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Fluphenazin

       

Einteilung

Psychopharmaka

Neuroleptika

Wirkmechanismus

Typisches Langzeitneuroleptikum:
Dopamin-D2-Rezeptor-Antagonist mit zusätzlicher antagonistischer Wirkung an D1, α-Adrenorezeptoren, cholinergen Rezeptoren, 5-HT- und H1-Rezeptoren

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Anwendung

Schizophrene Psychosen

Hier wird für die Langzeittherapie das Decanoat als Depot-Injektion verwendet.

Bei Schizophrenie handelt es sich um eine Gruppe psychischer Erkrankungen, die mit einer charakteristischen Veränderung des Denkens, Fühlens und der Beziehung zur Umwelt einhergehen. Die typischen Symptome werden zwei Gruppen zugeordnet:
  • Unter den Positivsymptomen versteht man die Übersteigerung des normalen Erlebens. Dies äußert sich beispielsweise in Störungen der Wahrnehmung, des Denkens oder der Persönlichkeit. Diese sogenannte Ich-Störung ist gekennzeichnet durch den Verlust der Abgrenzung des Patienten zu seiner Umwelt. Er hat das Gefühl, dass andere Personen seine Gedanken hören oder mitdenken können, oder gar ihm ihre Gedanken einpflanzen. Extrem häufig treten akustische Halluzinationen (kommentierende, beleidigende, nur selten befehlende Stimmen) auf, die zu einer wahnhaften Vorstellung wie zum Beispiel dem Eindruck ständigen Beobachtetseins führen (Verfolgungswahn). Die Wahnbildung ist das charakteristische Merkmal der Positivsymptome schizophrener Psychosen.
  • Die Negativsymptome beschreiben die Einschränkung des normalen Erlebens. Die Negativsymptome gehen häufig einer manifesten, positiv-symptomatischen schizophrenen Episode voraus, beginnen schleichend und können zurückbleiben. Die Erscheinungen ähneln depressiven Erkrankungen: Es kommt zu einem Motivationsverlust, Perspektivlosigkeit und zur Affektverflachung (Unvermögen Emotionen zu empfinden), die zusätzlich sozial isolierend wirkt. Als weiterer Vertreter der Negativsymptome sind hier kognitive Defizite zu sehen, die es dem Patienten nicht mehr ermöglichen komplex zu denken, sondern Denkvorgänge kurzschrittig werden lassen. Desweiteren kann zur Affektverflachung noch die Verarmung an Psychomotorik (Gestik und Mimik) hinzutreten, die die Tendenz zur sozialen Isolation weiter verstärkt.

Für die Diagnose einer Schizophrenie gelten die Leitsymptome nach ICD-10 (entnommen aus der Leitlinie der DGPPN):
  1. Gedankenlautwerden, -eingebung, -entzug, -ausbreitung.
  2. Kontroll- oder Beeinflussungswahn; Gefühl des Gemachten bzgl. Körperbewegungen, Gedanken, Tätigkeiten oder Empfindungen; Wahnwahrnehmungen.
  3. Kommentierende oder dialogische Stimmen.
  4. Anhaltender, kulturell unangemessener oder völlig unrealistischer Wahn (bizarrer Wahn).
  5. Anhaltende Halluzinationen jeder Sinnesmodalität.
  6. Gedankenabreißen oder -einschiebungen in den Gedankenfluss.
  7. Katatone Symptome wie Erregung, Haltungsstereotypien, Negativismus oder Stupor.
  8. Negative Symptome wie auffällige Apathie, Sprachverarmung, verflachter oder inadäquater Affekte.
Erforderlich für die Diagnose Schizophrenie ist mindestens ein eindeutiges Symptom (zwei oder mehr, wenn weniger eindeutig) der Gruppen 1–4 oder mindestens zwei Symptome der Gruppen 5–8. Diese Symptome müssen fast ständig während eines Monats oder länger deutlich vorhanden gewesen sein.

Die Krankheitswahrscheinlichkeit beträgt etwa 0,5-1,5 % für Männer und Frauen. Bei den meisten tritt die Erkrankung zwischen der Pubertät und dem 35. Lebensjahr auf, wobei Frauen im Durchschnitt 3 bis 4 Jahre später erkranken als Männer. Nur etwa 10 bis 20 % der Patienten erleiden lediglich eine klar abgrenzbare Krankheitsperiode. Beim Rest der Patienten verläuft die Erkrankung in mehreren Episoden oder neigt sogar zur Chronifizierung. Häufig kommt es zu bleibenden Beeinträchtigungen. Dieses Ausmaß zeigt, wie wichtig es ist, Schizophreniepatienten angemessen medikamentös zu behandeln.
Die genaue Ursache der Erkrankung ist bis heute nicht endgültig geklärt. Am populärsten ist derzeitig das sogenannte Vulnerabilitäts-Stress-Modell. Dieses besagt, dass jeder Mensch, bedingt durch genetische und nicht-genetische Einflüsse (Umweltfaktoren, soziales Umfeld und Entwicklungsstörungen), eine gewisse psychische Verletzlichkeit aufweist. Übersteigt der Einfluss von Stressoren die Bewältigungskapazität (Coping) eines Individuums, kommt es zur Ausbildung psychotischer Zeichen. Der akute Auslöser einer schizophrenen Psychose kann zum Beispiel ein besonders belastendes Lebensereignis sein.

Wenig bewusst ist vielen, dass eine Schizophrenie-Erkrankung nicht nur psychisch beeinträchtigt, sondern auch physisch. Die Lebenserwartung von Menschen mit einer schweren psychischen Störung kann gegenüber psychisch gesunden Menschen um mehrere Jahrzehnte verkürzt sein. Gründe sind ein oft ungesunder Lebensstil, aber auch eine im Vergleich spätere Diagnose von z. B. Herz-Kreislauf- und Tumor-Erkrankungen. Diskutiert wird auch eine genetisch bedingte erhöhte Anfälligkeit für Stoffwechsel- und Herz-Kreislauf-Erkrankungen bei Menschen mit psychischen Störungen.
Wichtig ist hier, auch die körperlichen Probleme und Beschwerden psychisch kranker Patienten im Auge zu behalten. Auch in der Apotheke sollte in der Beratung hierauf geachtet werden und ggf. der Patient ermutigt werden, körperliche Beschwerden ärztlich abklären zu lassen.

Therapie
Die Pharmakotherapie der Schizophrenie sowohl in der Akutphase als auch in der Rezidivprophylaxe erfolgt mit Neuroleptika. Zu Beginn der Therapie sollte der Patient über die Wirkung und die Nebenwirkungen der Medikamente aufgeklärt werden und in den Entscheidungsprozess für die Wahl des Neuroleptikums einbezogen werden.
Dies bietet eine wichtige Grundlage für weitergehende therapeutische Maßnahmen wie die Psycho-, Sozio- und Ergotherapie.
Beim ersten Auftreten der Erkrankung sollte eine Therapie über mindestens 12 Monate erfolgen, bei einem Rezidiv kontinuierlich über 2 bis 5 Jahre, bei mehreren Rezidiven ggf. lebenslang.

Bei den Neuroleptika wird nach der chemischen Struktur und gleichzeitig den pharmakologischen Eigenschaften zwischen den älteren, klassischen Neuroleptika und den so genannten atypischen Neuroleptika unterschieden.
Der genaue antipsychotische Wirkmechanismus der Neuroleptika ist nur teilweise bekannt. Sicher ist aber, dass die Substanzen zu einer Hemmung von Neurotransmitterrezeptoren, insbesondere von Dopaminrezeptoren, führen. Die verschiedenen Substanzen haben eine unterschiedliche Affinität zu den verschiedenen Rezeptortypen. Daraus lässt sich auch das unterschiedliche Wirk- und Nebenwirkungsprofil erklären.
Zu den klassischen Neuroleptika zählen z. B. Benperidol, Haloperidol, Melperon, Flupentixol, Fluphenazin und Perazin.
Zu den bei Schizophrenie eingesetzten atypischen Neuroleptika zählen z. B. Clozapin, Olanzapin, Quetiapin, Risperidon, Amisulprid und Aripiprazol.
Atypische Antipsychotika sind gegenüber den klassischen Neuroleptika zu bevorzugen, weil sie weniger extrapyramidal-motorische Störungen (Störungen des Bewegungsablaufs und des Muskeltonus) verursachen und eine bessere rezidivprophylaktische Wirksamkeit haben. Außerdem wird behauptet, dass sie gegenüber den klassischen Neuroleptika eine verbesserte Wirksamkeit gegen die so genannten Minussymptome, wie Störungen im Erleben der eigenen Person, im Sprechen und Denken oder auftretende Gleichgültigkeit zeigen. Dieser Sachverhalt wird in Fachkreisen aber kontrovers diskutiert. Sollen dennoch klassische Neuroleptika angewendet werden (z. B. wegen erfolgreicher Therapie in der Patientengeschichte oder Unverträglichkeit der atypischen Neuroleptika), so sollten Haloperidol, Flupentixol, Fluphenazin oder Perazin bevorzugt werden.
Bei Nichtansprechen auf die Therapie kann nach 2 bis 4 Wochen eine Dosisanpassung oder eine Umstellung versucht werden.



Erregungszustände

Erregungszustände sind Phasen, in denen die geistige und körperliche Aktivität weit über das Normalmaß hinaus gesteigert sind. Sie können Symptom von psychischen Störungen wie Manie oder agitierter Depression, aber auch von organischen Hirnerkrankungen wie Demenz oder die Folge von Vergiftungen sein.

Patientenhinweis

Treten grippeartige Symptome auf, ist sofort ein Arzt aufzusuchen! (Gefahr der Agranulozytose!)
Jegliche Selbstmedikation, die zusätzlich angewendet wird, sollte mit Arzt oder Apotheker abgesprochen werden, selbst wenn es sich um nichtapothekenpflichtige Arzneimittel handelt.
Vermeiden intensiver Sonneneinstrahlung (Phototoxizität!)
Schwangerschaftstests können falsch positiv werden.
Unter der Therapie ist auf Alkoholkonsum zu verzichten.
Rebound-Effekte möglich. Ausschleichen!

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Dosierung

Täglich 2,5 - 10 mg Fluphenazindihydrochlorid peroral, verteilt auf 1-3 Einzeldosen
Stationär bis zu 20 mg täglich peroral
12,5 - 100 mg Fluphenazindecanoat alle 3 Wochen intramuskulär

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Nebenwirkungen

  Extrapyramidal-motorische Störungen

Als Leitsymptome treten auf: Tremor, Steifigkeit, Speichelüberproduktion, Bewegungsstörungen.
Sehr häufig kommt es zu Beginn der Behandlung zu Frühdyskinesien, die sich vor allem in Zungen-Schlund-Krämpfen äußern. Deren Auftreten kann durch zu schnelles Anheben der Dosis begünstigt werden. Eine Begleitmedikation mit Anticholinergika kann erforderlich sein, evtl. auch noch für eine gewisse Zeitspanne nach Absetzen der neuroleptischen Therapie.
Zu jedem Zeitpunkt möglich ist die Entwicklung irreversibler Spätdyskinesien, d. h. von Störungen im Bewegungsablauf, die sich auch nach Absetzen der Therapie nicht zurückbilden.

Extrapyramidal-motorische Störungen sind durch die Blockade von Dopaminrezeptoren im Striatum bedingt und typische unerwünschte Wirkungen von Neuroleptika. Besonders bei „klassischen“ Substanzen nehmen sie mit steigender neuroleptischer Potenz zu. Bei sogenannten atypischen Neuroleptika treten sie selten oder fast gar nicht auf.

Frühdyskinesien
Frühdyskinesien sind typische Bewegungsstörungen besonders zu Therapiebeginn. Sie äußern sich in ruckartigem Herausstrecken der Zunge, Blickkrämpfen, krampfartigem Überstrecken der Rückenmuskulatur und Hyperkinesien der Gesichtsmuskeln. Anticholinergika können die Symptomatik verbessern, eine prophylaktische Gabe ist jedoch nicht sinnvoll. Zum einen kann die therapeutische Wirkung der Neuroleptika abgeschwächt werden und zum anderen hängt das Auftreten der Frühdyskinesien sowohl von der Dosierung als auch von der Disposition des Patienten ab.
Parkinsonismus
Neuroleptika können durch ihre antidopaminerge Wirkweise zu Parkinsonsymptomen führen: Rigor (erhöhter Muskeltonus), Tremor (Zittern), Akinese (kleinschrittiger Gang), Speichelfluss. Für die Therapie mit zentral wirksamen Anticholinergika (Tiaprid, Biperiden) gilt das Gleiche wie für die Frühdyskinesien.
Akathisie
Als Akathisie wird eine quälende motorische Unruhe mit Drang zu ständiger Bewegung bezeichnet. Akathisien zeigen sich oft erst nach der Manifestation des Parkinsonsyndroms. Da Anticholinergika die Symptomatik negativ beeinflussen können, sind hier Benzodiazepine indiziert.
Spätdyskinesien
Hierbei handelt es sich um ein hyperkinetisches Syndrom, das durch abnorme, stereotype Bewegungsabläufe (Schmatz- und Zungenbewegungen) gekennzeichnet ist. Besonders ältere, weibliche oder hirngeschädigte Patienten sind anfällig dafür. Da die Behandlung schwierig ist, sollte der Fokus auf der Vermeidung durch Gabe der geringstmöglichen wirksamen Neuroleptikadosis liegen. Eine langfristige prophylaktische Therapie mit Anticholinergika kann die Entstehung begünstigen.

  Malignes neuroleptisches Syndrom

Häufig kann das lebensbedrohliche maligne neuroleptische Syndrom (MNS) auftreten. Es ist durch Hyperthermie, Muskelsteifigkeit und Bewusstseinseintrübung gekennzeichnet und tritt zumeist zu Beginn der Behandlung, bei hoher Dosierung oder schneller Dosissteigerung auf. Schwere Komplikationen können Rhabdomyolyse, Nierenversagen, Dehydrierung, Thrombosen, Lungenembolie und Multiorganversagen bis hin zum Tod sein.

Eine frühe Diagnose und intensivmedizinische Betreuung sind entscheidend, da die Erkrankung bei 5 – 10 % der Patienten tödlich verläuft. (Absetzen der neuroleptischen Medikation, Gabe von Dantrolen und dem Dopamin-Agonisten Bromocriptin).
Das Risiko, an einem MNS zu erkranken, ist erhöht, wenn ein MNS in der Vergangenheit bereits aufgetreten ist.

  Störungen des Blutbildes

Gelegentlich tritt als Nebenwirkung Leukopenie, Thrombopenie, Eosinophilie oder Panzytopenie auf, selten außerdem Agranulozytose.

Das Hämogramm (Blutbild) stellt die Menge der in einer Blutprobe vorhandenen Erythrozyten (rote Blutkörperchen), Leukozyten (weiße Blutkörperchen), Thrombozyten (Blutplättchen) und Retikulozyten (polymorphkernige Blutkörperchen) nebeneinander dar. Beim Differentialblutbild werden sowohl quantitative als auch qualitative Parameter, wie z. B. die Form, mit herangezogen. Neben pathologischen Veränderungen können Abweichungen von den Normwerten auch durch unerwünschte Arzneimittelwirkungen bedingt sein. Auftreten können u. a.:
  • Leukopenie: Die Gesamtzahl aller Leukozyten (Granulozyten, Lymphozyten, Monozyten) im Blut ist auf unter 5.000/mm³ reduziert.
  • Leukozytose: Die Gesamtzahl aller Leukozyten im Blut ist über 10.000/mm³ erhöht.
  • Granulozytopenie: Verminderung der Anzahl der Leukozyten, insbesondere der neutrophilen Granulozyten.
  • Agranulozytose (perniziöse Neutropenie): Verminderung der Anzahl der Leukozyten (Leukopenie), die Granulozyten können komplett fehlen. Auch die Blutplättchen und das Knochenmark können betroffen sein. Eine Agranulozytose kann sich innerhalb von Stunden ausbilden und geht üblicherweise mit grippeähnlichen Symptomen einher, bei deren Auftreten der Patient darüber aufgeklärt sein muss, dass umgehend eine ärztliche Konsultation erfolgen sollte. Es wird symptomatisch therapiert; Breitbandantibiotika und Granulozyten-Koloniestimulierende Faktoren, wie Filgrastim, werden häufig in der Therapie verabreicht.
  • Eosinophilie: Erhöhung der Anzahl der eosinophilen Granulozyten im Blut. Bei allergischen Reaktionen wie dem Arzneimittelexanthem tritt dies zum Beispiel auf.
  • Thrombozytopenie: Verminderung der Anzahl der Thrombozyten unter 150.000/mm³. Durch den Mangel an Thrombozyten ist die Blutgerinnung gestört und es treten vermehrt Hämatome oder Blutungen auf.
  • Aplastische Anämie: Die Gesamtzahl aller Zellen im Blut ist reduziert (Panzytopenie). Ursache ist eine gestörte Stammzellreifung im Knochenmark.
Grundsätzlich stellen Blutbildveränderungen ernste bis lebensbedrohliche unerwünschte Wirkungen dar, die einer weitergehenden ärztlichen Abklärung bzw. Behandlung bedürfen.

  Müdigkeit

Diese tritt insbesondere zu Beginn der Therapie auf, was auch therapeutisch genutzt wird. Bei Langzeitanwendung kann sich ggf. eine depressive Verstimmung einstellen.

  Unruhe, Erregung, zerebrale Krampfanfälle

Bei Patienten mit Epilepsie darf das Arzneimittel nur unter besonderer Vorsicht angewendet werden.

  Kardiovaskuläre Störungen

Durch die breite Wirkung auf mehrere Rezeptoren sind Nebenwirkungen wie Blutdruckabfall, orthostatische Dysregulation oder Herzfrequenzbeschleunigung (reflektorisch) erklärlich; diese bilden sich allerdings häufig nach einiger Zeit zurück.
Häufig sind zu Beginn der Behandlung Hypotonie und reflektorische Tachykardie.
Selten wird eine Verlängerung des QT-Intervalls beobachtet. Durch diese Nebenwirkung kann es leichter zu schwerwiegenden ventrikulären Arrhythmien wie Torsade de Pointes kommen.

Typische Anzeichen einer orthostatischen Dysregulation sind Schwarzwerden vor den Augen, Schwindel oder auch Ohnmachtsanfälle, die beim Wechsel vom Liegen zum Stehen auftreten.

  Anticholinerge Nebenwirkungen

Acetylcholin, das aus Cholin synthetisiert wird, ist der wichtigste aktivierende Neurotransmitter des Parasympathikus. Es erregt m- und n-Cholinozeptoren. Bei Aktivierung des Parasympathikus werden vor allem trophotrope Reaktionen hervorgerufen, d. h. Vorgänge zur Wiederherstellung des Organismus. So sinkt z. B. die Herzfrequenz und im Verdauungstrakt sowie im Bronchialsystem wird vermehrt Sekret abgegeben. Außerdem wird die Pupille verengt und das Auge nahakkomodiert. Das erste Anzeichen einer anticholinergen Nebenwirkung ist die Mundtrockenheit.
An verschiedenen Organen ergeben sich verschiedene cholinerge und anticholinerge Wirkungen:

ZNS
  • Cholinerge Wirkung (über M1): Kognitive Fähigkeiten wie Lernen und Aufmerksamkeit
  • Anticolinerge Wirkung: Hemmung der Kognitiven Fähigkeiten
  • Anticholinerge Symptome: Gedächtnis- und Konzentrationsstörungen, Verwirrung


Auge
  • Cholinerge Wirkung (über M1): Miosis (über Aktivierung des Musculus sphincter pupillae), Nahakkomodation (über Aktivierung des Musculus ciliaris), Sekretionssteigerung
  • Anticholinerge Wirkung: Mydriasis (durch Hemmung des Musculus ciliaris), Fernakkomodation (über Hemmung des Musculus spincter pupillae), Sekretionsverminderung
  • Anticholinerge Symptome: Mydriasis, Akkomodationsstörungen, erhöhte Lichtempfindlichkeit, trockene Augen, erhöhter Augeninnendruck

Herz
  • Cholinerge Wirkung (über M2): Herzfrequenz sinkt, Überleitungsgeschwindigkeit sinkt, Kontraktilität sinkt
  • Anticholinerge Wirkung: Herzfrequenz steigt
  • Anticholinerge Symptome: Tachykardie, Orthostatische Dysregulation, Herzrhythmusstörungen

Bronchialsystem
  • Cholinerge Wirkung (über M3): Sekretionssteigerung, Muskelkontraktion
  • Anticholinerge Wirkung: Sekretionsverminderung, Erschlaffen der Muskulatur
  • Anticholinerge Symptome: Verstopfte Nase, trockene Schleimhäute

Verdauungstrakt
  • Cholinerge Wirkung (über M3): Sekretionssteigerung, Kontraktion der glatten Muskulatur, Erschlaffen der Sphinkteren
  • Anticholinerge Wirkung: Sekretionsverminderung, Erschlaffen der glatten Muskulatur, Kontraktion der Sphinkteren
  • Anticholinerge Symptome: Mundtrockenheit, Durst, Obstipation

Urogenitaltrakt
  • Cholinerge Wirkung (über M3): Sekretionssteigerung, Kontraktion der glatten Muskulatur, Erschlaffen der Sphinkteren
  • Anticholinerge Wirkung: Sekretionsverminderung, Erschlaffen der glatten Muskulatur, Kontraktion der Sphinkteren
  • Anticholinerge Wirkung: Harnverhalt, Miktionsstörungen

Haut
  • Cholinerge Wirkung (über Sympathikus): Sekretionssteigerung der Schweißdrüsen
  • Anticholinerge Wirkung: Sekretionshemmung der Schweißdrüsen
  • Anticholinerge Symptome: Trockene Haut (= Kein Schwitzen!)


  Hautreaktionen

Gelegentlich kann es zu Pruritus, Erythem, Urtikaria oder anderen Überempfindlichkeitsreaktionen kommen. Sehr selten tritt Photosensibilisierung auf.

  Galaktorrhö, Gynäkomastie, sexuelle Dysfunktion

Dopamin unterbindet die Freisetzung von Prolactin, das bei Frauen den Milchfluss aus der Brustdrüse anregt. Unter Therapie mit Dopaminantagonisten erfolgt eine vermehrte Prolactinbildung, die zu erhöhtem Milchfluss und zu Brustwachstum (letzteres auch bei Männern!) führen kann.

Darüber hinaus kommt es in Abhängigkeit der antidopaminergen Wirkstärke zu einem Libidoverlust, sowie bei Männern zu Impotenz aber auch Ejakulationsstörungen. Auch hierfür ist der erhöhte Prolactinspiegel verantwortlich.

Kontraindikationen

Morbus Parkinson

Als Dopaminantagonisten können Neuroleptika die Parkinson-Symptome verstärken.

Schwere Depression

Die depressiven Symptome können verstärkt werden, daher müssen depressive Patienten genau überwacht werden. Patienten mit schweren Depressionen dürfen Fluphenazin nicht anwenden.

Prolaktinabhängige Tumore

Der Grund, warum Antidepressiva zu einer Störung der sexuellen Funktion führen, ist nicht geklärt. Ein diskutierter Grund ist die vermehrte Ausschüttung von Prolaktin. Dieser Erklärungsansatz beruht auf Beobachtungen von sexuellen Funktionsstörungen beim Einsatz von Neuroleptika, welche Dopaminantagonisten sind. Dopamin ist der physiologische Gegenspieler des Prolaktins. Zudem ist bekannt, dass eine Hyperprolaktinämie (vermehrtes Prolaktin im Blut), bei Frauen mit Hypophysentumoren zu einer Unfruchtbarkeit und sexuellen Funktionsstörungen führt. Allerdings haben Antidepressiva einen eher geringen Effekt auf Dopaminrezeptoren, sodass andere Erklärungsansätze von Nöten sind.

Intoxikation mit zentraldämpfenden Stoffen

Durch die gleichzeitige Anwendung von zentral dämpfenden Substanzen, wie Drogen, Alkohol, Schlaf- und Beruhigungsmittel, Neuroleptika oder opioiden Analgetika kann es zur Potenzierung der zentralnervösen Nebenwirkungen und dadurch zu lebensbedrohlichen Kreislaufstörungen und Atemdepressionen kommen.
In der akuten Vergiftungssituation ist die Anwendung zentral dämpfender Substanzen daher zumeist kontraindiziert.
Die therapeutische Kombination solcher Substanzen darf nur unter besonderen Vorsichtsmaßnahmen erfolgen.

Schwere Störungen des Blutbildes

Da die Substanz selbst Blutbildungsstörungen hervorrufen kann, ist das Risiko einer unerwünschten Arzneimittelwirkung erhöht.

Schwere Leberfunktionsstörung

Die Leber stellt das wichtigste Organ für die Biotransformation von Arzneistoffen dar. Häufig wird durch die Verstoffwechselung von Arzneistoffen deren Ausscheidung erst ermöglicht: Arzneistoffe mit Molekulargewicht über 500 können über Leber und Galle ausgeschieden werden, wohingegen man leichtere Arzneistoffe häufiger im Urin findet.

Ist die Funktion der Leber eingeschränkt, kann dies für die Arzneimitteltherapie insofern von Bedeutung sein, als dass Arzneistoffe länger im Organismus verbleiben, da die vor der Ausscheidung notwendige Biotransformation mehr Zeit beansprucht. In vielen Fällen wird daher eine Herabsetzung der Dosis oder des Dosierintervalles sowie eine Überwachung der Wirkstoffspiegel angezeigt sein, ggf. ist die Gabe des betreffenden Arzneistoffes sogar kontraindiziert. Möglich ist jedoch auch der Fall, dass ein unwirksames Prodrug durch die Leber nur verzögert oder gar nicht in die aktive Wirkform überführt werden kann.

Kinder unter 12 Jahren

Schwangerschaft und Stillzeit

Die Substanz sollte nur nach strenger Indikationsstellung in der Schwangerschaft appliziert werden, da keine ausreichenden Daten zur Anwendung beim Menschen vorliegen.
In Tierversuchen haben sich embryotoxische/teratogene Wirkungen gezeigt.

Die Substanz geht in die Muttermilch über. Während der Behandlung sollte nicht gestillt werden.

Wechselwirkungen

  Zentral dämpfende Substanzen

Durch die gleichzeitige Anwendung von zentral dämpfenden Substanzen, wie Drogen, Alkohol, Schlaf- und Beruhigungsmittel, Neuroleptika oder opioiden Analgetika kann es zur Potenzierung der zentralnervösen Nebenwirkungen und dadurch zu lebensbedrohlichen Kreislaufstörungen und Atemdepressionen kommen.

Die therapeutische Kombination solcher Substanzen darf nur unter besonderen Vorsichtsmaßnahmen erfolgen.

Zentral dämpfende Substanzen anzeigen

  Dopaminrezeptoragonisten

Die gleichzeitige Verabreichung von Dopaminrezeptoragonisten (z. B. bei Parkinson oder Prolaktinomen) und Neuroleptika kann zu einer gegenseitigen Wirkabschwächung führen.

Jedoch kommt es im Rahmen einer Parkinsontherapie häufig zu einer Psychose, die behandlungsbedürftig ist. Hier empfehlen die Therapieleitlinien daher den Einsatz von Clozapin oder Quetiapin, da es hier zu einer weniger starken Beeinträchtigung der Parkinson Medikation kommt. Clozapin ist zu bevorzugen, hier muss aber eine regelmäßige Kontrolle des Blutbildes erfolgen, weil das Risiko einer Agranulozytose stark erhöht ist.
Alle anderen (klassischen und atypischen) Neuroleptika sollen bei einer Parkinson-Erkrankung nicht angewendet werden.

Umgekehrt werden bei Patienten mit parkinsonoiden Erscheinungsbildern (Dyskinesien) unter Neuroleptikatherapie mit Biperiden (Anticholinergikum) therapiert, da Dopaminagonisten oder Levodopa-Präparate die psychotische Situation verschlechtern würden.

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  Anticholinergika

Wegen der anticholinergen Wirkkomponente kommt es zu einer Verstärkung von Symptomen wie Sehstörungen, Mundtrockenheit, erhöhtem Augeninnendruck oder Verstopfung.

Anticholinergika anzeigen

  Arzneimittel, die das QT-Intervall verlängern

Das Phänomen des verlängerten QT-Intervalls kann angeboren sein (kongenitales Long QT Syndrom) aber auch erworben sein. Eine häufige Ursache sind Arzneimittel, welche sich an Kaliumkanälen vergreifen und damit zu Repolarisationsstörungen führen. Viele Arzneimittel sind wegen dieser Nebenwirkung bereits außer Handel gegangen. Hierzu gehören Clobutinol (früher Hustenstiller Silomat), Droperidol (Neuroleptikum) oder auch Terfenadin (Antihistaminikum). Zu den klassischen Arzneimitteln, welche einer Verlängerung des QT-Intervalls führen können, gehören:
  • Antiarrhythmika wie Sotalol, Amiodaron oder Flecainid
  • H1-Antihistaminika wie Diphenhydramin, Doxylamin oder Ebastin
  • die damit strukturell verwandten tricyclischen Antidepressiva wie Amitriptylin, Doxepin, Clomipramin aber auch andere Antidepressiva wie Citalopram
  • eine Vielzahl der Neuroleptika wie Benperidol, Haloperidol, Clozapin etc.
  • alle Antibiotika aus den Klassen der Gyrasehemmer und Makrolide (wie Moxifloxacin oder Clarithromycin)
  • Methadon.
Um das Risiko schwerer bis tödlicher Herzrhythmusstörungen zu vermeiden, sind viele dieser Arzneimitteln bei Patienten mit bekanntem Long QT-Syndrom kontraindiziert. Außerdem sollten diese Arzneimittel nicht miteinander kombiniert werden. Ist eine Anwendung nicht zu vermeiden, sollte sie nur unter besonderer Vorsicht durchgeführt werden.

Das QT-Intervall ist ein bestimmter Abschnitt des EKGs welcher die Zeit von Beginn der Q-Zacke bis zum Ende der T-Welle umfasst. Dieser Abschnitt beschreibt die Erregungsaus- und rückbildung in den Ventrikeln. Da diese Zeit abhängig von der Herzfrequenz ist, wird zur Beurteilung der QT-Zeit eine Frequenznormierung vorgenommen, für die es mehrere Formeln gibt. Von einem verlängerten QTc-Intervall (frequenzkorrigiert) spricht man ab 440 ms. Die Gefahr eines verlängerten QT-Intervalls besteht in der Möglichkeit spontan einfallender Nachdepolarisationen in der Repolarisationsphase, welches schwerwiegende ventrikuläre Extrasystolen bis hin zu sogenannten Tosade de Pointes und Kammerflimmern auslösen kann. Ab einer QTc-Zeit von 500 ms besteht eine erhöhte Gefahr, eine solche Rhythmusstörung zu erfahren.

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  Tricyclische Antidepressiva

Die Nebenwirkungen des Antidepressivums werden verstärkt, vor allem die anticholinerge Wirkung und die kardialen Effekte.
Von einer Kombination wird abgeraten.

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  Antikoagulantien

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  Antihypertonika, Antihypotonika

Die Kombination mit Sympathomimetika kann zu hypertensiven Krisen führen. Dagegen führt die Kombination mit Epinephrin zu einem weiteren Blutdruckabfall ("Adrenalinumkehr").
Die Wirkung von Antihypertonika wird verstärkt, wobei es auch hier paradoxe Reaktionen geben kann, z. B. bei Clonidin, Methyldopa oder Guanethidin.

  MAO-Hemmstoffe z. B. Moclobemid

Es können extrapyramidalmotorische Störungen und Blutdruckabfälle auftreten.

Zu Moclobemid wechseln

  Lithium

Unerwünschte Nebenwirkungen treten stärker und häufiger auf, z. B. Mundtrockenheit, extrapyramidal-motorische Störungen und Bewusstseinseintrübungen.

Zu Lithium wechseln

  CYP2D6-Inhibitoren

Die Cytochrom P450-Enzyme (kurz CYP) sind maßgeblich an der Biotransformation von Arzneimitteln beteiligt. CYP-Enzyme sind mischfunktionelle Monooxygenasen, d.h. sie führen ein Sauerstoffatom in das zu transformierende Molekül ein. Durch diese Reaktionen (z.B. Hydroxylierung, N- und S-Oxidation, N- und O-Desalkylierung, Desaminierung) werden die Moleküle hinsichtlich einer leichteren Eliminierbarkeit funktionalisiert. Die CYP-Enzyme weisen eine breite Substratspezifität auf und sind damit für die Biotransformation von vielen, auch strukturell unterschiedlichen Arzneistoffen von Bedeutung. Sowohl der Dünndarm als auch die Leber sind im Bezug auf die CYP-Enzyme die Schlüsselorgane, wobei letztere den höchsten CYP-Enzym-Gehalt aufweist. Häufig sind bestimmte CYP-Enzyme durch Arzneistoffe, aber auch durch Nahrungsbestandteile und Umweltgifte induzier- oder hemmbar.

Zur Gruppe der Arzneistoffe, die Cytochrom P450 Isoenzym 2D6 hemmen, gehören die antidepressiv wirkenden selektiven Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmer (Citalopram, Fluoxetin, Paroxetin), der kombinierte Serotonin- und Noradrenalin-Wiederaufnahme-Hemmer Duloxetin, außerdem z.B. Celecoxib und Terbinafin.

Zur Gruppe der Induktoren von Cytochrom P450 Isoenzym 2D6 gehören: Dexamethason und Rifampicin sowie möglicherweise auch die Interferone.

U. a. werden folgende Arzneistoffe über das Isoenzym 2D6 metabolisiert und daher als Substrate von CYP 2D6 bezeichnet: Atomoxetin, Metoprolol, Cabergolin, Dextromethorphan.

CYP2D6-Inhibitoren  anzeigen

Strukturformel

Strukturformel

ratiopharm

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Wirkmechanismus

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Grundlage der antipsychotischen Wirksamkeit ist wahrscheinlich der Antagonismus am D2-Rezeptor, vor allem an den im mesolimbisch-mesokortikalen System lokalisierten Dopaminneuronen, denen im Zusammenhang mit psychotischen Erkrankungen eine Überaktivität zugeschrieben wird. Bis zum vollen Wirkeintritt vergehen Tage bis Wochen, da zu Beginn der Therapie die Dopaminausschüttung ansteigt und sich der Rezeptorantagonismus noch nicht voll auswirken kann.

Die Wirkstoffe unterscheiden sich hinsichtlich ihrer neuroleptischen Wirkstärke und hinsichtlich ihres Sedierungspotentials. Benperidol, Haloperidol, Fluphenazin und Flupentixol zeigen eine sehr starke antipsychotische Wirkung, Substanzen wie Melperon und Perazin wirken nur schwach antipsychotisch, dafür jedoch stark auf das vegetative System durch Affinität zum α1- oder Muscarinrezeptor. Eine hohe neuroleptische Potenz ist häufig mit extrapyramidal-motorischen Symptomen verknüpft, eine stärker vegetative Wirkkomponente meist mit Sedierung. Eine Ausnahme bildet z. B. Melperon, das nur sehr schwach sedierend wirkt.

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Patientenhinweis

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Besondere Aufmerksamkeit muss Anzeichen einer möglichen Agranulozytose gewährt werden. Diese kann sich durch Grippe-ähnliche Symptome ankündigen, so dass in diesem Fall eine rasche Blutbildkontrolle angezeigt ist.

Nach längerer Einnahme sind Rebound-Effekte beschrieben. Ausschleichen in sehr kleinen Schritten wird empfohlen.

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Dosierung

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Nach Klinikentlassung hat es sich als günstig erwiesen, die Medikation noch einige Monate weiterzuführen, damit dem Patienten die soziale Reintegration erleichtert wird und er nicht unter zusätzlichen Druck wegen des Absetzens der Arzneimittel gerät. Bei Rückfällen sollte eine Langzeittherapie über mehrere Jahre erwogen werden. Wird das Arzneimittel gut vertragen und scheitern mehrere Auslassversuche, so ist eine lebenslange Therapie angezeigt.

Abrupte starke Dosisänderungen verstärken mögliche Nebenwirkungen, daher sollte ein- und ausschleichend dosiert werden. Bei ambulanter Behandlung sollte die Anfangsdosis 2 x täglich 0,25 mg des Hydrochlorids betragen.
Die therapeutische Breite wird als sehr groß beschrieben.

Bei intramuskulärer Applikation ist genauestens darauf zu achten, dass keine intravenöse oder intraarterielle Injektion stattfindet, weil es zu Nekrosen kommen kann. Es handelt sich um eine ölige Injektionslösung.

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