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Flecainid

    

Einteilung

Antiarrhythmika

Klasse IC

Wirkmechanismus

Klasse-IC-Antiarrhythmikum
Blockade des schnellen Natriumkanals im Herzen ohne Verlängerung des Aktionspotentials

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Anwendung

Paroxysmale supraventrikuläre und ventrikuläre Tachykardien

Die Indikation gilt nur für Patienten mit eingeschränkter Leistungsfähigkeit nach Kardioversion bei denen eine Behandlung erforderlich ist und die auf andere Behandlungen nicht ansprechen oder diese nicht vertragen.

Supraventrikuläre paroxysmale Tachykardie bezeichnen anfallsweises Herzrasen mit einer Frequenz von 150-220 Schlägen/min. Durch die hohe Schalgfrequenz sind Diastole und Systole meist so verkürzt, dass die Förderleistung des Herzens abnimmt.
Ursache sind oftmals kreisende Erregungen, die dadurch hervorgerufen werden, dass über AV-Bahnen retrograd eine erneute Depolarisation der Vorhöfe ausgelöst wird.
Supraventrikuläre paroxysmale Tachykardien entstehen meist durch Hypokaliämie, Sauerstoffmangel, Entzündungen des Myokards und durch Herzinsuffizienz bedingte Vorhofstauungen.

Beim Vorhofflattern mit einer Frequenz von 200-300 Schlägen/min wird nur ein Teil der Vorhoferregungen auf die Kammer übertragen, bedingt durch partielle AV-Blockierung aufgrund der Refraktärzeit des Ventrikels.
Ursache des Vorhofflatterns ist fast immer eine Herzerkrankung (z. B. Koronarsklerose) oder ein vorangegangener Herzinfarkt.

Beim Vorhofflimmern kontrahiert das Myokard mit einer Frequenz von 350-600 Schlägen/min. Die Erregungen gehen von verschiedenen Stellen aus, eine wirksame Vorhofkontraktion ist vollkommen aufgehoben (dadurch Gefahr einer Thrombenbildung). Kammerkontraktionen sind aufgrund wechselhafter Überleitungsblockierungen völlig unregelmäßig.
Ursache des Vorhofflimmerns ist meist ein linksseitiger Klappenfehler. Durch die verengte Herzklappe erhöht sich der Druck im Vorhof, der eine Erregungsbildungsstörung hervorrufen kann.

Eine Blockade der Natriumkanäle durch Klasse-I-Antiarrhythmika hat zur Folge, dass die Depolarisation der Zelle langsamer stattfindet und damit die Leitungsgeschwindigkeit sinkt. Zudem wird die Refraktärzeit der Natriumkanäle verlängert, so dass frühe Extrasystolen verhindert werden können.

Vorhofflattern/-flimmern

Die Indikation gilt nur für Patienten mit eingeschränkter Leistungsfähigkeit nach Kardioversion bei denen eine Behandlung erforderlich ist und die auf andere Behandlungen nicht ansprechen oder diese nicht vertragen.

Supraventrikuläre paroxysmale Tachykardie bezeichnen anfallsweises Herzrasen mit einer Frequenz von 150-220 Schlägen/min. Durch die hohe Schalgfrequenz sind Diastole und Systole meist so verkürzt, dass die Förderleistung des Herzens abnimmt.
Ursache sind oftmals kreisende Erregungen, die dadurch hervorgerufen werden, dass über AV-Bahnen retrograd eine erneute Depolarisation der Vorhöfe ausgelöst wird.
Supraventrikuläre paroxysmale Tachykardien entstehen meist durch Hypokaliämie, Sauerstoffmangel, Entzündungen des Myokards und durch Herzinsuffizienz bedingte Vorhofstauungen.

Beim Vorhofflattern mit einer Frequenz von 200-300 Schlägen/min wird nur ein Teil der Vorhoferregungen auf die Kammer übertragen, bedingt durch partielle AV-Blockierung aufgrund der Refraktärzeit des Ventrikels.
Ursache des Vorhofflatterns ist fast immer eine Herzerkrankung (z. B. Koronarsklerose) oder ein vorangegangener Herzinfarkt.

Beim Vorhofflimmern kontrahiert das Myokard mit einer Frequenz von 350-600 Schlägen/min. Die Erregungen gehen von verschiedenen Stellen aus, eine wirksame Vorhofkontraktion ist vollkommen aufgehoben (dadurch Gefahr einer Thrombenbildung). Kammerkontraktionen sind aufgrund wechselhafter Überleitungsblockierungen völlig unregelmäßig.
Ursache des Vorhofflimmerns ist meist ein linksseitiger Klappenfehler. Durch die verengte Herzklappe erhöht sich der Druck im Vorhof, der eine Erregungsbildungsstörung hervorrufen kann.

Eine Blockade der Natriumkanäle durch Klasse-I-Antiarrhythmika hat zur Folge, dass die Depolarisation der Zelle langsamer stattfindet und damit die Leitungsgeschwindigkeit sinkt. Zudem wird die Refraktärzeit der Natriumkanäle verlängert, so dass frühe Extrasystolen verhindert werden können.

Patientenhinweis

Bei kardiovaskulären Nebenwirkungen wie Tachykardie, vermehrten Arrhythmien oder Brustschmerzen sofort einen Arzt konsultieren!
Möglichst keine weiteren Arzneimittel einnehmen, nur nach Rücksprache mit dem Arzt oder Apotheker!

Dosierung

2 x täglich 50-200 mg peroral

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Nebenwirkungen

  Pro-arrhythmische Wirkungen

Stoffe dieser Wirkungsklasse können selbst kreisende Erregungen und Kammertachykardien bis hin zu Kammerflimmern auslösen. Besonders stark ist die arrhythmogene Wirkung bei vorgeschädigtem Herzen, insbesondere bei einer eingeschränkten linksventrikulären Funktion.

  Kardiovaskuläre Störungen

Der Wirkstoff kann einen AV-Block 2. und 3. Grades, Bradykardie, Herzinsuffizienz, Tachykardie, Brustschmerzen, Myokardinfarkt, Hypotonie, Sinusarrest und Palpitationen auslösen.

  Schwindel und Sehstörungen

Diese Nebenwirkungen sind in der Regel vorübergehend.

  Depressionen, Angstzustände

  Kopfschmerzen, Schlafstörungen, Müdigkeit

  Dyspnoe

  Gastrointestinale Störungen

Es kann zu Übelkeit, Erbrechen, Verstopfung, Bauchschmerzen, Appetitlosigkeit, Durchfall und Dyspepsie kommen.

Kontraindikationen

Herzinsuffizienz

Stoffe dieser Wirkungsklasse können selbst kreisende Erregungen und Kammertachykardien bis hin zu Kammerflimmern auslösen. Besonders stark ist die arrhythmogene Wirkung bei vorgeschädigtem Herzen, insbesondere bei einer eingeschränkten linksventrikulären Funktion.

Zustand nach Myokardinfarkt

1990 wurden in der CAST-Studie Patienten nach Herzinfarkt mit Flecainid, Encainid oder Placebo behandelt. Nach 16 Monaten musste die Studie abgebrochen werden, weil in der Verum-Gruppe signifikant mehr Todesfälle auftraten als in der Placebo-Gruppe. Die meisten Todesfälle waren auf Kammerflimmern zurückzuführen.

Eingeschränkte Ventrikelfunktion

Stoffe dieser Wirkungsklasse können selbst kreisende Erregungen und Kammertachykardien bis hin zu Kammerflimmern auslösen. Besonders stark ist die arrhythmogene Wirkung bei vorgeschädigtem Herzen, insbesondere bei einer eingeschränkten linksventrikulären Funktion.

Herzklappenerkrankung

Stoffe dieser Wirkungsklasse können selbst kreisende Erregungen und Kammertachykardien bis hin zu Kammerflimmern auslösen. Besonders stark ist die arrhythmogene Wirkung bei vorgeschädigtem Herzen, insbesondere bei einer eingeschränkten linksventrikulären Funktion.

Bestimmte Leitungsstörungen bzw. Arrythmien

Hierzu gehören lang anhaltendes Vorhofflimmern, Sinusknotendysfunktion, atriale und distale Leitungsstörungen, AV-Block sowie asymptomatische ventrikuläre Arrhythmien. Stoffe dieser Wirkungsklasse können selbst kreisende Erregungen und Kammertachykardien bis hin zu Kammerflimmern auslösen. Besonders stark ist die arrythmogene Wirkung bei vorgeschädigtem Herzen.

Schwangerschaft und Stillzeit

Die Substanz sollte nur nach strenger Indikationsstellung in der Schwangerschaft appliziert werden, da keine ausreichenden Daten zur Anwendung beim Menschen vorliegen.
In Tierversuchen haben sich embryotoxische/teratogene Wirkungen gezeigt.

Die Substanz geht in die Muttermilch über. Je nach Dosis, Art der Anwendung und Dauer der Medikation kann es zu ernsthaften Schädigungen des Säuglings kommen. Während der Anwendung sollte nicht gestillt werden.

Wechselwirkungen

  Klasse-I-Antiarrhythmika

Wegen des erhöhten Risikos für kardiale Nebenwirkungen ist die gleichzeitige Gabe kontraindiziert.

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  Antihypertensiva z. B. Betablocker

Der negativ inotrope Effekt wird verstärkt.

Antihypertensiva z. B. Betablocker anzeigen

  Arzneimittel, die das QT-Intervall verlängern

Das Phänomen des verlängerten QT-Intervalls kann angeboren sein (kongenitales Long QT Syndrom) aber auch erworben sein. Eine häufige Ursache sind Arzneimittel, welche sich an Kaliumkanälen vergreifen und damit zu Repolarisationsstörungen führen. Viele Arzneimittel sind wegen dieser Nebenwirkung bereits außer Handel gegangen. Hierzu gehören Clobutinol (früher Hustenstiller Silomat), Droperidol (Neuroleptikum) oder auch Terfenadin (Antihistaminikum). Zu den klassischen Arzneimitteln, welche einer Verlängerung des QT-Intervalls führen können, gehören:
  • Antiarrhythmika wie Sotalol, Amiodaron oder Flecainid
  • H1-Antihistaminika wie Diphenhydramin, Doxylamin oder Ebastin
  • die damit strukturell verwandten tricyclischen Antidepressiva wie Amitriptylin, Doxepin, Clomipramin aber auch andere Antidepressiva wie Citalopram
  • eine Vielzahl der Neuroleptika wie Benperidol, Haloperidol, Clozapin etc.
  • alle Antibiotika aus den Klassen der Gyrasehemmer und Makrolide (wie Moxifloxacin oder Clarithromycin)
  • Methadon.
Um das Risiko schwerer bis tödlicher Herzrhythmusstörungen zu vermeiden, sind viele dieser Arzneimitteln bei Patienten mit bekanntem Long QT-Syndrom kontraindiziert. Außerdem sollten diese Arzneimittel nicht miteinander kombiniert werden. Ist eine Anwendung nicht zu vermeiden, sollte sie nur unter besonderer Vorsicht durchgeführt werden.

Das QT-Intervall ist ein bestimmter Abschnitt des EKGs welcher die Zeit von Beginn der Q-Zacke bis zum Ende der T-Welle umfasst. Dieser Abschnitt beschreibt die Erregungsaus- und rückbildung in den Ventrikeln. Da diese Zeit abhängig von der Herzfrequenz ist, wird zur Beurteilung der QT-Zeit eine Frequenznormierung vorgenommen, für die es mehrere Formeln gibt. Von einem verlängerten QTc-Intervall (frequenzkorrigiert) spricht man ab 440 ms. Die Gefahr eines verlängerten QT-Intervalls besteht in der Möglichkeit spontan einfallender Nachdepolarisationen in der Repolarisationsphase, welches schwerwiegende ventrikuläre Extrasystolen bis hin zu sogenannten Tosade de Pointes und Kammerflimmern auslösen kann. Ab einer QTc-Zeit von 500 ms besteht eine erhöhte Gefahr, eine solche Rhythmusstörung zu erfahren.

Arzneimittel, die das QT-Intervall verlängern anzeigen

  Amiodaron

Die Flecainid-Dosis sollte um 50 % reduziert werden, und der Patient muss engmaschig überwacht werden. Nebenwirkungen wie Arrhythmien treten vermehrt auf.

Zu Amiodaron wechseln

  CYP2D6-Inhibitoren

Die Cytochrom P450-Enzyme (kurz CYP) sind maßgeblich an der Biotransformation von Arzneimitteln beteiligt. CYP-Enzyme sind mischfunktionelle Monooxygenasen, d.h. sie führen ein Sauerstoffatom in das zu transformierende Molekül ein. Durch diese Reaktionen (z.B. Hydroxylierung, N- und S-Oxidation, N- und O-Desalkylierung, Desaminierung) werden die Moleküle hinsichtlich einer leichteren Eliminierbarkeit funktionalisiert. Die CYP-Enzyme weisen eine breite Substratspezifität auf und sind damit für die Biotransformation von vielen, auch strukturell unterschiedlichen Arzneistoffen von Bedeutung. Sowohl der Dünndarm als auch die Leber sind im Bezug auf die CYP-Enzyme die Schlüsselorgane, wobei letztere den höchsten CYP-Enzym-Gehalt aufweist. Häufig sind bestimmte CYP-Enzyme durch Arzneistoffe, aber auch durch Nahrungsbestandteile und Umweltgifte induzier- oder hemmbar.

Zur Gruppe der Arzneistoffe, die Cytochrom P450 Isoenzym 2D6 hemmen, gehören die antidepressiv wirkenden selektiven Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmer (Citalopram, Fluoxetin, Paroxetin), der kombinierte Serotonin- und Noradrenalin-Wiederaufnahme-Hemmer Duloxetin, außerdem z.B. Celecoxib und Terbinafin.

Zur Gruppe der Induktoren von Cytochrom P450 Isoenzym 2D6 gehören: Dexamethason und Rifampicin sowie möglicherweise auch die Interferone.

U. a. werden folgende Arzneistoffe über das Isoenzym 2D6 metabolisiert und daher als Substrate von CYP 2D6 bezeichnet: Atomoxetin, Metoprolol, Cabergolin, Dextromethorphan.

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  CYP2D6-Induktoren

Die Cytochrom P450-Enzyme (kurz CYP) sind maßgeblich an der Biotransformation von Arzneimitteln beteiligt. CYP-Enzyme sind mischfunktionelle Monooxygenasen, d.h. sie führen ein Sauerstoffatom in das zu transformierende Molekül ein. Durch diese Reaktionen (z.B. Hydroxylierung, N- und S-Oxidation, N- und O-Desalkylierung, Desaminierung) werden die Moleküle hinsichtlich einer leichteren Eliminierbarkeit funktionalisiert. Die CYP-Enzyme weisen eine breite Substratspezifität auf und sind damit für die Biotransformation von vielen, auch strukturell unterschiedlichen Arzneistoffen von Bedeutung. Sowohl der Dünndarm als auch die Leber sind im Bezug auf die CYP-Enzyme die Schlüsselorgane, wobei letztere den höchsten CYP-Enzym-Gehalt aufweist. Häufig sind bestimmte CYP-Enzyme durch Arzneistoffe, aber auch durch Nahrungsbestandteile und Umweltgifte induzier- oder hemmbar.

Zur Gruppe der Arzneistoffe, die Cytochrom P450 Isoenzym 2D6 hemmen, gehören die antidepressiv wirkenden selektiven Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmer (Citalopram, Fluoxetin, Paroxetin), der kombinierte Serotonin- und Noradrenalin-Wiederaufnahme-Hemmer Duloxetin, außerdem z.B. Celecoxib und Terbinafin.

Zur Gruppe der Induktoren von Cytochrom P450 Isoenzym 2D6 gehören: Dexamethason und Rifampicin sowie möglicherweise auch die Interferone.

U. a. werden folgende Arzneistoffe über das Isoenzym 2D6 metabolisiert und daher als Substrate von CYP 2D6 bezeichnet: Atomoxetin, Metoprolol, Cabergolin, Dextromethorphan.

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Strukturformel

Strukturformel

ratiopharm

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Wirkmechanismus

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Antiarrhythmika der Klasse I haben gemeinsam, dass sie den Na+-Einstrom während der Depolarisation hemmen.

Das Aktionspotential einer Herzmuskelzelle wird durch Ionenströme bewirkt. Im Ruhezustand beträgt das Membranpotential aufgrund des Kaliumausstroms etwa -80 bis -90 mV. Steigt es durch einen ausreichenden elektrischen Reiz auf über -75 mV an, so öffnen sich spannungsabhängige Natriumkanäle. Entlang dem Konzentrationsgradienten von Na+ strömt nun sehr schnell Na+ in die Zelle ein und das Membranpotential steigt auf etwa +20 mV an (Depolarisation).
An diesem Punkt schließen sich nach ca. 2 ms die Natriumkanäle wieder. Durch die Depolarisation öffnen sich jedoch auch Calciumkanäle, die sich erst verzögert wieder schließen. Der Ca2+-Einstrom hält daher noch an. Er steht im Gleichgewicht mit einem K+-Ausstrom, so dass das Membranpotential eine Zeitlang auf einem Plateau (ca. +10 mV) bleibt.
Für die Repolarisation ist vor allem der sogenannte "delayed rectifier" verantwortlich. Es handelt sich hier um einen K+-Kanal, der sich bei Depolarisation öffnet, aber nur verzögert ("delayed"). Durch den nun ermöglichten K+-Ausstrom sinkt das Membranpotential wieder auf den Ruhewert von -80 bis -90 mV ab.

Natriumkanäle befinden sich während der Plateau- und der Repolarisationsphase in einem inaktiven Zustand. Sie sind während dieser Zeit nicht aktivierbar, erst ab einem Membranpotential von weniger als -50 mV gehen sie langsam wieder in den aktivierbaren Zustand über. Diese Zeit nennt man Refraktärzeit. Sie ist am Herzen länger als an allen anderen Geweben, wodurch verhindert wird, dass Herzmuskelzellen mehrfach von einer Erregung erfasst werden.

Eine Blockade der Natriumkanäle durch Klasse-I-Antiarrhythmika hat nun zur Folge, dass die Depolarisation der Zelle langsamer stattfindet und damit die Leitungsgeschwindigkeit sinkt. Zudem wird die Refraktärzeit der Natriumkanäle verlängert, so dass frühe Extrasystolen verhindert werden können.
Klasse-IC-Antiarrhythmika wie Flecainid und Propafenon beeinflussen die Dauer des Aktionspotentials kaum.

Eine Besonderheit dieser Wirkstoffklasse ist der sogenannte "use-dependent-block". Klasse-I-Antiarrhythmika binden wie Lokalanästhetika an Kanalproteine. Die Bindung ist abhängig vom Zustand des Kanalproteins. Im geöffneten und inaktivierten Zustand ist die Bindung sehr stark, im Ruhezustand löst sie sich. Je stärker der Kanal also benutzt wird, desto kürzer ist die Zeit, in der das Antiarrhythmikum von seiner Bindungsstelle dissoziieren kann. Seine Wirkung nimmt also mit steigender Herzfrequenz zu.
Flecainid zeigt eine langsame Bindung und Dissoziation an bzw. von Natriumkanalproteinen. Hier ist also der "use-dependent-block" nicht so stark ausgeprägt.

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Patientenhinweis

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Dosierung

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Indikation supraventrikuläre Arrhythmien: Die Anfangsdosis beträgt 2 x täglich 50 mg und kann auf bis zu 300 mg täglich gesteigert werden.
Indikation ventrikuläre Arrhythmien: Die Anfangsdosis beträgt 2 x täglich 100 mg und kann auf bis zu 400 mg täglich gesteigert werden.
Während der Behandlung sind das EKG sowie die Plasmaspiegel engmaschig zu kontrollieren. Der Plasmaspiegel sollte zwischen 200 und 1000 ng/ml liegen. Ab Konzentrationen von 700 ng/ml treten vermehrt unerwünschte Wirkungen auf.

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