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Fluticason (Rhinologika / Sinusitismittel)

 

Einteilung

Rhinologika / Sinusitismittel

Glucocorticoide

Wirkmechanismus

Glucocorticoid: Bindung an intrazelluläre Rezeptoren, die im Zellkern die Genexpression verändern; darüber z. B. vermehrte Biosynthese antiinflammatorischer Proteine

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Anwendung

Prophylaxe und Behandlung der allergischen Rhinitis

Die allergische Rhinitis ist eine Entzündung der Nasenschleimhaut, die durch eine IgE-vermittelte Immunrektion nach Allergenexposition ausgelöst wird. In der Regel sind auch die Augen mit betroffen (allergische Rhinokonjunctivitis). Bei einem symptomfrei verlaufenden Erstkontakt wird ein Allergen von Makrophagen phagozytiert und anschließend T-Lymphozyten präsentiert. Diese regen wiederum B-Lymphozyten zur Differenzierung und Klonierung von Plasmazellen an. Die Plasmazellen produzieren IgE-Antikörper, die an Mastzellen binden. Bei einem Zweitkontakt bindet das Allergen an diese IgE-Antikörper und veranlasst die daran gebundene Mastzelle zur Histamin-Freisetzung, die zu Allergie-Symptomen führt. Man unterteilt die Erkrankung in die saisonale (= intermittierende) und in die perenniale (= persistierende) allergische Rhinitis. Die saisonale allergische Rhinitis wird durch Pollen verursacht. Sie wird daher auch Heuschnupfen genannt. Sie tritt im Frühjahr, Sommer oder je nach Region auch im Herbst auf und bildet sich mit dem Ende der entsprechenden Blüteperiode zurück. Die perenniale Rhinitis wird durch andere Allergene verursacht, die potentiell immer vorhanden sein können, wie z. B. Hausstaubmilben.

An Symptomen geben die Patienten Rhinorrhoe (laufende Nase), Schwellung der Nasenschleimhaut mit Behinderung der Nasenatmung und Niesattacken an. Ein Pruritus (Juckreiz) kann hinzukommen. Bei Beteiligung der Augen kommt es zu vermehrtem Tränenfluß, geröteter Bindehaut und eventuell zu Schwellungen am Auge (z. B. Lidödem). Komplikationen durch die Schwellung der Nasenschleimhaut sind Sinusitis (Nasennebenhöhlenentzündung) oder Otitis media (Mittelohrentzündung). Bei Nichtbehandlung der Symptome einer allergischen Rhinitis kann ein sog. „Etagenwechsel“ stattfinden, d. h. ein Übergreifen der allergischen Entzündung auf tieferliegende Bereiche der Atemwege. Die Folge ist ein allergisch bedingtes Asthma bronchiale mit dafür typischen Symptomen wie Hustenreiz und vor allem Atemnot. Für die Diagnose ist eine umfassende Anamnese und ein „Prick“-Test entscheidend: Dabei werden verschiedene Allergene auf der Innenseite des Unterarms unter die Haut geimpft und nach etwa einer Stunde ausgewertet.

Die Therapie folgt drei Grundprinzipien: Zunächst gilt immer, bekannte Allergene zu meiden (Allergenkarenz). Daneben existieren mehrere Arzneimittelgruppen, die Symptome prophylaktisch und/oder akut mildern können. Prophylaktisch wird Cromoglicinsäure mehrere Wochen vor Beginn der entsprechenden Allergen-Saison angewendet. Bei bekannten schweren Allergien wird eine Prophylaxe auch mit lokal verabreichten Glucocorticoiden wie z. B. Fluticason durchgeführt. Bei akuten Symptomen werden zunächst die schwächer wirksamen Antihistaminika wie z. B. Azelastin lokal oder Cetirizin systemisch eingesetzt. Sie verhindern die Histamin-Wirkung über eine Blockade der Hinstamin-Rezeptoren. Schwerwiegendere Verläufe können mit topisch angewendeten Glucocorticoiden wie z. B. Beclometason oder Budesonid günstig beeinflusst werden. Hierbei wird die Entzündungsreaktion unterdrückt und einer Histamin-Freisetzung entgegengewirkt. Bei schwersten Formen werden dann diese Glucocorticoide systemisch eingesetzt. Sympathomimetika wie Oxymetazolin wirken schleimhautabschwellend, d. h. sie verbessern in erster Linie die Nasenatmung. Die Gabe von Leukotrien-Rezeptor-Antagonisten kann bei Komplikationen erwogen werden. Das dritte Prinzip ist die spezifische Immuntherapie (SIT).  Bei dieser kausalen Therapie wird versucht, das körpereigene Immunsystem durch schrittweise erhöhte Applikation des Allergens an selbiges zu gewöhnen (Immuntoleranz). Man unterscheidet dabei die subcutane (SCIT) von der sublingualen (SLIT) Immuntherapie.

Patientenhinweis

Die Wirkung tritt nicht sofort ein, sondern erst nach einigen Tagen. Ggf. kann ein rasch abschwellend wirkendes Nasenspray für die ersten Behandlungstage empfohlen werden (z. B. Xylometazolin).
Der Patient sollte auf die richtige Art der Anwendung des Arzneimittels aufmerksam gemacht werden (siehe Kommentar).

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Dosierung

Erwachsene und Kinder ab 12 Jahren:
1-2 x täglich 2 Sprühstöße in jedes Nasenloch

Kinder von 4 bis 11 Jahren:
1-2 x täglich 1 Sprühstoß in jedes Nasenloch

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Nebenwirkungen

  Nasenbluten, Reizung von Nase und Rachen

Sehr häufig tritt Nasenbluten auf. Zudem kommt es häufig zu Trockenheit und Reizungen der Schleimhäue in Nase und Rachen.

  Unangenehme Geschmacks-/Geruchsempfindungen

  Kopfschmerzen

  Glaukom und Katarakt

Systemische Effekte sind bei intranasaler Anwendung von Steroiden sehr selten.

  Osteoporose

Systemische Effekte sind bei intranasaler Anwendung von Steroiden sehr selten. Dennoch wurde in seltenen Fällen bei Langzeitanwendung Osteoporose beobachtet.

  Überempfindlichkeitsreaktionen

Sehr selten können Überempfindlichkeitsreaktionen auftreten. Diese reichen von Hauterscheinungen über Gesichts- und Zungenödemen bis zu Asthmaanfällen, anaphylaktische Reaktionen und Bronchospasmen.

  Perforation der Nasenscheidewand

Sehr selten ist eine Perforation der Nasenscheidewand aufgetreten.

Kontraindikationen

Kinder unter 4 Jahren

Bei chronischer allergischer Rhinits liegen auch für Kinder unter 12 Jahren keine Erfahrungen vor. Für diese Indikation ist das Präparat bei ihnen daher nicht zugelassen.

Schwangerschaft und Stillzeit

Da über die Anwendung des Wirkstoffs während Schwangerschaft und Stillzeit noch keine Erfahrungen vorliegen, muss die Indikation hier sehr streng gestellt werden.

Wechselwirkungen

  Starke CYP3A4-Inhibitoren

Während der Markteinführung gab es Berichte über signifikante Wechselwirkungen mit dem CYP3A4-Inhibitor Ritonavir. Die erhöhte Plasmakonzentration von Fluticasonpropionat resultierte in systemischen Corticoidwirkungen einschließlich Cushing-Syndrom und Nebennierenrindensuppression. Die gleichzeitige Anwendung beider Wirkstoffe sollte daher nur dann erfolgen, wenn der potentielle Nutzen für den Patienten das Risiko überwiegt.

Generell ist zumindest bei gleichzeitiger Anwendung potenter CYP3A4-Inhibitoren Vorsicht geboten.

Die Cytochrom P450-Enzyme (kurz CYP) sind maßgeblich an der Biotransformation von Arzneimitteln beteiligt. CYP-Enzyme sind mischfunktionelle Monooxygenasen, d. h. sie führen ein Sauerstoffatom in das zu transformierende Molekül ein. Durch diese Reaktionen (z. B. Hydroxylierung, N- und S-Oxidation, N- und O-Desalkylierung, Desaminierung) werden die Moleküle hinsichtlich einer leichteren Eliminierbarkeit funktionalisiert. Die CYP-Enzyme weisen eine breite Substratspezifität auf und sind damit für die Biotransformation von vielen, auch strukturell unterschiedlichen Arzneistoffen von Bedeutung. Sowohl der Dünndarm als auch die Leber sind im Bezug auf die CYP-Enzyme die Schlüsselorgane, wobei letztere den höchsten CYP-Enzym-Gehalt aufweist. Häufig sind bestimmte CYP-Enzyme durch Arzneistoffe, aber auch durch Nahrungsbestandteile und Umweltgifte induzier- oder hemmbar. Von größter Bedeutung für die Metabolisierung von Arzneistoffen ist das Isoenzym 3A4.

Zur Gruppe der Arzneistoffe, die Cytochrom P450 Isoenzym 3A4 hemmen, gehören Ciclosporin, Tacrolimus, Aprepitant, Cimetidin, Chloramphenicol, Azol-Antimykotika (Ketoconazol, Itraconazol, Clotrimazol), Antibiotika (Erythromycin, Clarithromycin, NICHT Azithromycin), Virostatika (Delaviridin, Indinavir, Ritronavir, Nelfinavir), Diltiazem, Verapamil, Nifedipin, Felodipin, Fibrate, Cumarine, Amitriptylin u. a. Auch einige Lebensmittel wie z. B. Grapefruitsaft oder Sternfrucht (Karambole) hemmen CYP3A4. Eine besonders starke Hemmung des Isoenzyms 3A4 können z. B. Azolantimykotika und Virustatika hervorrufen.

Zur Gruppe der Induktoren von Cytochrom P450 Isoenzym 3A4 gehören: Virostatika (Efavirenz, Nevirapin), Barbiturate (Phenobarbital), Carbamazepin, Phenytoin, Rifampicin, Johanniskrautextrakte, Oxcarbazepin, Rifabutin.

U. a. werden folgende Arzneistoffe über das Isoenzym 3A4 metabolisiert und daher als Substrate von CYP 3A4 bezeichnet: Benzodiazepine (Alprazolam, Diazepam), Calciumantagonisten (Nifedipin, Amlodipin), HMG-CoA-Reduktasehemmer (Simvastatin, Atorvastatin, Lovastatin; NICHT Fluvastatin und Pravastatin), Phosphodiesteradeinhibitoren (Sildenafil, Tadalafil, Vardenafil), Alfuzosin, Cabergolin, Indinavir, Montelukast.

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Strukturformel

Strukturformel

ratiopharm

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Wirkmechanismus

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Glucocorticoide haben die höchste entzündungshemmende Wirksamkeit von allen Stoffen, die heute verfügbar sind.

Der Arzneistoff ist ein topisches Glucocorticoid, das bei Dosierungen, die systemisch nicht/kaum wirksam sind, eine entzündungshemmende Wirkung hat. Der Wirkstoff bindet an cytosolische Rezeptoren, wodurch ein Hormon-Rezeptor-Komplex entsteht. Cytosolische Glucocorticoid-Rezeptoren finden sich in nahezu allen Geweben. Zwei aktivierte Glucocorticoid-Rezeptoren (GR) gelangen als Homodimer in den Zellkern. Die Wirkung wird im Wesentlichen über 2 Mechanismen vermittelt:
  • Bei der Transaktivierung beeinflusst der aktivierte Glucocorticoid-Rezeptor durch Bindung an sogenannte glucocorticoid-response-elements (GRE) in der Promotor-Region von Genen direkt als Transkriptionsfaktor die Expression von Genen wie z. B. des Phospholipase-A2-Hemmproteins Lipocortin und wirkt dadurch antiinflammatorisch.
  • Bei der Transrepression werden antiinflammatorische und immunsuppressive Effekte durch eine Hemmung von Zielgenen wie z. B. die Hemmung der Synthese von Interleukinen (IL1, IL-5 und IL-6), weiteren Zytokinen wie z. B. TNF-alpha, Enzymen wie z. B. Phospholipase A2 und Cyclooxygenase 2 sowie Leukotrienen aus Leukozyten erreicht. Diese Hemmung von Zielgenen wird -vereinfacht ausgedrückt- durch eine Hemmung der Transkriptionsfaktoren NFκB (gesprochen „en-ef-kappa-be“, NF = „nuclear factor“) und AP-1 (AP = „activating poteine“) erreicht. Der genaue Mechanismus ist viel komplexer und sei hier nur kurz angedeutet: Normalerweise aktivieren z. B. bei entzündlichen Prozessen von der Zelle aufgenommene Zytokine den Transkriptionsfaktor NFκB, der in den Zellkern wandert und dort dann die Genexpression verändert. Dadurch werden zelluläre Signalwege der Immunantwort, Zellproliferation und Zelltod beeinflusst.  Durch Glucocorticoide aktivierte Glucocorticoid-Rezeptoren führen im Zellkern allerdings zur Bildung von IκB, einem Inhibitor von NFκB. Bei Bindung von IκB an NFκB über die eigentliche Bindungsstelle der Zytokine kann NFκB nicht mehr in den Zellkern gelangen, die veränderte Genexpression unterbleibt.

Da die Wirkung über einen Eingriff in die Genexpression erfolgt, tritt sie erst nach einigen Tagen ein. Aus diesem Grund sind intranasal zu applizierende Glucocorticoide nicht zur raschen Abschwellung der Nasenschleimhaut geeignet.

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Patientenhinweis

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Die richtige Art der Anwendung kann für das jeweilige Arzneimittel der Gebrauchs- oder Fachinformation entnommen werden. Folgende allgemeine Hinweise sollten beachtet werden:

  • Vor der Applikation Nase putzen!
  • Suspension aufschütteln!
  • Vor dem ersten Gebrauch und wenn die letzte Gabe mehr als 24 h zurückliegt mehrmals den Abgabemechanismus betätigen, bis ein gleichförmiger Sprühnebel austritt.
  • Liegt die letzte Gabe weniger als 24 Stunden zurück, muss der Abgabemechnismus 1 x betätigt werden, bevor das Arzneimittel erneut benutzt wird!
  • Sprührohr ins Nasenloch einführen und verordnete Dosis anwenden.

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Dosierung

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Vor der ersten Anwendung und nach mehrtägiger Nichtbenutzung muss die Sprühflasche gut geschüttelt und der Pumpmechanismus so lange betätigt werden, bis ein feiner Sprühnebel sichtbar ist.

In der Regel applizieren Erwachsene und Kinder ab 12 Jahren morgens 2 Sprühstöße in jedes Nasenloch. Bei Bedarf kann die Dosierung auf 2 x täglich 2 Sprühstöße pro Nasenloch erhöht werden. Für Kinder ab 4 Jahren wird bei allergischer Rhinitis 1 x täglich morgens ein Sprühstoß pro Nasenloch empfohlen. Bei Bedarf kann hier auf 2 x täglich 1 Sprühstoß erhöht werden. Für eine therapeutische Anwendung ist eine regelmäßige Anwendung notwendig. Dem Patienten muss mitgeteilt werden, dass mit einer sofortigen Wirkung nicht zu rechnen ist und eine maximale Wirkung erst nach 3-4 Behandlungstagen erreicht wird. Sobald die Symptome unter Kontrolle sind, sollte die Therapie mit der kleinsten Dosis fortgesetzt werden, mit der eine effektive Kontrolle der Symptome noch möglich ist.

Systemische Effekte von nasalen Glucocorticoiden können besonders auftreten, wenn diese in hohen Dosen über längere Zeit verordnet wurden.

Es wird empfohlen, das Wachstum von Kindern, die lange Zeit mit nasalen Glucocorticoiden therapiert werden, zu kontrollieren. Bei Wachstumsverzögerung sollte die Therapie überdacht werden.

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