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Fingolimod

 

Einteilung

Multiple-Sklerose-Mittel

Immunmodulatoren

Wirkmechanismus

Immunmodulator:
Sphingosin-1-Phosphat-Rezeptor-Antagonist an Lymphozyten; Blockade der Migration von Lymphozyten aus den Lymphknoten in das ZNS

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Anwendung

Hochaktive schubförmig remittierende multiple Sklerose

Fingolimod ist zugelassen für die Behandlung der hochaktiven schubförmig-remittierend verlaufenden multiplen Sklerose bei folgenden Gruppen erwachsener Patienten:
  • Patienten mit hochaktiver Erkrankung trotz Behandlung mit mindestens einer krankheitsmodifizierenden Therapie in angemessener Länge
  • Patienten mit rasch fortschreitender schwerer schubförmig-remittierender multipler Sklerose, definiert durch zwei oder mehr Schube mit Behinderungsprogression in einem Jahr und mit einer oder mehr Gadolinium-anreichernden Läsion/-en im MRT bzw. einer signifikanten Erhöhung der T2-Läsionen


Multiple Sklerose

Die multiple Sklerose (= MS, Enzephalomyelitis disseminata) ist eine immunvermittelte chronisch-entzündliche Erkrankung der Markscheiden (= Myelinscheiden, = “weiße Substanz“) im ZNS. Dabei überwinden körpereigene aktivierte Abwehrzellen wie z. B. Lymphozyten die Blut-Hirn-Schranke und greifen die Markscheiden im Rahmen einer Autoimmunreaktion an. Es kommt zu Demyelinisierungen, die je nach Lokalisation zu neurologischen Symptomen führen. Mittlerweile weiß man, dass auch die graue Substanz (= Nervenzellen) im Verlauf einer MS angegriffen wird.

In Deutschland gibt es bei einer Inzidenz von 3,5-5 pro 100.000 Einwohner derzeit etwa 120.000 Erkrankte. Frauen sind etwa doppelt so häufig betroffen wie Männer. Der Erkrankungsgipfel liegt um das 30. Lebensjahr. Damit ist die multiple Sklerose die häufigste neurologische Erkrankung junger Erwachsener. Die Ursache der multiplen Sklerose ist nicht bekannt. Nichtsdestotrotz gibt es begünstigende Faktoren sowie zahlreiche Hypothesen zur Entstehung, von denen einige kurz genannt seien: Für die MS gibt es eine genetische Prädisposition. Bei eineiigen Zwillingen von MS-Patienten beträgt das Erkrankungsrisiko etwa 35 %. Bei Kaukasiern tritt sie häufiger auf als bei Afroamerikanern, so dass auch die ethnische Zugehörigkeit eine Rolle spielt. Weiterhin werden zahlreiche virale und bakterielle Erkrankungen (z. B. Herpesviren wie Epstein-Barr und Humanes Herpesvirus 6 bzw. Chlamydien, Rickettsien und Spirochaeten wie Treponema) mit der Entstehung einer multiplen Sklerose in Zusammenhang gebracht. In großen Studien finden sich Hinweise, dass ein Vitamin-D-Mangel bzw. eine Störung im Vitamin-D-Stoffwechsel eine multiple Sklerose begünstigt. Sehr starke Hinweise gibt es auch für das Rauchen als prädisponierenden Faktor. Multiple Sklerose ist bislang nicht heilbar. Ziel aller therapeutischen Maßnahmen ist es, die Unabhängigkeit des Patienten im Alltag zu erhalten und die beste erreichbare Lebensqualität zu gewährleisten. Die bestehenden therapeutischen Möglichkeiten lassen sich in die Schubtherapie, die immunmodulierende Langzeittherapie und die Behandlung symptomatischer Beschwerden unterteilen. Ein Schwerpunkt liegt auch auf der Verhinderung von Komplikationen der MS, die beispielsweise infolge der Immobilität des Patienten auftreten können. Die Auswahl der therapeutischen Maßnahmen berücksichtigt immer den individuellen Fall des Patienten. Die volkswirtschaftlichen Kosten belaufen sich bundesweit jährlich auf etwa 4 Milliarden Euro. Die Mortalität (= Sterblichkeit) ist erst bei höhergradiger Behinderung aufgrund direkter Folgen bzw. Komplikationen der Erkrankung erhöht.

Die multiple Sklerose wird in unterschiedliche Stadien und Verläufe eingeteilt:
  • Das klinisch isolierte Syndrom (KIS)
  • Schubförmige MS (= relapsing-remitting MS, RRMS)
  • Sekundär progrediente MS (SPMS)
  • Primär progrediente MS (PPMS)

Das klinisch isolierte Syndrom als Anfangsstadium kann, muss aber nicht vorkommen. Typische Frühsymptome einer MS sind Sensibilitätsstörungen, Gangunsicherheit bzw. eine belastungsabhängige Schwäche in den Beinen oder eine Optikus-Neuritis (= Entzündung des Sehnervs = 2. Hirnnerv) mit plötzlich auftretender Sehschwäche. Die Schwierigkeit der Diagnose MS beim KIS liegt darin begründet, dass die klassischen Kriterien der MS mit räumlicher und zeitlicher Dissemination (= Verteilung) von Entzündungsherden noch nicht bezüglich der zeitlichen Dissemination erfüllt sind und es passiert nicht selten, dass das KIS häufig als solches gar nicht erkannt wird. Trotz der Verbesserung von MRT-Techniken (MRT = Magnet-Resonanz-Tomographie) und mehrfacher Revision der Diagnose-Kriterien vergehen leider immer noch im Schnitt 3,4 Jahre bis zur Diagnosestellung MS.
Bei der schubförmigen MS kommt es zu wiederkehrenden akuten Schüben, deren Symptome sich nach ca. 6-8 Wochen wieder vollständig zurückbilden. Klinisch beginnt die MS bei über 80 % der Patienten mit einem schubförmigen Verlauf. Zur Orientierung sei angegeben, dass bei natürlichem, unbehandeltem Verlauf etwa 1,8 Schübe pro Jahr auftreten.
Eine schubförmig verlaufende MS geht unbehandelt bei mindestens 50 % der Patienten nach durchschnittlich 10 Jahren in eine sekundär progrediente Form über. Bei dieser Verlaufsform bilden sich die Symptome nach einem Schub nicht mehr vollständig zurück, so dass eine (Funktions-)Einschränkung bestehen bleibt, die sich im Verlauf -zum Teil auch unter weiter auftretenden akuten Schüben- weiter verschlechtert.
Ca. 10-15 % der Patienten haben eine primär progrediente Form der MS. Sie beginnt erst in einem höheren Lebensalter als die schubförmige MS. Männer sind bei dieser Form etwa gleich häufig betroffen wie Frauen. Bei dieser Form kommt es ohne einzelne Schübe zu langsam stetig fortschreitenden Behinderungen. Die in der Regel nur wenigen entzündlichen Veränderungen liegen bevorzugt im Rückenmark, so dass die im folgenden beschriebenen Symptome mehr das Gangbild und vegetative Störungen betreffen.

Die Symptomatik bei einer MS ist ausgesprochen vielgestaltig. Da die entzündlichen Läsionen überall in der weißen Substanz vorkommen können, sind sensorische, motorische, vegetative und psychische Symptome möglich, wobei zu Beginn der Erkrankung meist Sensibilitätsstörungen wie Missempfindungen (= Parästhesien), Taubheitsgefühle, Schmerzen und/oder Sehstörungen im Vordergrund stehen. Typisch motorische Störungen sind Lähmungen (= Paresen) der Extremitäten und eine abnorme Erhöhung des Muskeltonus im Sinne einer Spastik, die zu schweren Behinderungen im Alltag und eventueller Rollstuhlpflicht führen. Weitere spezielle motorische Symptome sind eine Ataxie (= Störung der Bewegungskoordination), Tremor, Sprechstörungen (= Dysarthrie), Schluckstörungen (= Dysphagie) oder ein Nystagmus (= Störung der Augenbewegung). Auch zentrale Funktionsstörungen werden bei der MS häufig angetroffen. Ein sehr großes Problem stellt die bei ca. 80 % der MS-Patienten anzutreffende gesteigerte körperliche und geistige Ermüdbarkeit (= Fatigue) dar. Weiterhin können Konzentrationsstörungen, aber auch eine Demenz auftreten. Im Verlauf kann es auch zu psychischen Störungen wie Depressionen und Wesensverändungen kommen. Häufige vegetative Störungen sind gegebenenfalls symptomatisch zu behandelnde Blasen- und Mastdarmfunktionsstörungen sowie Sexualfunktionsstörungen.

Für die Diagnostik einer MS sind die Anamnese, bei der nach früher stattgefundenen neurologischen Ereignissen geforscht werden soll, und die Objektivierung der aktuell vorliegenden neurologischen Symptome wichtig. Ein Schub wird definiert als ein neues bzw. wieder auftretendes neurologisches Symptom, das vom Patienten berichtet oder durch eine Untersuchung objektiv feststellbar ist. Dabei muss es mindestens 24 Stunden anhalten, mit einem Zeitabstand von mindestens 30 Tagen zu einem vorausgegangenen Schub auftreten und darf nicht im Zusammenhang mit einer gleichzeitig bestehenden Erhöhung der Körpertemperatur (= Uhthoff-Phänomen) bzw. im Rahmen einer anderen Infektion auftreten. Diese Definition des MS-Schubs ist wichtig, weil sich nach der Anzahl der Schübe die verlaufsmodifizierende Therapie richtet und der Therapieerfolg beurteilt wird. Die Diagnose MS nach/bei einem Schub stützt sich auf den klinischen Nachweis der zeitlichen und örtlichen Dissemination von Läsionen im ZNS, die sich durch keine andere Erkrankung besser erklären lassen als durch eine MS. Um für eine eventuelle Therapie die Diagnose möglichst frühzeitig stellen zu können, hat man die sog. McDonald-Kriterien aufgestellt. In diesen Kriterien werden die klinischen Befunde aus der Lumbalpunktion, visuell evozierten Potentialen (VEP) und dem MRT eingeordnet. Wegen der deutlich verbesserten Bildgebungsverfahren, wird dem MRT heute der höchste Stellenwert eingeräumt. Der Liquor wird besonders hinsichtlich Zellzahl (erhöht bei MS), Antikörper gegen Viren (Masern, Röteln, Herpes Zoster) und Bakterien (Borrelien) und den enthaltenen Immunglobulinen untersucht. Hinweisend auf eine MS sind sog. „oligoklonale IgG-Banden“, die sich nicht im Blut finden und auf eine spezifische Entzündung im ZNS deuten (IgG = Immunglobulin G). Bei den visuell evozierten Potentialen werden durch visuelle Stimulation der Netzhaut (z. B. durch ein wechselndes Schachbrettmuster) Potentialunterschiede auf der Netzhaut gemessen, deren Amplitude und Latenz bei einer Schädigung der Leitungsbahnen (Axone) verändert ist. Wie schon erwähnt ist heutzutage das MRT die wichtigste Untersuchung bei der MS-Diagnostik. Hierbei können Läsionen im ZNS mittels Gadolinium-haltiger Kontrastmittel direkt bildlich dargestellt werden. Durch unterschiedliche Darstellungsmethoden im MRT kann zwischen T1- und T2-Läsionen unterschieden werden. Dabei sind T1-Läsionen akute, Gadolinium-haltige Entzündungsherde (im MRT dunkel dargestellt) und T2-Läsionen chronische Entzündungsherde (im MRT hell dargestellt).  Für die Diagnose sind besonders die Anzahl und das neue Auftreten von T2-Läsionen wichtig, weil erst dadurch die zeitliche Dissemination von Läsionen belegt werden kann. Charakteristische T2-Läsionen bei MS liegen besonders periventrikulär (= um die Hirnventrikel), juxtakortikal (= unmittelbar bei der Hirnrinde), infratentoriell (= unterhalb einer Furche zwischen Großhirn und Kleinhirn) oder im Rückenmark.
Bei gesicherter Diagnose sollte der Verlauf der MS regelmäßig beurteilt werden. Hierfür hat sich eine Leistungsscala, der Expanded Disability Status Scale (EDSS), zur Beurteilung der verschiedenen funktionellen Systeme (FS) bewährt. Die folgenden Systeme werden untersucht und das Ergebnis als Grad der Leistungseinschränkung (Grad 0 = keine Behinderung, Grad 10 = Tod) angegeben:        
  • Pyramidenbahnen: z. B. Lähmungen als Hinweis für eine Schädigung
  • Kleinhirn: z. B. Ataxie und Tremor als Hinweis
  • Hirnstamm: z. B. Sprach- und Schluckstörungen als Hinweis
  • Sensorik: z. B. Verminderung des Tastsinns als Hinweis
  • Blasen- und Mastdarmfunktion: z. B. Harn- und Stuhlinkontinenz
  • Sehfunktion: z. B. Gesichtsfeldausfälle oder Skotome (= blinde Bereiche) als Hinweis
  • Zerebrale Funktionen: z. B. Wesensveränderung oder Demenz als Hinweis

Zu den oben genannten Untersuchungen werden weitere Tests im Rahmen des sog. „Multiple Sclerosis Functional Composite Scale“ (MSFC) durchgeführt, um die verschiedenen funktionellen Systeme (FS) zu beurteilen. Besonders herausgehoben sei hier die Gehstrecke nach Zeit („timed 25 foot walk“ = 7,5 m), ein Steckbrett-Test („9 hole-peg test“), bei dem zur Beurteilung der Armfunktion kleine Hölzchen selbständig in kleine Löcher gesteckt werden müssen, und ein Aufmerksamkeit-Konzentrationstest („Paced Auditory Serial Addition Test“ = PASAT), bei dem der Untersucher alle drei Sekunden Zahlen vorgibt und der Untersuchte die beiden jeweils letztgenannten Zahlen addieren und laut ansagen soll.

Die Therapie der MS unterscheidet sich je nach Stadium bzw. Verlauf. Hinzu kommt eine je nach Situation erforderliche symptomatische Therapie. Die Therapien zeigen nur bei schubförmigen Verlauf eine eindeutige Wirksamkeit, so dass es für die primär progrediente MS (PPMS) keine Therapieempfehlung gibt. Arzneistoffe sind für diese Form der MS bisher nicht zugelassen. Für alle anderen Stadien und Verläufe gilt, dass jederzeit ein akuter Schub auftreten kann, der separat behandelt wird. Auch das klinisch isolierte Syndrom wird zunächst als akuter Schub einer MS behandelt.


Therapie der schubförmigen MS (RRMS)

Bei der schubförmigen MS unterscheidet man noch einmal in eine moderat verlaufende und in eine hochaktive Form:
Für die moderat verlaufende Form wird eine Basistherapie mit Beta-Interferonen (β1a und β1b) oder Glatirameracetat bzw. eine orale Basistherapie mit den erst kürzlich für die MS zugelassenen Arzneistoffen Teriflunomid oder Dimethylfumarat durchgeführt:
  • Die immunmodulierende Wirkung der Betaferone beinhaltet eine Suppression proinflammatorischer Ereignisse (z. B. Adhäsionsmoleküle und Zytokine wie Interleukin-2 bzw. TNF-α), eine Suppression der Th17-vermittelten Entzündungsreaktion und eine Regulation von phagozytierenden Zellen in Entzündungsherden. Die häufigen grippeähnlichen Nebenwirkungen wie Fieber, Schüttelfrost und Myalgien werden durch eine einschleichende Dosierung gemildert und können prophylaktisch eine halbe Stunde vor subcutaner Injektion mit Paracetamol (500-1000 mg) oder Ibuprofen (400-800 mg) behandelt werden. Ein weiteres wichtiges Problem bei der Therapie mit Interferonen ist das Auftreten von neutralisierenden Antikörpern (NAB), die die Wirksamkeit der Interferone herabsetzen. Bei Therapieversagen und Nachweis von hochtitrigen Antikörpern muss auf ein anderes Therapiekonzept umgestellt werden. Das seit 2001 in der EU zugelassene Polypeptid Glatirameracetat wird in einer Dosierung von 20 mg täglich subcutan appliziert. Es besteht aus den vier wichtigsten Aminosäuren des basischen Myelinproteins (Glutaminsäure, Lysin, Alanin und Tyrosin = „GLAT“). Es bewirkt eine Verschiebung von TH1-Helferzellen zu TH2-Helferzellen, die die Blut-Hirn-Schranke passieren können und zu einer vermehrten Bildung antientzündlicher Zytokine wie Interleukin 4, 6 und 10 führen. Weiterhin kommt es zu einer Erhöhung der bei MS-Patienten erniedrigten T-Suppressorzellen (=CD8-Zellen).
  • 2013 wurde Teriflunomid in einer Dosis von 14 mg/d als erstes oral anzuwendendes Basistherapeutikum bei der schubförmigen MS zugelassen. Es hemmt selektiv und reversibel die mitochondriale Dihydroorotat-Dehydrogenase (DHODH). Dadurch wird die De-novo-Synthese von Pyrimidin verhindert, so dass aktivierte B- und T-Lymphozyten nicht proliferieren und in das Entzündungsgeschehen eingreifen können.
  • Im Jahr 2014 kam dann das zweite oral anzuwendende Basistherapeutikum Dimethylfumarat für die Therapie der schubförmigen MS auf den Markt. In einer Dosierung von 2 x 240 mg/d aktiviert Dimethylfumarat immunmodulatorisch den körpereigenen Nuclear factor (erythroid-derived 2)-like 2 (= Nrf2). Dieser Transkriptionsfaktor soll Zellen vor potenziell schädlichen Einflüssen wie Entzündungen oder oxidativen Stress schützen.
  • Schließlich ist das Immunsuppressivum Azathioprin für die Therapie der schubförmigen MS zugelassen, sofern eine Therapie mit Beta-Interferonen nicht möglich ist und unter Azathioprin ein stabiler Verlauf erreicht wurde.

Wird unter einer oben angeführten Basistherapien keine Schubfreiheit bzw. deutliche Reduktion der MS-Schübe erreicht, sollte frühzeitig eine Umstellung auf aktive Immuntherapeutika erfolgen. Für die Eskalationstherapie bei hochaktiver schubförmiger MS sind Alemtuzumab, Fingolimod, Natalizumab und Mitoxantron zugelassen, wobei Mitoxantron Mittel der zweiten Wahl ist.
  • Alemtuzumab ist ein monoklonaler Antikörper gegen das Oberflächen-Antigen CD52, das in hohen Konzentrationen auf T-Lymphozyten (CD3+) und B-Lymphozyten (CD19+) und in niedrigen Konzentrationen auf natürlichen Killerzellen, Monozyten und Makrophagen vorkommt. Nach Bindung des Antikörpers wird eine Zytolyse der genannten Zellen eingeleitet. Alemtuzumab wird in jährlichen Behandlungsphasen an 5 bzw. 3 aufeinanderfolgenden Tagen intravenös verabreicht.
  • Fingolimod wurde 2011 in einer Dosierung von 1x täglich 0,5 mg oral für die hochaktive schubförmige MS zugelassen. Fingolimod ist ein Sphingosin-1-Phosphat-Rezeptor-Modulator. Nach Bindung an den Sphingosin-1-Rezeptor auf Lymphozyten verhindert es die Migration der Lymphozyten aus den Lymphknoten und so deren Abwanderung über die Blut-Hirn-Schranke zu den Entzündungsherden im ZNS. Für Fingolimod gibt es eine Reihe von zu beachtenden Vorsichtsmaßnahmen. Insbesondere muss auf eine schwere Bradykardie zu Beginn der Behandlung geachtet werden.
  • Natalizumab ist ein monoklonaler Antikörper gegen das α4β1-Integrin, der alle 4 Wochen in einer Dosis von 300 mg intravenos appliziert wird. Integrine sind Adhäsionsmoleküle, mit deren Hilfe Leukozyten am Endothel andocken können, um anschießend die Gefäßwand bzw. Blut-Hirn-Schranke zu überwinden. Durch Blockade des Integrins wird ein Austritt aus den Gefäßen zu den Entzündungsherden im ZNS blockiert. Für Natalizumab existieren eine Reihe von Vorsichtsmaßnahmen zur Vermeidung bzw. Verringerung des Risikos einer Progressiv Multifokalen Leukenzephalopathie (PML). Auch eine Anwendung über 2 Jahre hinaus bedarf einer sorgfältigen Abwägung der Alternativen.
  • Mitoxantron ist für die Therapie von nicht rollstuhlgebundenen (EDSS 3–6 inklusive) MS-Patienten bei Versagen oder Unverträglichkeit einer immunmodulatorischen Vortherapie zugelassen (Eskalationstherapie). Es wird bei Patienten mit progressiv schubförmiger Verlaufsform und anhaltender Krankheitsaktivität eingesetzt, d. h. es gab mindestens 2 Schübe oder eine EDSS-Verschlechterung um mindestens einen Punkt innerhalb der letzten 18 Monate. Mitoxantron ist ein starkes, unselektives Immunsuppressivum, das durch Interkalation die DNA- und RNA-Synthese behindert. Dieses führt zu einer Verminderung von entzündungsspezifischen Zytokinen durch CD4-Zellen, zu einer verminderten Antikörper-Produktion durch B-Lymphozyten und zu einer Abnahme der Myelinschädigung durch Makrophagen. Die Dosis beträgt 12 mg /m2 i.v. alle 3 Monate. Insbesondere wegen der kardiotoxischen Wirkung beträgt die kumulative Gesamtdosis pro Lebenszeit 140 mg/m2.

Patientenhinweis

Vor Therapiebeginn mit Fingolimod müssen Patienten auf eine Immunität gegen Varizellen geprüft und gegebenenfalls eine vollständige Impfung gegen Varizellen mit ausreichendem Abstand zu einem Therapiebeginn durchgeführt werden.
Vor Therapiebeginn mit Fingolimod sollten Frauen im gebärfähigen Alter über die möglicherweise schwerwiegenden Folgen für das ungeborene Kind und die Notwendigkeit einer zuverlässigen Verhütungsmethode während der Behandlung aufgeklärt werden. Ebenso muss ein negativer Schwangerschaftstest vorliegen.
Während der Therapie sind Patienten angehalten, dem behandelnden Arzt Symptome einer Infektion zu melden.
Weiterhin sind regelmäßige Kontrollen von Blutbild, Leberwerten, Augenhintergrund und Haut vor und während der Behandlung notwendig.

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Dosierung

1 x täglich 0,5 mg Fingolimod (= 1 Kapsel) peroral

Bei Ersttherapie bzw. Wiederaufnahme der Therapie ist eine Überwachung von Blutdruck und Puls über mindestens sechs Stunden unter ärztlicher Kontrolle notwendig.

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Nebenwirkungen

  Infektionen

Unter einer Behandlung mit Fingolimod sinkt die Zahl der peripher im Blut vorhandenen Lymphozyten auf 20-30 % des Ausgangswertes. Darunter erhöht sich zwar nicht die Gesamtrate an Infektionen, jedoch die Zahl der schwerwiegenden Infektionen.  Hierbei sind besonders Infektionen der unteren Atemwege wie z. B. Pneumonien zu nennen, wobei vermehrt auch atypische Erreger wie z. B. atypische Mykobakterien vorkommen. Weiterhin kommt es vermehrt zu schwerwiegenden Herpes- und Kryptokokken-Infektionen.

Nach Markteinführung sind Fälle von progressiver multifokaler Leukenzephalopathie (PML), die durch das John-Cunningham-Virus ausgelöst wird, bekannt geworden. Es sei darauf hingewiesen, dass auch ein negativer anti-JCV-Antikörpertest vor einem Therapiebeginn mit Fingolimod die Möglichkeit einer anschließenden Infektion mit JCV nicht ausschließt. Daher muss bei regelmäßigen Kontroll-MRT-Aufnahmen immer auf Läsionen, die auf eine PML hindeuten könnten, geachtet werden.

  Bradyarrhythmie

Der Therapiebeginn geht mit einem Abfall der Herzfrequenz und eventuell einer verzögerten atrioventrikulären Überleitung einher, wobei die niedrigste Herzfrequenz in der Regel innerhalb von sechs Stunden erreicht wird und danach wieder ansteigt. Die mittlere Herzfrequenz sinkt vorrübergehend um etwa 12-13 Schläge/min. Der Effekt der Herzfrequenz-Senkung schwächt sich in den folgenden Einnahmetagen mehr und mehr ab und erreicht in der Regel innerhalb eines Monats wieder den Ausgangswert. Die Bradykardie verläuft meist asymptomatisch. Einige Patienten zeigen darunter eine Hypotonie, Schwindel und Müdigkeit. Nach Therapiebeginn kam es bei 4,7 % zu einem AV-Block 1. Grades und bei 0,2 % zu einem AV-Block 2. Grades.

Alle Patienten müssen vor der Erstgabe bzw. erneutem Therapiebeginn bis mindestens sechs Stunden nach der Einnahme von Fingolimod auf Zeichen und Symptome einer Bradykardie überwacht werden. Dabei empfiehlt sich die kontinuierliche Echtzeit-EKG-Überwachung mit stündlichen Puls- und Blutdruckkontrollen. Der Zeitraum der Überwachung ist zu verlängern, wenn die Herzfrequenz nach sechs Stunden am niedrigsten ist, sich ein AV-Block 2. Grades oder höher zeigt oder das QTc-Intervall >500 ms beträgt. Die Abnahme der Herzfrequenz tritt u. U. auch an den folgenden Tagen jeweils nach der Einnahme von Fingolimod auf, allerdings in abgeschwächter Form. Falls notwendig, kann eine durch Fingolimod bedingte Abnahme der Herzfrequenz durch die parenterale Gabe von Atropin oder Isoprenalin behoben werden.

  Makulaödem

Bei 0,5 % der Patienten trat im Verlauf der Therapie mit Fingolimod ein Makulaödem auf, wobei sich die meisten Fälle innerhalb der ersten 3-4 Monate ereigneten. Ein Makulaödem geht mit Sehstörungen wie z. B. verschwommenem Sehen und Verlust der Sehschärfe einher. Es wird empfohlen, 3-4 Monate nach Therapiebeginn mit Fingolimod den Augenhintergrund untersuchen zu lassen (Funduskopie). Gleiches gilt für neu aufgetretene Sehstörungen. Bei Diagnose eines Makulaödems wird ein Absetzen der Therapie mit Fingolimod empfohlen. In der Regel bessern sich nach Absetzen die Symptome, es gibt aber Fälle, in denen trotz Verschwinden des Ödems die Sehstörungen fortbestehen.

Bei bekannter Uveitis und/oder Diabetes wird eine ophthalmologische Untersuchung bereits vor Beginn einer Therapie mit Fingolimod und danach in regelmäßigen Abständen empfohlen, da die Inzidenz eines Makulaödems bei diesen Erkrankungen deutlich erhöht ist.

  Hypertonie, Gefäßkomplikationen (z. B. Migräne)

Im Verlauf einer Therapie mit Fingolimod erhöht sich der mittlere systolische Blutdruck um 3 mmHg, der diastolische um 1 mmHg. Eine Hypertonie unter Fingolimod wurde bei 6,5 % der Patienten beobachtet. Daher soll während der Behandlung der Blutdruck regelmäßig kontrolliert werden. Gegebenenfalls muss eine adäquate antihypertensive Therapie eingeleitet werden.

Fingolimod blockiert auch die Sphingosin-1-Phosphat-Rezeptoren im Endothel. Damit könnten auch vorübergehende Ischämien in Zusammenhang stehen. So kommt es häufig (5 %) zu Migräne. In seltenen Fällen führen diese Ischämien jedoch auch zu schwerwiegenden Komplikationen wie Schlaganfall, peripher arterieller Verschlußkrankheit (pAVK), pulmonaler Hypertonie oder zu retinaler Mikrothrombose.

  Erhöhung der Leberwerte

Fingolimod kann zu Erhöhungen der Leberwerte (Transaminasen ALT, AST und GGT sowie Bilirubin) führen. Bei 8 % der Patienten kam es zu einem Anstieg der Transaminasen auf das 3fache der Norm, bei 1,8 % auf das 5fache der Norm. Daher müssen vor Therapiebeginn sowie nach 1,3,6,9,12 Monaten und regelmäßig danach diese Leberwerte kontrolliert werden. Bei Erhöhung der Transaminasen über das 5fache der Norm wird ein Absetzen der Therapie mit Fingolimod empfohlen. Bei Symptomen einer Leberfunktionsstörung wie ungeklärter Übelkeit, Erbrechen, Müdigkeit, Appetitlosigkeit, dunklem Urin oder Gelbsucht müssen ebenfalls die Leberwerte kontrolliert werden. Auch hier muss die Therapie bei nachgewiesener Leberschädigung abgebrochen werden.

  Husten, Dyspnoe

Unter einer Therapie mit Fingolimod kommt es sehr häufig zu Husten und häufig zu Dyspnoe (= Luftnot). Die Ursache dafür ist nicht bekannt. Bei klinischen Untersuchungen von Fingolimod-Patienten findet man jedoch eine Reduzierung der Einsekundenkapazität (FEV1; die exspiratorische Einsekundenkapazität ist das Volumen, das nach einer maximalen Einatmung innerhalb einer Sekunde ausgeatmet werden kann) und eine Reduzierung der Diffusionskapazität für Kohlenmonoxid (DLCO), was zu den o. a. Symptomen führen kann.

  Basalzellkarzinom

Fingolimod wird mit dem Auftreten von Basalzellkarzinomen der Haut in Verbindung gebracht. Vor Behandlungsbeginn mit Fingolimod und danach in jährlichen Abständen sollte ein Dermatologe eine medizinische Beurteilung der Haut durchführen.

  Rückenschmerzen, Kopfschmerzen, Schwindel

  Übelkeit, Diarrhoe

Sehr häufig kommt es unter der Anwendung von Fingolimod zu Diarrhoen, gelegentlich auch zu Übelkeit. Die Ursache dafür ist nicht bekannt.

Kontraindikationen

Immundefizienzysyndrom

Fingolimod erniedrigt die Zahl im Blut zirkulierender Lymphozyten. Patienten mit einem erhöhten Risiko opportunistischer Infektionen, einschließlich immungeschwächter Patienten (z. B. durch HIV) dürfen nicht mit Fingolimod behandelt werden. Unter der Therapie mit Fingolimod ist bei gleicher prozentualer Gesamtrate gegenüber Placebo die Zahl schwerer Pneumonien und Herpes-Infektionen erhöht. Auch sind vereinzelte Fälle einer Kryptokokken-Meningitis - einer Pilzinfektion, die mit psychiatrischen Veränderungen wie Verwirrtheit, Halluzinationen und Persönlichkeitsveränderungen einhergehen kann - beschrieben.

Nach Markteinführung von Fingolimod wurden Fälle einer progressiv multifokalen Leukenzephalopathie (PML) berichtet. Diese Infektion wird durch das John-Cunningham-Virus (JCV) verursacht. Es sei darauf hingewiesen, dass auch ein negativer anti-JCV-Antikörpertest die Möglichkeit einer anschließenden Infektion mit JCV nicht ausschließt.

Bestehende aktive Infektionen oder maligne Erkrankungen

Fingolimod erniedrigt die Zahl im Blut zirkulierender Lymphozyten. Bei schweren aktiven Infektionen wie z. B. Hepatitis oder Tuberkulose oder auch aktiven malignen Erkrankungen würde durch den Einsatz von Fingolimod die Immunabwehr zusätzlich beeinträchtigt. Daher ist der Einsatz von Fingolimod bei derartigen Erkrankungen kontraindiziert und eine Behandlung erst nach erfolgreicher Behandlung der Infektion in Erwägung zu ziehen.

Rhythmusstörungen

Fingolimod führt insbesondere zu Therapiebeginn zu einer vorübergehenden deutlichen Bradykardie und eventuell einer verzögerten atrioventrikulären Überleitung. Daher soll Fingolimod nicht bei Patienten mit bestehender Bradykardie, einem AV-Block 2. Grades oder höher, einem Sick-Sinus-Syndrom oder QT-Zeit-Verlängerungen eingesetzt werden.

Gefäßerkrankungen, die Bradykardien schlecht tolerieren

Fingolimod führt insbesondere zu Therapiebeginn zu einer vorübergehenden deutlichen Bradykardie und eventuell einer verzögerten atrioventrikulären Überleitung. Bestehende Gefäßerkrankungen wie z. B. ischämische Herzerkrankungen (Angina pectoris, Herzinfarkt) oder zerebrovaskuläre Erkrankungen wie z. B. Durchblutungsstörungen des Gehirns, aber auch eine schwere unkontrollierte Hypertonie tolerieren die zu erwartende Badykardie unter Fingolimod sehr schlecht. Von einer Behandlung mit Fingolimod wird daher abgeraten. Sollte eine Behandlung mit Fingolimod dennoch in Erwägung gezogen werden, weil der zu erwartende Nutzen die Risiken einer Behandlung überwiegt, sollte vor Beginn der Behandlung ein Kardiologe hinzugezogen werden.

Schwere Schlafapnoe

Fingolimod führt insbesondere zu Therapiebeginn zu einer vorübergehenden deutlichen Bradykardie und eventuell einer verzögerten atrioventrikulären Überleitung. Eine durch ein schweres Schlaf-Apnoe-Syndrom hervorgerufene Hypoxämie des Blutes (= verminderter Sauerstoffgehalt) kann in Kombination mit einer Bradykardie zu Ischämien in Gehirn und Herz führen. Von einer Behandlung mit Fingolimod wird daher abgeraten. Sollte eine Behandlung mit Fingolimod dennoch in Erwägung gezogen werden, weil der zu erwartende Nutzen die Risiken einer Behandlung überwiegt, sollte vor Beginn der Behandlung ein Kardiologe hinzugezogen werden.

Makulaödem

Bei einem Makulaödem wird Fingolimod nicht empfohlen, da sich unter der Therapie mit Fingolimod insbesondere in den ersten 3-4 Behandlungsmonaten ebenfalls ein Makulaödem entwickeln kann. Bei Patienten mit Diabetes und/oder bekannter Uveitis sollten vor Beginn einer Behandlung mit Fingolimod und danach regelmäßig eine ophthalmologische Untersuchung des Augenhintergrunds (= Funduskopie) durchgeführt werden, um ein Makulaödem auszuschließen.
Patienten mit neu auftretenden Sehstörungen sollten ophthalmologisch untersucht werden. Bei Diagnose eines Makulaödems wird ein Absetzen der Therapie mit Fingolimod empfohlen. In der Regel bessern sich nach Absetzen die Symptome, es gibt aber Fälle, in denen trotz Verschwinden des Ödems die Sehstörungen fortbestehen.

Schwere Leberinsuffizienz

Fingolimod kann zu Erhöhungen der Leberwerte (Transaminasen ALT, AST und GGT sowie Bilirubin) führen. Bei schweren Leberfunktionsstörungen ist Fingolimod daher kontraindiziert. Vor und während der Therapie mit Fingolimod müssen diese Leberwerte kontrolliert werden. Bei Erhöhung der Transaminasen über das 5fache der Norm wird ein Absetzen der Therapie mit Fingolimod empfohlen. Bei Symptomen einer Leberfunktionsstörung wie ungeklärter Übelkeit, Erbrechen, Müdigkeit, Appetitlosigkeit, dunklem Urin oder Gelbsucht müssen ebenfalls die Leberwerte kontrolliert werden. Auch hier muss die Therapie bei nachgewiesener Leberschädigung abgebrochen werden.

Kinder und Jugendliche unter 18 Jahren

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Fingolimod ist bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren nicht erwiesen. Es kann keine Dosisempfehlung gegeben werden.

Schwangerschaft und Stillzeit

Fingolimod ist in Schwangerschaft und Stillzeit kontraindiziert. Tierexperimentelle Studien zeigten eine Reproduktionstoxizität von Fingolimod. Es kam zu Fehlgeburten und Organdefekten wie z. B. Ventrikelseptumdefekt und persistierender Truncus arteriosus. Darüber hinaus weiß man, dass der Sphingosin-1-Prosphat-Rezeptor, welcher durch Fingolimod blockiert wird, eine Rolle bei der Gefäßbildung in der Embryogenese spielt. Frauen im gebärfähigen Alter müssen vor Beginn einer Therapie mit Fingolimod einen negativen Schwangerschaftstest haben und über die Risiken für das ungeborene Kind bei einer eintretenden Schwangerschaft aufgeklärt werden. Während der Behandlung mit Fingolimod wird eine aktive, zuverlässige Verhütungsmethode empfohlen. Bei Schwangerschaftswunsch muss die Therapie mit Fingolimod in Absprache mit dem behandelnden Arzt abgebrochen werden. Die vollständige Elimination von Fingolimod kann bis zu zwei Monate dauern. Für diesen Zeitraum sollte weiterhin zuverlässig verhütet werden.

Fingolimod wird über die Muttermilch ausgeschieden. Es sollte nicht gestillt werden.

Wechselwirkungen

  Immunmodulatoren, Immunsuppressiva, Tumortherapeutika

Fingolimod erniedrigt die Zahl der im Blut zirkulierenden Lymphozyten auf 20-30 % des Ausgangswertes. Immunmodulatoren, Immunsuppressiva und Tumortherapeutika können diesen Effekt verstärken und die Gefahr von schwerwiegenden Infektionen deutlich erhöhen. Besondere Vorsicht ist auch geboten, wenn von anderen bei MS eingesetzten langwirksamen Immunmodulatoren bzw. Immunsuppressiva wie z. B. Natalizumab, Teriflunomid oder Mitoxantron auf Fingolimod umgestellt werden soll. Auch bei der Umstellung von Fingolimod auf andere Immunmodulatoren bzw. Immunsuppressiva muss berücksichtigt werden, dass die Auswaschphase von Fingolimod ca. zwei Monate in Anspruch nimmt und ein vorzeitiges Einsetzen des neuen Arzneistoffs zu additiven Effekten am Immunsystem im Sinne einer Immunsuppression führen kann.

Die gleichzeitige kurzfristige Anwendung von Glucocorticoiden zur Schubbehandlung einer MS erhöht das Infektionsrisiko nicht.

Immunmodulatoren, Immunsuppressiva, Tumortherapeutika anzeigen

  Impfstoffe

Während und bis zwei Monate nach einer Behandlung mit Fingolimod kann die Wirksamkeit von Impfungen abgeschwächt sein. Die Anwendung von attenuierten Lebendimpfstoffen stellt ein Infektionsrisiko dar und sollte daher unterbleiben.

Eine Infektion mit Varizellen unter der Therapie mit Fingolimod kann sehr schwerwiegend verlaufen. Daher müssen Patienten vor einer Therapie mit Fingolimod auf Immunität gegen Varizellen hin überprüft werden. Liegt keine Immunität gegen Varizellen vor, muss eine vollständige Impfung mit einem attenuierten Lebendimpfstoff vor Beginn einer Therapie mit Fingolimod erfolgen. Der Beginn der Fingolimod-Therapie ist so lange hinauszuzögern, bis die Impfung gegen Varizellen ihre volle Wirkung etwa nach vier Wochen erreicht hat.

  Bradykardie-induzierende Substanzen

Die gleichzeitige Anwendung von Bradykardie-induzierenden Substanzen wie z. B. Betablockern, Calciumkanal-Antagonisten wie Verapamil bzw. Dltiazem, Digitalis-Glykosiden oder Parasympathomimetika wie Cholinesterasehemmern bzw. Pilocarpin kann den bradykarden Effekt von Fingolimod erhöhen. Soll trotzdem eine gleichzeitige Anwendung erfolgen, wird empfohlen, vor Behandlungsbeginn einen Kardiologen zu konsultieren.

Bradykardie-induzierende Substanzen anzeigen

  Behandlung mit Antiarrhythmika, z. B. Chinidin oder Amiodaron

Fingolimod wurde bei Patienten, die gleichzeitig eine Behandlung mit Klasse Ia-Antiarrhythmika wie z. B. Chinidin oder Klasse-III-Antiarrhythmika wie z. B. Amiodaron oder Sotalol erhalten, nicht untersucht. Da diese Arzneistoffe wie Fingolimod mit Bradykardien und Torsade de pointes infolge QT-Zeit-Verlängerungen in Zusammenhang gebracht werden, ist bei diesen Patienten eine Therapie mit Fingolimod kontraindiziert.

  Starke CYP3A4-Inhibitoren

Fingolimod wird vorwiegend über CYP4F2 verstoffwechselt.

CYP3A4 spielt bei der Metabolisierung eine untergeordnete Rolle: Dennoch sollte bei starken CYP3A4-Inhibitoren auf eine möglicherweise verstärkte Wirkung von Fingolimod geachtet werden. Die gleichzeitige Anwendung von Ketoconazol führt zu einer Erhöhung der AUC von Fingolimod um 1,7.

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  Starke CYP3A4-Induktoren

Fingolimod wird vorwiegend über CYP4F2 verstoffwechselt.

CYP3A4 spielt bei der Metabolisierung eine untergeordnete Rolle: Dennoch sollte bei starken CYP3A4-Induktoren auf eine möglicherweise verringerte Wirkung von Fingolimod geachtet werden. Die gleichzeitige Anwendung mit echtem Johanniskraut wird nicht empfohlen.

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Strukturformel

Strukturformel

ratiopharm

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Wirkmechanismus

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Fingolimod ähnelt dem physiologisch vorkommenden Sphingosin, das nach Phosphorylierung zu Sphingosin-1-Phosphat (S1P) zu den Lipidmediatoren zählt. Fingolimod wird im Körper durch die Sphingosin-Kinase zu Fingolimod-Phosphat umgewandelt. Fingolimod-Phosphat kann an die Sphingosin-1-Phosphat-Rezeptoren binden und diese als funktioneller Antagonist blockieren. Sphingosin-1-Phosphat-Rezeptoren sind G-Protein-gekoppelte Rezeptoren, die in den Subtypen 1-3 vorkommen. Der für die Wirkung von Fingolimod interessante Rezeptor ist der besonders auf Lymphozyten, im ZNS und im Endothel vorkommende S1P1-Rezeptor. Er vermittelt die Auswanderung von Lymphozyten aus peripheren lymphatischen Geweben wie z. B. Lymphknoten. Weiterhin sind sie an der Aufrechterhaltung der endothelialen Barriere, an der Regulation von Vagotonus und Herzfrequenz sowie an der Neurogenese beteiligt.

Fingolimod-Phospat blockiert die Migration von Lymphozyten aus den Lymphknoten. Dadurch sinkt die Zahl der peripher im Blut vorhandenen Lymphozyten auf 20-30 % des Ausgangswertes und erreicht Werte von ca. 500 Zellen/µl. Bei 18 % der Patienten sinken die Werte sogar unter 200 Lymphozyten/µl. Mit der Abnahme der peripher im Blut zirkulierenden Lymphozyten sinkt auch die Zahl der in das ZNS infiltrierenden pathogenen Lymphozyten einschließlich pro-inflammatorischer Th17-Zellen, die an der Zerstörung von Nervengewebe beteiligt sind.

Fingolimod selbst überwindet sehr leicht die Blut-Hirn-Schranke und kann auch die S1P1-Rezeptoren auf Nervenzellen blockieren. Eine mögliche Wirkung über diese direkte Wirkung auf Nervenzellen wird diskutiert.

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Patientenhinweis

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Fingolimod ist 2011 zugelassen worden und unterliegt einer zusätzlichen Überwachung, um neue Erkenntnisse zur Sicherheit des Präparates schnell erfassen zu können.

Eine Infektion mit Varizellen unter der Therapie mit Fingolimod kann sehr schwerwiegend verlaufen. Daher müssen Patienten vor einer Therapie mit Fingolimod auf Immunität gegen Varizellen hin überprüft werden. Liegt keine Immunität vor, muss eine vollständige Impfung gegen Varizellen erfolgen. Der Beginn der Fingolimod-Therapie ist so lange hinauszuzögern, bis die Impfung gegen Varizellen ihre volle Wirkung etwa nach vier Wochen erreicht hat.

Tierexperimentelle Studien zeigten eine Reproduktionstoxizität von Fingolimod. Es kam zu Fehlgeburten und Organdefekten wie z. B. Ventrikelseptumdefekt und persistierendem Truncus arteriosus. Darüber hinaus weiß man, dass der Sphingosin-1-Prosphat-Rezeptor, welcher durch Fingolimod blockiert wird, eine Rolle bei der Gefäßbildung in der Embryogenese spielt. Frauen im gebärfähigen Alter müssen vor Beginn einer Therapie mit Fingolimod einen negativen Schwangerschaftstest haben und über die Risiken für das ungeborene Kind bei einer eintretenden Schwangerschaft aufgeklärt werden. Während der Behandlung mit Fingolimod wird eine aktive, zuverlässige Verhütungsmethode empfohlen. Bei Schwangerschaftswunsch muss die Therapie mit Fingolimod in Absprache mit dem behandelnden Arzt abgebrochen werden. Die vollständige Elimination von Fingolimod kann bis zu zwei Monate dauern. Für diesen Zeitraum sollte weiterhin zuverlässig verhütet werden.

Weiterhin wird empfohlen, vor und während der Therapie mit Fingolimod regelmäßig ein großes Blutbild abzunehmen, weil die Lymphozytenzahl im Blut unter der Behandlung deutlich absinkt und Bereiche erreichen kann, in denen das Infektionsrisiko ansteigt. Während der Behandlung mit Fingolimod sollten die Patienten den behandelnden Arzt über Symptome einer Infektion informieren, damit gegebenenfalls effektive diagnostische und therapeutische Maßnahmen eingeleitet werden können. Falls eine schwere Infektion auftritt, sollte ein Absetzen der Therapie mit Fingolimod in Betracht gezogen werden. Nach dem Absetzen von Fingolimod sollten Patienten noch zwei Monate lang über eventuelle Zeichen einer Infektion berichten, da die Auswaschphase wegen der langen Halbwertszeit von Fingolimod in etwa diesen Zeitraum in Anspruch nimmt.

Wegen der möglichen Entwicklung eines Makulaödems unter Fingolimod wird empfohlen, nach 3-4 Monaten den Augenhintergrund (= Funduskopie) untersuchen zu lassen.  Bei bekannter Uveitis und/oder Diabetes wird diese Untersuchung bereits vor Beginn einer Therapie mit Fingolimod und danach in regelmäßigen Abständen empfohlen. Patienten mit neu auftretenden Sehstörungen sollten ophthalmologisch untersucht werden. Bei Diagnose eines Makulaödems wird ein Absetzen der Therapie mit Fingolimod empfohlen. In der Regel bessern sich nach Absetzen die Symptome, es gibt aber Fälle, in denen trotz Verschwinden des Ödems die Sehstörungen fortbestehen.

Fingolimod kann zu Erhöhungen der Leberwerte (Transaminasen ALT, AST und GGT sowie Bilirubin) führen. Daher müssen vor Therapiebeginn sowie nach 1,3,6,9,12 Monaten und regelmäßig danach diese Leberwerte kontrolliert werden. Bei Erhöhung der Transaminasen über das 5fache der Norm wird ein Absetzen der Therapie mit Fingolimod empfohlen. Bei Symptomen einer Leberfunktionsstörung wie ungeklärter Übelkeit, Erbrechen, Müdigkeit, Appetitlosigkeit, dunklem Urin oder Gelbsucht müssen ebenfalls die Leberwerte kontrolliert werden. Auch hier muss die Therapie bei nachgewiesener Leberschädigung abgebrochen werden.

Fingolimod wird mit dem Auftreten von Basalzellkarzinomen der Haut in Verbindung gebracht. Vor Behandlungsbeginn mit Fingolimod und danach in jährlichen Abständen sollte ein Dermatologe eine medizinische Beurteilung der Haut durchführen.

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Dosierung

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Fingolimod wird in einer Dosierung von 0,5 mg täglich zu oder unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen. Es ist nur für erwachsene Patienten zugelassen. Bei Patienten über 65 Jahren darf Fingolimod nur mit Vorsicht angewendet werden. Für Patienten mit leichten bis schweren Nierenfunktionsstörungen ist keine Dosisanpassung erforderlich. Dennoch sei darauf hingewiesen, dass diese Patientengruppe in den Zulassungsstudien nicht untersucht wurde. Auch bei Patienten mit leichten bis mittelschweren Leberfunktionsstörungen ist keine Dosisanpassung nötig. Hingegen darf es bei Patienten mit schweren Leberfunktionsstörungen (= Child-Pugh-Klasse C) nicht angewendet werden. Patienten mit Diabetes sollen angewiesen werden, wegen des erhöhten Risikos eines Makulaödems regelmäßige ophthalmologische Kontrollen durchführen zu lassen.

Bei Therapiebeginn sowie erneutem Therapiebeginn nach Unterbrechung der Therapie muss eine Überwachung des Patienten stattfinden. Als erneuter Therapiebeginn wird angesehen, wenn die Therapie…
  • einen oder mehrere Tage während der ersten zwei Behandlungswochen oder
  • mehr als sieben Tage während der dritten und vierten Behandlungswoche oder
  • mehr als zwei Wochen nach einem Behandlungsmonat unterbrochen wurde.

Alle Patienten müssen vor der Erstgabe bzw. erneutem Therapiebeginn bis mindestens sechs Stunden nach der Einnahme von Fingolimod auf Zeichen und Symptome einer Bradykardie überwacht werden. Dabei empfiehlt sich die kontinuierliche Echtzeit-EKG-Überwachung mit stündlichen Puls- und Blutdruckkontrollen. Der Therapiebeginn geht mit einem Abfall der Herzfrequenz und eventuell einer verzögerten atrioventrikulären Überleitung einher, wobei die niedrigste Herzfrequenz in der Regel innerhalb von sechs Stunden erreicht wird und danach wieder ansteigt. Der Effekt der Herzfrequenz-Senkung schwächt sich in den folgenden Einnahmetagen mehr und mehr ab, so dass hier keine Monitor-Überwachung mehr notwendig ist. Der Zeitraum der Überwachung ist zu verlängern, wenn die Herzfrequenz nach sechs Stunden am niedrigsten ist, sich ein AV-Block 2. Grades oder höher zeigt oder das QTc-Intervall >500 ms beträgt. Die Abnahme der Herzfrequenz tritt u. U. auch an den folgenden Tagen jeweils nach der Einnahme von Fingolimod auf, allerdings in abgeschwächter Form. Falls notwendig, kann eine durch Fingolimod bedingte Abnahme der Herzfrequenz durch die parenterale Gabe von Atropin oder Isoprenalin behoben werden.

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