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Evolocumab

  

Einteilung

Lipidsenker

PCSK9-Inhibitoren

Wirkmechanismus

Monoklonaler Antikörper gegen das Enzym PCSK9: Verhinderung des Abbaus von LDL-Rezeptoren in der Leber mit nachfolgend sinkenden LDL-Spiegeln im Blut

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Anwendung

Primäre (heterozygot familiäre und nicht-familiäre) Hypercholesterinämie

Evolozumab kann bei der primären (heterozygot familiären und nicht-familiären) Hypercholesterinämie zusätzlich zu diätetischen Maßnahmen angewendet werden. Der Einsatz erfolgt in Kombination mit einem Statin wie z. B. Simvastatin oder in Kombination mit einem Statin und anderen lipid-senkenden Arzneistoffen, wenn unter der maximal tolerierbaren Statin-Dosis keine ausreichende Senkung des LDL-Cholesterins (LDL-C) erreicht werden konnte. Bei Statin-Unverträglichkeit oder einer Kontraindikation gegen Statine kann Evolozumab auch als Monotherapie oder in Kombination mit anderen lipid-senkenden Arzneistoffen außer Statinen eingesetzt werden.

Die Hypercholesterinämie gehört zu den Fettstoffwechselstörungen (Dyslipidämien) und beschreibt den klinischen Befund eines Gesamt-Cholesterin-Werts im Blut über 200 mg/dl mindestens 12 Stunden nach der letzten Mahlzeit (= Nüchtern-Blutabnahme). Das Gesamt-Cholesterin kann in das Low-Densitity-Lipoprotein-Cholesterin (LDL-C, normal 70-160 mg/dl) und High-Densitiy-Lipoprotein (HDL-C, normal 35-65 mg/dl) eingeteilt werden. Für die Therapie hat sich die Einteilung in primäre und sekundäre Hypercholesterinämien bewährt. Die primäre Hypercholesterinämie geht auf Gendefekte zurück. Sie wird noch einmal in die familiäre und nicht-familiäre (mit mehreren Veränderungen in der Erbinformation = polygene) Form eingeteilt. Die Gendefekte führen zu funktionsbeeinträchtigten LDL-Rezeptoren auf den Leberzellen (= Hepatozyten), die für die Aufnahme des LDL-Cholesterins aus dem Blut sorgen sollen. Der Erbgang ist autosomal-dominant. Bei der homozygoten Form kommt es schon sehr frühzeitig zu den nachfolgend erwähnten kardiovaskulären Erkrankungen.
Die sehr viel häufigere sekundäre Hypercholesterinämie (ca. 70 %) ist Folge eines anderen Risikofaktors wie Überernährung, Adipositas oder Schwangerschaft bzw. Folge einer anderen Erkrankung wie Diabetes, Bauchspeicheldrüsenentzündung (= Pankreatitis), Schilddrüsenunterfunktion (= Hypothyreose), Alkoholismus, Magersucht (= Anorexia nervosa) oder chronische Niereninsuffizienz. Auch bestimmte Arzneistoffe wie Corticoide zur Immunsuppression, Kontrazeptiva oder HIV-Therapeutika können zu Fettstoffwechselstörungen führen.
Dyslipidämien sind neben anderen Faktoren wie Alter, männliches Geschlecht, Rauchen, mangelnde Bewegung, Ernährungsgewohnheiten, Typ-2-Diabetes und Bluthochdruck ein bedeutender Risikofaktor für das Entstehen von kardiovaskulären Gefäßerkrankungen auf dem Boden einer Arteriosklerose wie z. B. koronare Herzkrankheit, Herzinfarkt, Schlaganfall, Aortenaneurysma und periphere arterielle Verschlusskrankheit (pAVK). Daher ist es ein großes Ziel im Gesundheitswesen, diese Patienten frühzeitig zu erkennen und entsprechend zu behandeln.

Zur Diagnostik muss neben der Bestimmung vom Gesamtcholesterin (normal bis 200 mg/dl) und LDL-Cholesterin (normal zwischen 70-160 mg/dl) das kardiovaskuläre 10-Jahres-Risiko des Patienten mit Hilfe von auf Basis epidemiologischer Studien erstellter SCORE-Chart-Tabellen (SCORE = Systemic Coronary Risc Evaluation) bestimmt werden. Den Laborwerten sowie Angaben des Patienten zu kardiovaskulären Risikofaktoren (Alter, Geschlecht, Raucherstatus, Blutdruck, Gesamtcholesterin, HDL-Cholesterin) werden jeweils die entsprechenden Werte aus diesen Chart-Tabellen zugeordnet. Am Ende erhält man einen Wert in Prozent, der das 10-Jahres-Risiko des Patienten angibt, innerhalb dieser Zeitspanne eine kardiovaskuläre Erkrankung zu bekommen. Leider gibt es keinen einheitlichen SCORE-Chart in den verschiedenen Leitlinien. Es gibt z. B. den sog. Framingham-, Procam- oder den ESC-SCORE (= European Society of Cardiology). Im Internet finden sich Algorithmen zur entsprechenden Berechnung. Auf einige Schwächen von den erwähnten Chart-Tabellen sei jedoch hingewiesen: Neben den oben angeführten „harten“ kardiovaskulären Risikofaktoren müssen unter Umständen weitere Risikofaktoren wie z. B. Bewegungsarmut, Adipositas, Diabetes, besonders junges Alter, positive Familienanamnese bezüglich kardiovaskulärer Ereignisse, oben angeführte Arzneistoffklassen (Kontrazeptiva, Corticoide, etc.) oder Niereninsuffizienz stärker berücksichtigt werden. Im ESC-SCORE werden die Patienten daher vor der jeweiligen Berechnung des kardiovaskulären Risikos noch einmal in Hoch- und Niedrig-Risiko-Patienten eingeteilt. Weiterhin muss bedacht werden, dass die jeweiligen Grenzen innerhalb der Chart-Tabellen trotz der Erstellung anhand epidemiologischer Studien willkürlich gesetzt wurden.

Die Versorgung von Hochrisikopatienten ist trotz steigender Verordnungszahlen nach wie vor mangelhaft. Die Entscheidung zu einer medikamentösen Therapie der Hypercholesterinämie wird nach wie vor sehr kontrovers diskutiert. Während es zur Sekundärprävention kardiovaskulärer Ereignisse sehr valide Studiendaten gibt, ist die Studienlage zur Primärprävention hinsichtlich Morbidität und Mortalität nicht eindeutig. Eine sichere Empfehlung kann hier erst bei einem kardiovaskulären Risiko >20 % ausgesprochen werden. Unstrittig ist, dass sekundäre Risikofaktoren wie z. B. Diabetes oder Bluthochdruck konsequent behandelt werden müssen. Weiterhin sollte bei zu hohen Cholesterin-Werten eine entsprechende Diät und mehr Bewegung bzw. altersgerechter Sport angeraten werden. Bei sehr hohen Cholesterin-Werten muss immer auch an eine primäre Hypercholesterinämie gedacht und entsprechende genetische Untersuchungen veranlasst werden. Primäre Hypercholesterinämien müssen bei Diagnosestellung konsequent medikamentös behandelt werden. Bei der Primärprävention sekundärer Hypercholesterinämien sollte die Frage einer medikamentösen Therapie bei entsprechenden Cholesterin-Werten als den therapieleitenden Surrogatparametern und einem kardiovaskulären Risiko über 20 % sehr intensiv diskutiert werden (z. B. „arriba“-Hausarzt-Modell).

Die entscheidende Arzneistoffklasse zur medikamentösen Therapie einer Hypercholesterinämie sind die Statine wie z. B. Simvastatin. Sie vermindern das LDL-Cholesterin im Blut und haben in Studien gezeigt, dass sie in der Sekundärprophylaxe die Mortalität und Morbidität senken. Zum Einsatz von Statinen gibt es verschiedene Herangehensweisen. Das am besten durch Studien belegte Vorgehen ist die sog. „fire-and-forget-Strategie“, bei der dem Patienten eine Standarddosis wie z. B. 20 mg Simvastatin verordnet wird. Bei der durch die ESC empfohlenen sog. „treat-to-target-Strategie“ wird die Dosis des Statins so lange erhöht, bis ein dem gemessenen Risiko-Score entsprechender LDL-Zielwert erreicht ist. Diese Methode ist durch die vermehrten Arztbesuche und Laboruntersuchungen deutlich teurer. Neuerdings taucht immer häufiger auch die Variante der prozentualen LDL-Senkung des jeweiligen Ausgangswertes um 30-50 % bzw. bei Hochrisikogruppen um über 50 % auf. In diesem Kontext kann man die einzelnen Statine in mittel- und hochpotente Statine einteilen. Zu den hochpotenten Statinen zählt man Atorvastatin und Rosuvastatin, weil sie den Ausgangs-LDL-Wert in entsprechender Dosierung um über 50 % senken können. Bei Statin-Intoleranz oder nicht ausreichender LDL-Senkung bei höchstmöglicher Statin-Dosis muss eine Kombination bzw. Sekundärtherapie mit dem Austauscherharz Colestyramin und/oder Nicotinsäure erfolgen. Sie senken das LDL-Cholesterin deutlich weniger und haben ein ungünstigeres Nutzen-Risiko-Profil, weshalb sie Mittel der 2. Wahl sind. Auch für den Cholesterinresorptionshemmer Ezetimib gibt es sowohl für die Mono- als auch die Kombinationstherapie keinerlei Nutzenbelege. Weiterhin sei –insbesondere bei primären Hypercholesterinämien- auf die Möglichkeit einer Lipidapherese verwiesen, bei der direkt aus dem Blut bzw. Plasma LDL-Cholesterin und Triglyceride entfernt werden. Im Juli 2015 ist mit Evolozumab eine neue Wirkstoffklasse auf den Markt gekommen. Evolocumab ist ein humaner monoklonaler IgG2-Antikörper, der selektiv mit hoher Affinität an das Enzym Proproteinkonvertase-Subtilisin/Kexin-Typ-9 (PCSK9) bindet und den Abbau von LDL-Rezeptoren in der Leber verhindert. Evolozumab ist derzeit nur für schwere Formen der Hypercholesterinämie, bei Therapieversagen der anderen Cholesterinsenker oder der homozygot familiären Hypercholesterinämie zugelassen.

Die im Jahr 2013 veröffentlichte Cholesterin-Leitlinie der kardiologischen Fachgesellschaften American Heart Association (AHA) und American College of Cardiology (ACC) behält den LDL-C-Wert als therapieleitenden Surrogatparameter bei und empfiehlt eine medikamentöse Cholesterin-Senkung in noch höherer Breite und Intensität als bisher. Da diese Empfehlungen teilweise nicht durch Studien belegt wurden und nach den derzeitigen Arzneimittelrichtlinien eine Kostenerstattung zur Primärprävention erst ab einem kardiovaskulären Risiko von 20 % erfolgt, bleibt abzuwarten, inwieweit sich diese neueren Empfehlungen auf die Therapie in Deutschland auswirken werden.

Homozygote familiäre Hypercholesterinämie

Evolocumab kann bei der homozygoten familiären Hypercholesterinämie in Kombination mit anderen Lipidsenkern eingesetzt werden. Es ist für Erwachsene und Jugendliche ab 12 Jahren zugelassen.

Hypercholesterinämie bezeichnet einen Zustand pathologisch erhöhten Cholesteringehaltes im Blut, wobei der Grenzwert bei 200 mg/dl Gesamtcholesterin liegt. Unterschieden werden familiäre, sekundäre und kombinierte Hypercholesterinämie.

Die Hypercholesterinämie gehört zu den Fettstoffwechselstörungen (Dyslipidämien) und beschreibt den klinischen Befund eines Gesamt-Cholesterin-Werts im Blut über 200 mg/dl mindestens 12 Stunden nach der letzten Mahlzeit (= Nüchtern-Blutabnahme). Das Gesamt-Cholesterin kann in das Low-Densitity-Lipoprotein-Cholesterin (LDL-C, normal 70-160 mg/dl) und High-Densitiy-Lipoprotein (HDL-C, normal 35-65 mg/dl) eingeteilt werden. Für die Therapie hat sich die Einteilung in primäre und sekundäre Hypercholesterinämien bewährt. Die primäre Hypercholesterinämie geht auf Gendefekte zurück. Sie wird noch einmal in die familiäre und nicht-familiäre (mit mehreren Veränderungen in der Erbinformation = polygene) Form eingeteilt. Die Gendefekte führen zu funktionsbeeinträchtigten LDL-Rezeptoren auf den Leberzellen (= Hepatozyten), die für die Aufnahme des LDL-Cholesterins aus dem Blut sorgen sollen. Der Erbgang ist autosomal-dominant. Bei der homozygoten Form kommt es schon sehr frühzeitig zu den nachfolgend erwähnten kardiovaskulären Erkrankungen.
Die sehr viel häufigere sekundäre Hypercholesterinämie (ca. 70 %) ist Folge eines anderen Risikofaktors wie Überernährung, Adipositas oder Schwangerschaft bzw. Folge einer anderen Erkrankung wie Diabetes, Bauchspeicheldrüsenentzündung (= Pankreatitis), Schilddrüsenunterfunktion (= Hypothyreose), Alkoholismus, Magersucht (= Anorexia nervosa) oder chronische Niereninsuffizienz. Auch bestimmte Arzneistoffe wie Corticoide zur Immunsuppression, Kontrazeptiva oder HIV-Therapeutika können zu Fettstoffwechselstörungen führen.
Dyslipidämien sind neben anderen Faktoren wie Alter, männliches Geschlecht, Rauchen, mangelnde Bewegung, Ernährungsgewohnheiten, Typ-2-Diabetes und Bluthochdruck ein bedeutender Risikofaktor für das Entstehen von kardiovaskulären Gefäßerkrankungen auf dem Boden einer Arteriosklerose wie z. B. koronare Herzkrankheit, Herzinfarkt, Schlaganfall, Aortenaneurysma und periphere arterielle Verschlusskrankheit (pAVK). Daher ist es ein großes Ziel im Gesundheitswesen, diese Patienten frühzeitig zu erkennen und entsprechend zu behandeln.

Zur Diagnostik muss neben der Bestimmung vom Gesamtcholesterin (normal bis 200 mg/dl) und LDL-Cholesterin (normal zwischen 70-160 mg/dl) das kardiovaskuläre 10-Jahres-Risiko des Patienten mit Hilfe von auf Basis epidemiologischer Studien erstellter SCORE-Chart-Tabellen (SCORE = Systemic Coronary Risc Evaluation) bestimmt werden. Den Laborwerten sowie Angaben des Patienten zu kardiovaskulären Risikofaktoren (Alter, Geschlecht, Raucherstatus, Blutdruck, Gesamtcholesterin, HDL-Cholesterin) werden jeweils die entsprechenden Werte aus diesen Chart-Tabellen zugeordnet. Am Ende erhält man einen Wert in Prozent, der das 10-Jahres-Risiko des Patienten angibt, innerhalb dieser Zeitspanne eine kardiovaskuläre Erkrankung zu bekommen. Leider gibt es keinen einheitlichen SCORE-Chart in den verschiedenen Leitlinien. Es gibt z. B. den sog. Framingham-, Procam- oder den ESC-SCORE (= European Society of Cardiology). Im Internet finden sich Algorithmen zur entsprechenden Berechnung. Auf einige Schwächen von den erwähnten Chart-Tabellen sei jedoch hingewiesen: Neben den oben angeführten „harten“ kardiovaskulären Risikofaktoren müssen unter Umständen weitere Risikofaktoren wie z. B. Bewegungsarmut, Adipositas, Diabetes, besonders junges Alter, positive Familienanamnese bezüglich kardiovaskulärer Ereignisse, oben angeführte Arzneistoffklassen (Kontrazeptiva, Corticoide, etc.) oder Niereninsuffizienz stärker berücksichtigt werden. Im ESC-SCORE werden die Patienten daher vor der jeweiligen Berechnung des kardiovaskulären Risikos noch einmal in Hoch- und Niedrig-Risiko-Patienten eingeteilt. Weiterhin muss bedacht werden, dass die jeweiligen Grenzen innerhalb der Chart-Tabellen trotz der Erstellung anhand epidemiologischer Studien willkürlich gesetzt wurden.

Die Versorgung von Hochrisikopatienten ist trotz steigender Verordnungszahlen nach wie vor mangelhaft. Die Entscheidung zu einer medikamentösen Therapie der Hypercholesterinämie wird nach wie vor sehr kontrovers diskutiert. Während es zur Sekundärprävention kardiovaskulärer Ereignisse sehr valide Studiendaten gibt, ist die Studienlage zur Primärprävention hinsichtlich Morbidität und Mortalität nicht eindeutig. Eine sichere Empfehlung kann hier erst bei einem kardiovaskulären Risiko >20 % ausgesprochen werden. Unstrittig ist, dass sekundäre Risikofaktoren wie z. B. Diabetes oder Bluthochdruck konsequent behandelt werden müssen. Weiterhin sollte bei zu hohen Cholesterin-Werten eine entsprechende Diät und mehr Bewegung bzw. altersgerechter Sport angeraten werden. Bei sehr hohen Cholesterin-Werten muss immer auch an eine primäre Hypercholesterinämie gedacht und entsprechende genetische Untersuchungen veranlasst werden. Primäre Hypercholesterinämien müssen bei Diagnosestellung konsequent medikamentös behandelt werden. Bei der Primärprävention sekundärer Hypercholesterinämien sollte die Frage einer medikamentösen Therapie bei entsprechenden Cholesterin-Werten als den therapieleitenden Surrogatparametern und einem kardiovaskulären Risiko über 20 % sehr intensiv diskutiert werden (z. B. „arriba“-Hausarzt-Modell).

Die entscheidende Arzneistoffklasse zur medikamentösen Therapie einer Hypercholesterinämie sind die Statine wie z. B. Simvastatin. Sie vermindern das LDL-Cholesterin im Blut und haben in Studien gezeigt, dass sie in der Sekundärprophylaxe die Mortalität und Morbidität senken. Zum Einsatz von Statinen gibt es verschiedene Herangehensweisen. Das am besten durch Studien belegte Vorgehen ist die sog. „fire-and-forget-Strategie“, bei der dem Patienten eine Standarddosis wie z. B. 20 mg Simvastatin verordnet wird. Bei der durch die ESC empfohlenen sog. „treat-to-target-Strategie“ wird die Dosis des Statins so lange erhöht, bis ein dem gemessenen Risiko-Score entsprechender LDL-Zielwert erreicht ist. Diese Methode ist durch die vermehrten Arztbesuche und Laboruntersuchungen deutlich teurer. Neuerdings taucht immer häufiger auch die Variante der prozentualen LDL-Senkung des jeweiligen Ausgangswertes um 30-50 % bzw. bei Hochrisikogruppen um über 50 % auf. In diesem Kontext kann man die einzelnen Statine in mittel- und hochpotente Statine einteilen. Zu den hochpotenten Statinen zählt man Atorvastatin und Rosuvastatin, weil sie den Ausgangs-LDL-Wert in entsprechender Dosierung um über 50 % senken können. Bei Statin-Intoleranz oder nicht ausreichender LDL-Senkung bei höchstmöglicher Statin-Dosis muss eine Kombination bzw. Sekundärtherapie mit dem Austauscherharz Colestyramin und/oder Nicotinsäure erfolgen. Sie senken das LDL-Cholesterin deutlich weniger und haben ein ungünstigeres Nutzen-Risiko-Profil, weshalb sie Mittel der 2. Wahl sind. Auch für den Cholesterinresorptionshemmer Ezetimib gibt es sowohl für die Mono- als auch die Kombinationstherapie keinerlei Nutzenbelege. Weiterhin sei –insbesondere bei primären Hypercholesterinämien- auf die Möglichkeit einer Lipidapherese verwiesen, bei der direkt aus dem Blut bzw. Plasma LDL-Cholesterin und Triglyceride entfernt werden. Im Juli 2015 ist mit Evolozumab eine neue Wirkstoffklasse auf den Markt gekommen. Evolocumab ist ein humaner monoklonaler IgG2-Antikörper, der selektiv mit hoher Affinität an das Enzym Proproteinkonvertase-Subtilisin/Kexin-Typ-9 (PCSK9) bindet und den Abbau von LDL-Rezeptoren in der Leber verhindert. Evolozumab ist derzeit nur für schwere Formen der Hypercholesterinämie, bei Therapieversagen der anderen Cholesterinsenker oder der homozygot familiären Hypercholesterinämie zugelassen.

Die im Jahr 2013 veröffentlichte Cholesterin-Leitlinie der kardiologischen Fachgesellschaften American Heart Association (AHA) und American College of Cardiology (ACC) behält den LDL-C-Wert als therapieleitenden Surrogatparameter bei und empfiehlt eine medikamentöse Cholesterin-Senkung in noch höherer Breite und Intensität als bisher. Da diese Empfehlungen teilweise nicht durch Studien belegt wurden und nach den derzeitigen Arzneimittelrichtlinien eine Kostenerstattung zur Primärprävention erst ab einem kardiovaskulären Risiko von 20 % erfolgt, bleibt abzuwarten, inwieweit sich diese neueren Empfehlungen auf die Therapie in Deutschland auswirken werden.

Gemischte Dyslipidämie

Evolozumab kann bei der gemischten Dyslipidämie zusätzlich zu diätetischen Maßnahmen in Kombination mit anderen lipidsenkenden Therapien eingesetzt werden, wenn die andere lipidsenkende Therapie unter maximal tolerierbarer Statin-Dosis den LDL-Cholesterin-Zielwert (LDL-C) nicht erreicht hat. Bei einer Statin-Intoleranz oder -Kontraindikation ist auch eine Monotherapie mit Evolozumab möglich.

Zur den gemischten Dyslipidämien gehören:
  • Familiäre Hypercholesterinämie: Der familiären (oder primären) Hypercholesterinämie liegt in vielen Fällen ein Gendefekt des LDL-Rezeptor-Gens zugrunde, so dass die für die LDL Aufnahme in die Leber notwendigen LDL-Rezeptoren nicht oder nur unzureichend ausgebildet werden. Das LDL-Cholesterin verbleibt damit im Blut und führt zu Gefäßerkrankungen (z. B. koronare Herzkrankheit, Herzinfarkt, Schlaganfall), die auch schon im jüngeren Alter auftreten können. Ein besonderes Risiko für Gefäßerkrankungen besteht, wenn der Gendefekt homozygot vorliegt, das heißt, wenn die beiden von den jeweiligen Elternteilen stammenden Genkopien einen Defekt im LDL-Rezeptorgen tragen.
  • Familiäre Hypertriglyceridämie: Es treten Triglyceridspiegel von ca. 200-400 mg/dl sowie erhöhte VLDL-Spiegel auf. Einen wichtigen Bestandteil der Therapie stellen diätetische Maßnahmen dar.
  • Familiäre kombinierte Hyperlipidämie: Von einer kombinierten Hypercholesterinämie oder kombinierten Hyperlipidämie spricht man, wenn erhöhte Cholesterinwerte (>190 mg/dl) zusammen mit erhöhten Triglyceridwerten (>180 mg/dl) auftreten.
  • Typ III-Hyperlipidämie (Apo-E2-Homozygotie): Eine ausgeprägte Erhöhung von Gesamtcholesterin-(>300 mg/dl) und Triglyceridspiegeln (>400 mg/dl) sowie des Anteils an IDL können durch eine Typ-III-Hyperlipidämie verursacht werden. Diese Erkrankung ist mit einem hohen kardialen Risiko verbunden und kann mit Fibraten behandelt werden.

Patientenhinweis

Im Kühlschrank lagern!
Nach angemessener Schulung ist das Arzneimittel zur Selbstinjektion vorgesehen. Jede Fertigspritze ist zum Einmalgebrauch bestimmt.
Das Arzneimittel hat keinen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit oder das Bedienen von Maschinen.
Bei unerklärlichen Muskelschmerzen sollte der Arzt konsultiert werden.

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Dosierung

Primäre Hypercholesterinämie und gemischte Dyslipidämie:
140 mg s.c. alle zwei Wochen oder 420 mg s.c. einmal pro Monat

Homozygote familiäre Hypercholesterinämie ab 12 Jahren:
Initial 420 mg s.c. einmal pro Monat
Nach 12 Wochen gegebenenfalls 420 mg s.c. alle zwei Wochen

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Nebenwirkungen

  Infektion der oberen Atemwege

In den klinischen Studien zu Evolozumab kam es deutlich häufiger zu Infektionen der oberen Atemwege als unter Placebo. So kam es bei 5,9 % der Patienten zu einer Nasopharyngitis (= Nasen-Rachen-Entzündung) und bei 2,3 % zu einer Influenza (= Grippe). Die Ursache für den Anstieg dieser Infektionen ist nicht bekannt.

  Hautausschlag, Urtikaria, Angioödem

An der Injektionsstelle kommt es häufig zu Erythemen, aber auch zu Hämatomen und Schmerzen. Weiterhin wurden in den klinischen Studien zu Evolozumab häufig Überempfindlichkeitsreaktionen beschrieben. Es kam zu Urtikaria (= Nesselsucht), aber auch zu unter Umständen lebensbedrohlichen Angioödemen (z. B. Erstickungsgefahr durch Zuschwellen des Kehlkopfes). Eine Überempfindlichkeit kann auch gegenüber dem enthaltenen Hilfsstoff Polysorbat 80 und dem in der Nadelschutzkappe enthaltenen getrockneten Naturkautschuk bestehen. Wegen des Kautschuks müssen insbesondere Patienten mit einer Latexallergie vorsichtig sein. Bei bekannter Überempfindlichkeit gegen einen dieser Stoffe darf das Arzneimittel nicht angewendet werden.

  Arthralgien, Rückenschmerzen, Schmerzen in Extremitäten

Arthralgien (Gelenkschmerzen) kommen unter Evolozumab deutlich häufiger vor als bei Placebo. Die Ursache ist nicht bekannt. Bei den ebenfalls häufigen Rückenschmerzen und Schmerzen in den Extremitäten sollte neben den möglichen Knochenschmerzen immer auch an muskulär bedingte Schmerzen im Rahmen einer Rhabdomyolyse gedacht werden. Von der FDA sind Fälle von Rhabdomyolyse mit mehr als 10-fachem Anstieg der Creatinkinase (CK) im Blut beschrieben worden. Daher ist von einer potentiell muskelschädigenden Wirkung von Evolozumab auszugehen. Bei einer Rhabdomyolyse ist die Therapie mit Evolozumab sofort abzubrechen. Gegebenenfalls müssen weitere Maßnahmen ergriffen werden.

  Kopfschmerzen, Müdigkeit

Häufig kommt es unter Evolozumab zu Kopfschmerzen und Müdigkeit. Die Ursache dafür ist nicht bekannt. Unter Umständen muss auch berücksichtigt werden, dass Patienten, die Evolozumab verordnet bekommen, in der Regel weitere Arzneistoffe einnehmen müssen.

  Übelkeit

Unter der Einnahme von Evolozumab kommt häufig zu Übelkeit. Sie tritt allerdings nur etwas häufiger auf als unter Placebo.

  Diabetes

Wie für Statine wie z. B. Simvastatin inzwischen bekannt, deutet sich auch bei der Therapie mit Evolozumab ein erhöhtes Diabetes-Risiko an. Patienten, die zu Beginn der Therapie bereits einen gestörten Nüchternglukose-Wert hatten (= Glucose-Wert morgens vor der ersten Nahrungsaufnahme bei 100-125 mg/dl oder 5,6-6,9 mmol/l), entwickelten in den OSLER-Studien deutlich häufiger einen Diabetes. Auch eine Pankreatitis (= Entzündung der Bauchspeicheldrüse) trat häufiger auf. Es muss allerdings bedacht werden, dass das Patientenkollektiv, das Evolozumab erhält, sich aus Patienten mit einem erhöhten Diabetes-Risiko zusammensetzt.

  Neurokognitive Störungen

Die Zulassung für Evolozumab erfolgte im Juli 2015. Daher gibt es noch keine Ergebnisse von Langzeitsicherheitsstudien. Es bestehen insbesondere Bedenken, ob durch die stark LDL-senkende Wirkung von Evolozumab die nachfolgenden sehr niedrigen LDL-Spiegel zentralnervöse Funktionen beeinträchtigen können. In den OSLER-Studien zur Langzeitsicherheit von Evolozumab zeigte sich eine geringe Zunahme von Gedächtnis-oder Denkstörungen, Delir und Demenz.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegen Evolozumab oder den Hilfsstoff Polysorbat 80

Bei Überempfindlichkeit gegen Evolozumab oder gegen den enthaltenen Hilfsstoff Polysorbat 80 ist die Anwendung kontraindiziert. In den klinischen Studien sind Überempfindlichkeitsreaktionen wie Reaktionen an der Injektionsstelle, Hautausschlag, Urtikaria (=Nesselsucht), aber auch schwere Formen wie Angioödeme beschrieben worden.
Eine Überempfindlichkeit kann auch gegen den in der Nadelschutzkappe enthaltenen getrockneten Naturkautschuk bestehen. Hierauf müssen insbesondere Patienten mit einer Latexallergie achten.

Schwere Nierenfunktionsstörung

Patienten mit schweren Nierenfunktionsstörungen (Glomeruläre Filtrationsrate = GFR <30 ml/min) wurden in den klinischen Studien zu Evolozumab ausgeschlossen. Eine Anwendung bei diesen Patienten darf nur mit besonderer Vorsicht erfolgen.

Schwere Leberfunktionsstörung

Patienten mit schweren Leberfunktionsstörungen wurden in den klinischen Studien zu Evolozumab ausgeschlossen. Eine Anwendung bei diesen Patienten darf nur mit besonderer Vorsicht erfolgen.

Kinder und Jugendliche unter 12 Jahre

Nur bei der homozygoten familiären Hypercholesterinämie darf Evolozumab wegen des hohen Risikos frühzeitiger kardiovaskulärer Ereignisse auch bei Jugendlichen ab 12 Jahren eingesetzt werden. Ansonsten ist Evolozumab nur für Erwachsene zugelassen.

Schwangerschaft

Evolozumab darf in der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, der klinische Zustand der Patientin macht den Einsatz erforderlich.
Tierexperimentelle Untersuchen ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte Wirkungen in Bezug auf eine Reproduktionstoxizität, d. h. die Fortpflanzungsfähigkeit (= Fertilität) wurde während oder nach einer Behandlung mit Evolozumab nicht herabgesetzt.
Es ist nicht bekannt, ob Evolozumab in die Muttermilch übergeht. Ein Risiko für das gestillte Neugeborene/Kind kann daher nicht ausgeschlossen werden. Vor einem Einsatz von Evolozumab während der Stillzeit muss daher eine Nutzen-Risiko-Abwägung erfolgen und gegebenenfalls ein Abstillen erwogen werden.

Wechselwirkungen

  HMG-CoA-Reduktasehemmer

Bei gleichzeitiger Behandlung mit HMG-CoA-Reduktasehemmern wie z. B. Simvastatin und Evolozumab kommt es zu einem Anstieg der Clearance von Evolozumab von ca. 20 %. Diese pharmakokinetische Interaktion hat aber keine Auswirkung auf die pharmakodynamische Wirkung von Evolozumab. In den klinischen Studien wurde der Einsatz dieser Arzneistoffkombinationen berücksichtigt und es sind daher keine Dosisanpassungen von Evolozumab bzw. HMG-CoA-Reduktasehemmern notwendig.

HMG-CoA-Reduktasehemmer anzeigen

Strukturformel

ratiopharm

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Wirkmechanismus

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Evolocumab ist ein humaner monoklonaler IgG2-Antikörper, der selektiv mit hoher Affinität an das Enzym Proproteinkonvertase-Subtilisin/Kexin-Typ-9 (PCSK9) bindet. PCSK9 wird in Leber, Niere und Darm gebildet und initiiert nach Bindung an den LDL-Rezeptor in der Leber dessen Abbau. Damit verbleiben mehr LDL-Rezeptoren in der Leber erhalten, die LDL-Cholesterin aus dem Blut aufnehmen und so den LDL-Spiegel im Blut senken. Wie bei anderen Antikörpern auch muss Evolozumab parenteral durch eine subcutane Injektion verabreicht werden. Die Halbwertszeit wurde auf 11 bis 17 Tage geschätzt, so dass eine Injektion alle zwei bis vier Wochen für eine effektive Therapie ausreicht.

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Patientenhinweis

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Das Arzneimittel muss im Kühlschrank bei 2-8 °C gelagert werden. Nach Entnahme aus dem Kühlschrank muss das Arzneimittel innerhalb von 7 Tagen verbraucht werden.  Die Lösung ist klar und farblos bis leicht gelblich. Trübe und/oder verfärbte Lösungen dürfen nicht injiziert werden. Um Reizungen zu vermeiden, sollte die Lösung vor der Injektion auf Raumtemperatur gebracht werden. Die Injektion sollte subcutan in das Abdomen (Bauch), Oberschenkel oder Oberarm erfolgen. Die Injektionsstellen sollten regelmäßig gewechselt werden und nicht an Orten mit geröteter, gereizter oder verletzter Haut sein.

Obwohl nicht explizit in der Fachinfo erwähnt, sind von der FDA Fälle von Rhabdomyolyse beschrieben worden. Diese gefährliche Nebenwirkung geht mit Muskelschmerzen und einer deutlichen Erhöhung der Kreatin-Kinase (CK) einher. Die Behandlung ist sofort zu unterbrechen. Eventuell müssen darüber hinaus weitere Maßnahmen ergriffen werden.

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Dosierung

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Vor Injektion sollte der Arzneistoff auf Raumtemperatur gebracht werden, um Reizungen zu vermeiden. Eine Dosis wird als Selbstinjektion subcutan in Bauch, Oberschenkel oder Oberarm verabreicht. Die Injektionsstellen sollten regelmäßig gewechselt werden und nicht an Orten mit geröteter, gereizter oder verletzter Haut sein. Eine Dosis von 420 mg s.c. erfolgt durch drei Fertigpens zu je 140 mg, die nacheinander innerhalb von 30 Minuten verabreicht werden müssen.

Bei der primären (heterozygot familiären und nicht-familiären) Hypercholesterinämie und der gemischten Dyslipidämie sind die Dosierungen von 140 mg s.c. alle zwei Wochen und 420 mg s.c. einmal im Monat klinisch gleichwertig. Diätetische Maßnahmen sind unter einer Behandlung mit Evolozumab beizubehalten. Die Anwendung darf nur in Kombination mit einem Statin wie z. B. Simvastatin und/oder anderen lipid-senkenden Arzneistoffen erfolgen, wenn das LDL-Cholesterin (LDL-C) unter der bisherigen maximal tolerierbaren Statin-Therapie nicht ausreichend gesenkt wurde. Nur bei Statin-Unverträglichkeit oder einer Kontraindikation gegen Statine darf Evolozumab auch allein oder in Kombination mit anderen lipid-senkenden Therapien außer Statinen gegeben werden. Die Anwendung ist nur für Erwachsene zugelassen.

Bei der homozygoten familiären Hypercholesterinämie kann die initiale Dosis von 420 mg s.c. einmal im Monat auf 420 mg s.c. alle zwei Wochen gesteigert werden, wenn der Patient auf die initiale Dosis nicht ausreichend angesprochen hat. Die Anwendung darf nur in Kombination mit einem Statin wie z. B. Simvastatin und/oder anderen lipid-senkenden Arzneistoffen bzw. einer regelmäßigen Lipid-Apherese (extrakorporales Blutreinigungsverfahren) erfolgen. In dieser Indikation ist Evolozumab für Erwachsene und Jugendliche ab 12 Jahren zugelassen.

Bei älteren Patienten, Patienten mit leichten bis mittelschweren Nieren- und/oder Leberfunktionsstörungen sind keine Dosisanpassungen nötig. Eine Anwendung bei Patienten mit schweren Nieren- und/oder Leberfunktionsstörungen darf nur mit Vorsicht erfolgen, da diese Patientengruppen in den Studien nicht untersucht wurden.

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