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Fluconazol

 

Einteilung

Antimykotika

Systemische Antimykotika

Wirkmechanismus

Azol-Antimykotikum: Hemmung der Ergosterolsynthese durch Hemmung der Lanosterol-Demethylase

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Anwendung

Systemische Candidosen

Systemische Candidosen stellen eine lebensbedrohliche Erkrankung dar und sollten deshalb umgehend therapiert werden.
Candidosen werden durch Hefepilze der Gattung Candida hervorgerufen. Wichtigster Erreger in diesem Zusammenhang stellt die Spezies Candida albicans dar, die für nahezu 90 % aller Hefepilz-Infektionen verantwortlich ist. Dabei ist Candida albicans fakultativ pathogen, eine Besiedlung in der Mundhöhle und des Gastrointestinaltrakts besteht auch bei Gesunden. Auslöser für eine Candidose sind immunsuppressive Prozesse (Malignome, Stoffwechselerkrankungen wie Diabetes mellitus und Immunerkrankungen wie HIV-Infektionen, immunsuppresive Pharmaka wie Glucocorticoide oder Ciclosporin), aber auch Schwangerschaften und Antibiotika-Therapien, die dazu führen, dass physiologische Gegenspieler in der Normalflora ausgeschaltet werden und damit die Vermehrung der Hefepilze fördern.

Candidosen oberflächlicher Schleimhäute

Hierzu zählen rezidivierende oropharyngeale (im Mund-Rachenraum) Candidosen, chronisch-atrophische orale Candidosen (Mundhöhlenerkrankungen bei Zahnprothesenträgern, bei denen mundhygienische oder lokale Maßnahmen nicht ausreichen) und nichtinvasive bronchopulmonale Candidosen (Schleimhaut der oberen Luftwege).
Candidosen werden durch Hefepilze der Gattung Candida hervorgerufen. Wichtigster Erreger in diesem Zusammenhang stellt die Spezies Candida albicans dar, die für nahezu 90 % aller Hefepilz-Infektionen verantwortlich ist. Dabei ist Candida albicans fakultativ pathogen, eine Besiedlung in der Mundhöhle und des Gastrointestinaltrakts besteht auch bei Gesunden. Auslöser für eine Candidose sind immunsuppressive Prozesse (Malignome, Stoffwechselerkrankungen wie Diabetes mellitus und Immunerkrankungen wie HIV-Infektionen, immunsuppresive Pharmaka wie Glucocorticoide oder Ciclosporin), aber auch Schwangerschaften und Antibiotika-Therapien, die dazu führen, dass physiologische Gegenspieler in der Normalflora ausgeschaltet werden und damit die Vermehrung der Hefepilze fördern.

Kryptokokken-Meningitis

Auslöser der Kryptokokken-Meningitis ist der Pilz Cryptococcus neoformans, welcher ein opportunistischer Erreger ist. Das heißt, dass er bei immunkompetenten Menschen keine Erkrankung auslöst, sondern nur bei Patienten mit eingeschränkter Immunkompetenz wie HIV-Patienten, Diabetiker etc. eine Bedrohung darstellt. Der Infektionsweg des Pilzes läuft zunächst über den Respirationstrakt, von wo aus er in andere Organe, im Falle der Menigitis ins ZNS, streut.
Fluconazol weist eine Wirksamkeit gegen Kryptokokken auf und kann deshalb hier angewendet werden.

Prophylaxe von Candidosen

Eine Prophylaxe von Candidosen ist besonders bei Patienten mit bösartigen Erkrankungen während der Chemo- oder Strahlentherapie und bei abwehrgeschwächten Patienten (z. B. bei AIDS oder Chemotherapie) angezeigt.
Candidosen werden durch Hefepilze der Gattung Candida hervorgerufen. Wichtigster Erreger in diesem Zusammenhang stellt die Spezies Candida albicans dar, die für nahezu 90 % aller Hefepilz-Infektionen verantwortlich ist. Dabei ist Candida albicans fakultativ pathogen, eine Besiedlung in der Mundhöhle und des Gastrointestinaltrakts besteht auch bei Gesunden.

Vulvovaginalcandidosen

Candidosen werden durch Hefepilze der Gattung Candida hervorgerufen. Wichtigster Erreger in diesem Zusammenhang stellt die Spezies Candida albicans dar, die für nahezu 90 % aller Hefepilz-Infektionen verantwortlich ist. Dabei ist Candida albicans fakultativ pathogen, eine Besiedlung in der Mundhöhle und des Gastrointestinaltrakts besteht auch bei Gesunden. Auslöser für eine Candidose sind immunsuppressive Prozesse (Malignome, Stoffwechselerkrankungen wie Diabetes mellitus und Immunerkrankungen wie HIV-Infektionen, immunsuppresive Pharmaka wie Glucocorticoide oder Ciclosporin), aber auch Schwangerschaften und Antibiotika-Therapien, die dazu führen, dass physiologische Gegenspieler in der Normalflora ausgeschaltet werden und damit die Vermehrung der Hefepilze fördern.
Eine Vulvovaginal-Candidose ist eine häufig auftretende Erkrankung, die durch eine Schwangerschaft, Diabetes mellitus oder eine Antibiotika-Therapie begünstigt wird. Typische Symptome sind: weißlicher, oft krümeliger Ausfluß, gerötete Vaginalschleimhaut, weißliche Beläge auf der Vaginalschleimhaut, juckende Rötung im Vulvabereich.
Der systemische Einsatz von Fluconazol bei vaginalen Candidosen sollte in den Fällen erfolgen, wenn auf die lokale Therapie nicht angesprochen wurde.

Kokzidioidomykose

Bei der Kokzidioidomykose handelt es sich um eine Pilzinfektion durch coccidioides immites. Dieser Pilz, welcher sich in den Südstaaten der USA und in Süd/Mittelamerika im Erdboden finden läßt, gehört zu den wenigen Pilzen, welche primäre Infektionen hervorrufen. Das heißt, dass der Erregen obligat pathogen ist. Die Infektion erfolgt via Inhalation, die dazu führt, dass der befallene Patient eine Lungenentzündung entwickelt, welche in der Regel vollständig ausheilt. Allerdings kann es sowohl zu chronischen Verlaufsformen als auch zu einer hämatogenen Streuung des Pilzes und damit zu einer systemischen Mykose kommen. Daher ist eine Therapie mittels Antimykotikum zwingend erforderlich.

Dermatomykosen

Fluconazol ist zugelassen zur Therapie von Dermatomykosen, wie Tinea pedis (Fußpilz), Tinea unguium (Nagelpilz) und Tinea versicolor (Hautflechte), wenn eine lokale Therapie nicht ausreichend wirksam ist. Eine umfangreiche Beschreibung der Erkrankungen findet sich bei den lokal wirksamen Antimykotika (z.B. Amorolfin).

Patientenhinweis

Treten Symptome einer Hepatitis (Appetitlosigkeit, Übelkeit, Erbrechen, Müdigkeit, Bauchschmerzen und dunkel gefärbter Urin) auf, so sollte umgehend der Arzt aufgesucht werden.
Frauen im gebärfähigen Alter sollten während und bis 4 Wochen nach der Behandlung eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden.

Dosierung

Erwachsene:
50 - 800 mg Fluconazol peroral oder intravenös 1 x täglich

Säuglinge ab dem 28 Lebenstag bis Kinder zum 11. Lebensjahr:
3 - 12mg/kgKörpergewicht peroral oder intravenös 1 x täglich

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Nebenwirkungen

  Leberfunktionsstörungen

Es kann häufig zum Anstieg von Leberenzymen kommen. Gelegentlich kommt es zu einer hepatozellulären Schädigung und selten zu einem akuten Leberversagen.

  Störungen des Blutbildes

Gelegentlich tritt als Nebenwirkung Anämie auf, selten außerdem Leukopenie, Thrombozytopenie und Agranulozytose.

Das Hämogramm (Blutbild) stellt die Menge der in einer Blutprobe vorhandenen Erythrozyten (rote Blutkörperchen), Leukozyten (weiße Blutkörperchen), Thrombozyten (Blutplättchen) und Retikulozyten (polymorphkernige Blutkörperchen) nebeneinander dar. Beim Differentialblutbild werden sowohl quantitative als auch qualitative Parameter, wie z. B. die Form, mit herangezogen. Neben pathologischen Veränderungen können Abweichungen von den Normwerten auch durch unerwünschte Arzneimittelwirkungen bedingt sein. Auftreten können u. a.:
  • Leukopenie: Die Gesamtzahl aller Leukozyten (Granulozyten, Lymphozyten, Monozyten) im Blut ist auf unter 5.000/mm³ reduziert.
  • Leukozytose: Die Gesamtzahl aller Leukozyten im Blut ist über 10.000/mm³ erhöht.
  • Granulozytopenie: Verminderung der Anzahl der Leukozyten, insbesondere der neutrophilen Granulozyten.
  • Agranulozytose (perniziöse Neutropenie): Verminderung der Anzahl der Leukozyten (Leukopenie), die Granulozyten können komplett fehlen. Auch die Blutplättchen und das Knochenmark können betroffen sein. Eine Agranulozytose kann sich innerhalb von Stunden ausbilden und geht üblicherweise mit grippeähnlichen Symptomen einher, bei deren Auftreten der Patient darüber aufgeklärt sein muss, dass umgehend eine ärztliche Konsultation erfolgen sollte. Es wird symptomatisch therapiert; Breitbandantibiotika und Granulozyten-Koloniestimulierende Faktoren, wie Filgrastim, werden häufig in der Therapie verabreicht.
  • Eosinophilie: Erhöhung der Anzahl der eosinophilen Granulozyten im Blut. Bei allergischen Reaktionen wie dem Arzneimittelexanthem tritt dies zum Beispiel auf.
  • Thrombozytopenie: Verminderung der Anzahl der Thrombozyten unter 150.000/mm³. Durch den Mangel an Thrombozyten ist die Blutgerinnung gestört und es treten vermehrt Hämatome oder Blutungen auf.
  • Aplastische Anämie: Die Gesamtzahl aller Zellen im Blut ist reduziert (Panzytopenie). Ursache ist eine gestörte Stammzellreifung im Knochenmark.
Grundsätzlich stellen Blutbildveränderungen ernste bis lebensbedrohliche unerwünschte Wirkungen dar, die einer weitergehenden ärztlichen Abklärung bzw. Behandlung bedürfen.

  Anaphylaktische Reaktionen

  Kopfschmerzen, Krampfanfälle, Schwindel

  Gastrointestinale Störungen

Es kann z. B. zu Übelkeit, Leibschmerzen, Erbrechen, Dyspepsie, Blähungen und Durchfall kommen.

  Exanthem, Pruritus

  Stevens-Johnson-Syndrom

Beim Erythema exsudativum multiforme majus handelt es sich um eine allergische Hautreaktion auf die Arzneimitteltherapie, die mit starken Allgemeinbeschwerden, schmerzhafter Bläschenbildung an Mund und Genitalschleimhaut einhergeht. Therapiert wird mit Corticoiden.
Sie tritt aber nur sehr selten oder in Einzelfällen auf.

  Beeinflussung der Cytochrom-P450-Enzyme

Besonders bei der langfristigen Behandlung mit Azolantimykotika kann es zu Nebenwirkungen aufgrund der Beeinflussung des Cytochrom P450-Enzymsystems kommen.
So kann es durch eine Beeinflussung der Steroidsynthese zu Gynäkomastie, Oligospermie, Menstruationsstörungen und einer beeinträchtigten Nebennierenrindenfunktion kommen.

Kontraindikationen

Kinder < 1 Jahr

Schwangerschaft und Stillzeit

Die Substanz ist in der Schwangerschaft kontraindiziert, da keine ausreichenden Daten zur Anwendung beim Menschen vorliegen.
In Tierversuchen haben sich embryotoxische/teratogene Wirkungen gezeigt.
Fluconazol erhöht eventuell das Fehlbildungsrisiko des Fetus. Aus diesem Grund sollten Frauen im gebärfähigen Alter während und bis 7 Tagen nach der Behandlung eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden.

Die Substanz geht in die Muttermilch über. Eine Schädigung des Säuglings wurde bisher nicht beobachtet.

Wechselwirkungen

  Antikoagulantien

Bei der gleichzeitigen Einnahme von Azol-Antimykotika und Cumarin-Derivaten kann es leichter zu Blutungen kommen. Aus diesem Grund sollte die Antikoagulanzien-Dosis regelmäßig angepasst werden.

Antikoagulantien  anzeigen

  CYP3A4-Substrate

Die Cytochrom P450-Enzyme (kurz CYP) sind maßgeblich an der Biotransformation von Arzneimitteln beteiligt. CYP-Enzyme sind mischfunktionelle Monooxygenasen, d. h. sie führen ein Sauerstoffatom in das zu transformierende Molekül ein. Durch diese Reaktionen (z. B. Hydroxylierung, N- und S-Oxidation, N- und O-Desalkylierung, Desaminierung) werden die Moleküle hinsichtlich einer leichteren Eliminierbarkeit funktionalisiert. Die CYP-Enzyme weisen eine breite Substratspezifität auf und sind damit für die Biotransformation von vielen, auch strukturell unterschiedlichen Arzneistoffen von Bedeutung. Sowohl der Dünndarm als auch die Leber sind im Bezug auf die CYP-Enzyme die Schlüsselorgane, wobei letztere den höchsten CYP-Enzym Gehalt aufweist. Häufig sind bestimmte CYP-Enzyme durch Arzneistoffe, aber auch durch Nahrungsbestandteile und Umweltgifte induzier- oder hemmbar.

Zur Gruppe der Arzneistoffe, die Cytochrom P450 Isoenzym 3A4 hemmen, gehören Ciclosporin, Tacrolimus, Aprepitant, Cimetidin, Chloramphenicol, Azol-Antimykotika (Ketoconazol, Itraconazol, Clotrimazol), Antibiotika (Erythromycin, Clarithromycin, NICHT Azithromycin), Virustatika (Delaviridin, Indinavir, Ritronavir, Nelfinavir), Diltiazem, Verapamil, Nifedipin, Felodipin, Fibrate, Cumarine, Amitriptylin u. a. Auch einige Lebensmittel wie z. B. Grapefruitsaft oder Sternfrucht (Karambole) hemmen CYP3A4.
Durch die starke Hemmung des CYP3A4  können die Plasmaspiegel von Stoffen, die über dieses Enzymsystem metabolisiert werden, stark erhöht sein. So können die Azole höhere Plasmaspiegel von CYP3A4-Substraten verursachen. Gleichzeitig können ihre eigenen Plasmaspiegel durch die kombinierte Einnahme anderer CYP3A4-Hemmer auch erhöht sein.

Zur Gruppe der Induktoren von Cytochrom P450 Isoenzym 3A4 gehören: Virustatika (Efavirenz, Nevirapin), Barbiturate (Phenobarbital), Carbamazepin, Phenytoin, Rifampicin, Johanniskrautextrakte, Oxcarbazepin, Rifabutin.
Wurden CYP3A4-Induktoren eingenommen, so sollte eine Behandlung mit Azol-Antimykotika frühestens 2 Wochen nach Absetzen der Medikation beginnen, da die Azol-Plasmaspiegel sonst soweit erniedrigt sein können, dass keine zuverlässige Wirkung gewährleistet ist.

Aus den oben aufgeführten Gründen ist die Kombination von Azolen mit anderen Stoffen, die über das Cytochrom P450 Isoenzym 3A4 metabolisiert werden oder dieses beeinflussen, in vielen Fällen kontraindiziert (z. B. für Terfenadin, Astemizol, Pimozid, Cisaprid, Triazolam, oral verabreichtes Midazolam, Dofetilid, Mizolastin, Chinidin, über CYP3A4 metabolisierte HMG-CoA-Reduktasehemmer wie Atorvastatin, Simvastatin und Lovastatin und Ergotalkaloide).

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  CYP2C9-Substrate

Die Cytochrom P450-Enzyme (kurz CYP) sind maßgeblich an der Biotransformation von Arzneimitteln beteiligt. CYP-Enzyme sind mischfunktionelle Monooxygenasen, d. h. sie führen ein Sauerstoffatom in das zu transformierende Molekül ein. Durch diese Reaktionen (z. B. Hydroxylierung, N- und S-Oxidation, N- und O-Desalkylierung, Desaminierung) werden die Moleküle hinsichtlich einer leichteren Eliminierbarkeit funktionalisiert. Die CYP-Enzyme weisen eine breite Substratspezifität auf und sind damit für die Biotransformation von vielen, auch strukturell unterschiedlichen Arzneistoffen von Bedeutung. Sowohl der Dünndarm als auch die Leber sind im Bezug auf die CYP-Enzyme die Schlüsselorgane, wobei letztere den höchsten CYP-Enzym-Gehalt aufweist. Häufig sind bestimmte CYP-Enzyme durch Arzneistoffe, aber auch durch Nahrungsbestandteile und Umweltgifte induzier- oder hemmbar.

Während Rifampicin, Carbamazepin und wahrscheinlich auch die Interferone die Isoenzyme CYP 2C19 und 2C9 induzieren, inhibieren Omeprazol, Esomeprazol, Oxcarbazepin und Fluconazol diese Enzyme und verzögern so den Abbau von verschiedenen Stoffen, darunter Nateglinid, Sildenafil, Vardenafil, Warfarin, Diazepam und Phenytoin. Omeprazol und Esomeprazol werden selbst auch über CYP2C19 metabolisiert, so dass sie ihre eigene Metabolisierung verzögern können.        

CYP2C9-Substrate  anzeigen

Strukturformel

Strukturformel

ratiopharm

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Wirkmechanismus

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Ergosterol ist ein lebensnotwendiger Bestandteil der Zellmembranen von Pilzen. Azole sind in der Lage, die Bildung dieses Bausteins, die über Cytochrom P450-Enzyme erfolgt, zu vermindern. Hauptangriffspunkt ist dabei die Hemmung der 14α-Demethylase, die die C14-Demethylierung des Lanosterols katalysiert und ein pilzspezifisches Cytochrom P450-Isoenzym ist.
Durch diesen Hauptwirkmechanismus haben die Azolantimykotika ein sehr breites Wirkspektrum.
Es werden allerdings nicht nur Cytochrom P450-Enzyme der Pilze gehemmt. Azole können auch zum Teil starke Effekte auf die Cytochrom P450-abhängigen Monooxygenasen der menschlichen Zellen haben.
Fluconazol ist im Gegensatz zu den anderen Azol-Antimykotika gut wasserlöslich, hat nur eine geringe Plasmaeiweißbindung, ist gut liquorgängig und wird zum überwiegenden Teil (80 %) in seiner aktiven From renal eliminiert.

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Patientenhinweis

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Dosierung

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Die Dosis und der Behandlsungszeitraum richten sich danach, welche Art der Mykose vorliegt und wie schwer diese Mykose verläuft. Bei schweren systemischen Candidosen ist initial eine Dosis von 800 mg Fluconazo zulässig, welche für bis zu zwei Wochen über das Abklingen der Symptomatik bestehen bleiben sollte. Andere systemische Mykosen wie eine Kryptokokkeninfektion wird mit einer Dosis von 400 mg Fluconazol täglich über einen Zeitraum von 6-8 Wochen therapiert. Bei hoher Rezidivgefahr kann die Behandlung, sofern keine Kontraindikationen bestehen, über einen unbegrenzten Zeitraum fortgeführt werden.

Fluconazol ist inzwischen auch zur Therapie von Dermatomykosen, wie Haut-, Fuß-, und Nagelpilz zugelassen, sofern lokale Therapien nicht ausreichend wirksam sind. Hierbei sind wesentlich niedrigere Dosen von 50 - 300 mg über kürzere Zeiträume notwendig.

Neugeborene < 15 Tage erhalten höchstens 12mg/kg Körpergewicht alle 72 Stunden.
Neugeborene > 14 Tage erhalten höchstens 12mg/kg Körpergewicht alle 48 Stunden.

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