleibt. Bei der COX-1 handelt es sich um ein Enzym, welches konstitutiv im Gastrointestinaltrakt, in der Niere und den Thrombocyten zu finden ist. COX-1 ist dort an der Synthese sogenannter "housekeeping enzymes" beteiligt (z. B. Thromboxan A2, Prostaglandin PGE2 und Prostacyclin PGI2), wodurch die COX-1 an der Zellprotektion im Bereich der Magenschleimhaut wesentlichen Anteil hat. Hingegen wird die COX-2 im wesentlichen erst nach einem Entzündungsreiz exprimiert, was sich dann in fortschreitender Entzündung, Schmerzen und Fieber bemerkbar macht: Durch schädigende Noxen wird die Phospholipase A2 aktiviert, welche Arachidonsäure aus Zellmembranen freisetzt. Aus dieser werden durch die Cyclooxigenase u. a. Prostaglandin E2 und Prostacyclin gebildet, welche Nozizeptoren gegenüber Schmerzmediatoren sensibilisieren. Eine Hemmung der Cyclooxigenase verhindert somit die Sensibilisierung der Nozizeptoren.

Da im Unterschied zu herkömmlichen nichtsteroidalen Antiphlogistika wie Diclofenac oder Acetylsalicylsäure hier eine Hemmung der COX-1 unterbleiben kann, treten unter Coxib-Therapie die bekannten gastrointestinalen Nebenwirkungen (Schleimhautblutungen, Geschwüre) wesentlich seltener auf. Aus Tierversuchen ist bekannt, dass Schleimhautschäden nur dann auftreten, wenn beide Formen der COX gleichzeitig gehemmt werden. Dennoch sind auch die Coxibe bei aktiven Magengeschwüren kontraindiziert.

Der Stellenwert der Coxibe wird jedoch kontrovers beurteilt, da mittlerweile bekannt ist, dass die COX-2 zu einem gewissen Anteil auch physiologisch-konstitutiv auftritt. Zugeschrieben werden ihr dabei Funktionen im Rückenmark, an der Niere, im Uterus sowie während der Wundheilung. Entscheidend ist jedoch die Erkenntnis, dass unter Coxiben eine Verschiebung des physiologischen Gleichgewichts zwischen Thrombocytenaggregationsförderung und -hemmung zugunsten der Aggregationsförderung eintreten kann, da nach Blockade der endothelialen COX-2 weniger aggregationshemmendes Prostacyclin gebildet wird, wohingegen in die Synthese des aggregationsfördernden Thromboxan A2 über die COX-1 nicht eingegriffen wird. Damit wird das mit Therapiedauer zunehmende kardiovaskuläre Risiko erklärlich.

Wegen eines erhöhten kardiovaskulären Risikos wurde die Substanz Rofecoxib 2004 vom Markt genommen. Spätestens seit der Marktrücknahme von Valdecoxib im Jahr 2005 (schwerwiegende Hautreaktionen) sollte der Einsatz der verbliebenen Coxibe behutsam erfolgen. Eine umfassende Risikobewertung ist zur Zeit im Gange.

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Patientenhinweis

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Dosierung

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Wegen des kardiovaskulären Risikos sollte die Gabe des Wirkstoffes nur in der niedrigsten wirksamen Dosis über einen möglichst kurzen Zeitraum erfolgen. Die Notwendigkeit einer fortdauernden Therapie mit diesem Wirkstoff sollte regelmäßig kritisch geprüft werden.
Bei akuten gichtbedingten Schmerzen sollte die Substanz nicht länger als 8 Tage angewendet werden.

Es liegen keine Daten vor, die eine Anhebung der Dosierung über die hier genannte Menge rechtfertigen.

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