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Folsäure

  

Einteilung

Antianämika

Folsäure

Wirkmechanismus

Substitution des B-Vitamins Folsäure

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Anwendung

Prophylaxe und Therapie von Folsäuremangel

Folsäuremangel

Ein länger bestehender Folsäuremangel wirkt sich auf die Hämatopoese (Blutbildung) aus und führt zu der sog. Folsäuremangelanämie. Die Folsäure gehört zum Vitamin-B-Komplex, der sich aus folgenden Bestandteilen zusammensetzt:
  • Vitamin B1 (Thiamin)
  • Vitamin B2 (Riboflavin)
  • Vitamin B5 (Pantothensäure)
  • Vitamin “B7” (Vitamin H, Biotin)
  • Vitamin “B9” (Folsäure)
  • Vitamin B12 (Cobalamin)

Folsäure ist die Vorstufe des Coenzyms Tetrahydrofolsäure (THF), das eine zentrale Rolle im C1-Stoffwechsel einnimmt. THF wirkt dabei als Lieferant von C1-Bausteinen wie Methyl-, Methylen- oder Formylgruppen für Purine und Pyrimidine zur DNA-Synthese. Die im Körper gespeicherte Folsäure beträgt etwa 13-15 mg. Bei einem durchschnittlichen erwachsenen Tagesbedarf von etwa 300 µg reicht dieser Vorrat etwa 3-4 Monate aus bis ein Mangelzustand manifest wird. Ein alimentärer Folsäuremangel ist sehr selten. In Deutschland sind Alkoholiker gefährdet, deren Ernährung häufig zu einseitig ausfällt. Eine weitere wichtige Risikogruppe sind Schwangere. Während der Schwangerschaft ist der Bedarf an Folsäure deutlich erhöht. Ein sich daraus ergebender Folsäuremangel birgt für das Ungeborene die Gefahr, dass sich am Ende der Embryonalentwicklung das Neuralrohr nicht schließt und es zur sog. Spina bifida („offener Rücken“) kommt. Daher wird Frauen, die schwanger werden möchten, und Frauen in der Frühphase einer Schwangerschaft  empfohlen, etwa 600-800 µg Folsäure pro Tag mit der Nahrung oder durch eine Supplementierung zuzuführen. Auch Erkrankungen, bei denen die Resorption von Folsäure aus dem Dünndarm gestört ist (z. B. bei Zöliakie) oder Arzneistoffe können den Bedarf an Folsäure erhöhen. Hierzu gehören Folsäure-Antagonisten wie Methotrexat, Trimethoprim oder Pyrimethamin, aber auch Antikonvulsiva wie Valproat, Phenytoin oder Carbamazepin, die den Abbau von Folsäure in der Leber fördern. Auch Metformin, Triamteren und Sulfasalazin erhöhen den Folsäurebedarf.

Mit dem Absinken der Hämoglobinkonzentration sinkt die Transportkapazität für Sauerstoff. Da der Sauerstoffbedarf des Körpers aber zunächst gleich bleibt, muss der Körper gegenregulieren, was zu Hypoxie- bzw. Anämie-bedingten Symptomen führt. Grundsätzlich können auch bei einer Folsäuremangelanämie die Anämie-typischen Symptome wie Abgeschlagenheit, Müdigkeit und verminderter Leistungsfähigkeit auftreten. Dennoch verläuft sie eher symptomlos oder symptomarm, weil das Hämoglobin-Defizit (Hb-Wert) nicht so groß wird wie z. B. bei einer Eisenmangelanämie. In der Regel wird eine Folsäuremangelanämie bei Blutbildkontrollen festgestellt. Der Hb ist auf Werte unter 11,5 g/dl bei  Frauen bzw. unter 13,5 g/dl bei Männern erniedrigt. Im Blutbild zeigt sich das Bild einer hyperchromen makrozytären Anämie, d. h. die Erythrozyten haben einen Durchmesser >7,5 µm (MCV erhöht) und erscheinen unter dem Mikroskop sehr rot-intensiv (MCH und MCHC erhöht). Dabei werden erniedrigte Werte für Folsäure bei normalem Vitamin B12 gemessen.

Die kausale Therapie besteht in der Supplementierung von Folsäure. Die Ernährung des Patienten sollte zumindest hinterfragt werden. Obst, grünes Gemüse, Vollkorn oder Milchprodukte enthalten viel Folsäure. Bei manifestem Folsäuremangel sollten Tabletten zu 5 mg zugeführt werden, bis sich das Blutbild normalisiert hat. Zur Prophylaxe von Folsäuremangelzuständen und zur perikonzeptionellen (d. h. um den Zeitpunkt der Empfängnis) Folsäure-Supplementierung stehen niedriger dosierte Tabletten zu 400 µg zur Verfügung. Eine Überdosierung von Folsäure ist wegen der guten Wasserlöslichkeit praktisch nicht möglich. Dennoch besteht die Gefahr, durch hohe Dosen von Folsäure einen manifesten Vitamin B12-Mangel zu übersehen:  Vitamin B12 wird für die Rückgewinnung der Tetrahydrofolsäure im Körper benötigt. Somit führt ein Vitamin B12-Mangel letztlich auch zu einem Folsäuremangel und damit zu einer hyperchromen makrozytären Anämie, die durch einen ausreichenden alimentären Ersatz der Folsäure behandelbar ist. Nicht behandelt werden in dieser Situation jedoch die bei Vitamin B12-Mangel auftretenden, später irreversiblen neurologischen Schäden infolge der unzureichenden Myelinscheiden-Synthese.


Anämie

Eine Anämie (Blutarmut) bezeichnet einen verminderten Hämoglobingehalt des Blutes unter die altersentsprechende Norm. Laut WHO liegt dabei die gemessene Hämoglobinkonzentration < 13 g/dl bei Männern bzw. < 12 g/dl bei Frauen (= Hb-Wert). Die Einteilung von Anämien gestaltet sich schwierig.
Eine sehr grob orientierende Einteilung ist die Unterteilung in angeborene und erworbene Anämien. Angeborene Formen sind etwa die Kugelzellanämie, bei der ein genetischer Defekt der Zellmembran von Erythrozyten vorliegt oder die Hämoglobinopathien, bei denen ein genetischer Defekt zu einer Störung in der Hämoglobinsynthese führt, wie z. B. bei den Thalassämien und Sichelzellanämien. In der Regel sind die mit Arzneistoffen behandelten Anämien erworben (z. B. Eisenmangel, Folsäuremangel, etc.).
Eine andere Einteilung der Anämien richtet sich nach der Form und dem Aussehen von Erythrozyten. Hierbei wird nach Hämoglobingehalt pro Erythrozyt (hyper-, normo-, hypochrom), Größe (makro-, normo, mikrozytär) und Form der Erythrozyten (z. B. Sichelzellen, Kugelzellen) unterschieden. Eine weitere Unterteilung richtet sich nach der Regenerationsrate der Erythrozyten (Erythropoese), d. h. es wird danach geschaut, wie viele Retikulozyten (= „junge“ Erythrozyten) im Blut sind. Sind viele Retikulozyten im Blutbild, scheint der Abbau von Erythrozyten zu hoch oder ein Blutverlust vorzuliegen. Sind zu wenige Retikulozyten im Blut, ist die Bildung gestört.
Eine letzte Einteilung richtet sich nach der Ätiologie. Sie scheint im Rahmen der Wirkstoffprofile am sinnvollsten. Danach gibt es Substrat- oder Cofaktormangel wie z. B. der Eisen-, Vitamin-B12- oder Folsäuremangel.  Daneben gibt es die Blutungsanämien (chronisch oder akut), renale Anämien, Anämien durch chronische Erkrankungen wie z. B. Infekte oder Tumore, Immundefektanämien, die o. g. angeborenen Anämien und weitere, eher seltene Ursachen wie z. B. Knochenmarkserkrankungen. Bei dieser Einteilung wird ersichtlich, dass eine Anämie häufig als Symptom einer anderen Grunderkrankung auftritt.

Mit dem Absinken der Hämoglobinkonzentration sinkt die Transportkapazität für Sauerstoff. Da der Sauerstoffbedarf des Körpers aber zunächst gleich bleibt, muss der Körper gegenregulieren, was zu Hypoxie- bzw. Anämie-bedingten Symptomen führt. Die Symptome eskalieren mit zunehmendem Hämoglobin-Defizit. Dabei stehen anfangs Abgeschlagenheit, Müdigkeit und verminderte Leistungsfähigkeit im Vordergrund. Im weiteren Verlauf werden die Haut und Schleimhäute blass, was zuerst an der Mundschleimhaut und Augenbindehaut auffällt. Durch die Gegenregulation des Körpers kommt es zur Tachykardie und erhöhten Atemfrequenz bis hin zur Dyspnoe (subjektiv empfundene Atemnot bzw. erschwerte Atmung). Eine Herzinsuffizienz oder Angina pectoris wird hierdurch begünstigt oder verschlechtert. Auch die Hypoxie im ZNS führt zu Symptomen wie Kopfschmerzen, Ohrgeräuschen (Tinnitus), Sehstörungen, Schwindel bis hin zur Ohnmacht. Durch eine Hypoxie in den Nieren kann es zu Mikrohämaturie (erst mikroskopisch sichtbares Blut im Urin) und Proteinurie (Proteine im Urin) kommen. Akute Anämien wie z. B. durch einen massiven Blutverlust werden ab Werten unter 7 mg/dl Hämoglobin lebensbedrohlich. Dagegen kann der Körper eine lange bestehende oder eine sich langsam entwickelnde Anämie wie z. B. eine Tumor-Anämie erstaunlich gut kompensieren. So werden bei geringsten Symptomen, aber deutlich sichtbarer Blässe Hb-Werte unter 7 mg/dl toleriert.

Die Diagnostik orientiert sich zunächst an der Anamnese, bei der die o. g. Symptome beurteilt werden. Eine umfangreiche Blutuntersuchung muss in jedem Fall durchgeführt werden. Abweichungen von den unten angeführten Normalwerten machen eventuell weitere Untersuchungen notwendig (z. B. bei zu wenigen Retikulozyten eine Knochenmarksuntersuchung) oder können bereits eine adäquate Therapie einleiten:

Normalwerte
  • Erythrozyten: 4,1-5,4 Mio./µl (w) bzw. 4,5-6,0 Mio./µl (m)
  • Hämoglobin: 11,5-16,4 g/dl (w) bzw. 13,5-18 g/dl (m)
  • MCH: 28-32 pg
  • MCHC: 30-36 g/dl
  • MCV: 76-88 fl
  • Retikulozyten: 7-15 ‰
  • Hämatokrit: 35-45 % (w) bzw. 36-48 % (m)
  • Ferritin: 22-112 µg/l (w) bzw. 34-310 µg/l (m)
  • Transferrin: 212-360 mg/dl
  • Vitamin B12: > 300 ng/l
  • Folsäure: > 2,5 ng/ml

MCH: mittlerer korpuskulärer Hämoglobingehalt
MCHC: mittlere korpuskuläre Hämoglobinkonzentration
MCV: mittleres korpuskuläres Volumen

Patientenhinweis

Vor Therapiebeginn muss ein Vitamin B12-Mangel ausgeschlossen werden.
Regelmäßiger Alkoholkonsum kann zu einem erhöhten Folsäure-Bedarf führen.

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Dosierung

Bei Folsäuremangelzuständen:
Täglich 1-3 Tabletten mit 5 mg Folsäure peroral

Prophylaktische und perikonzeptionelle Einnahme:
Täglich 1-2 Tabletten mit 400 µg Folsäure

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Nebenwirkungen

  Schlafstörungen, Depressionen

Zu diesen Nebenwirkungen kann es nach sehr hohen Dosierungen kommen.

Kontraindikationen

Wechselwirkungen

  Antiepileptika

Bei der gleichzeitigen Anwendung kann es zu einer Herabsetzung der Krampfschwelle kommen.
Des Weiteren können Antiepileptika wie Barbiturate, Primidon und Pheytoin durch eine Hemmung der Dekonjugation (Folsäure wird in der Narung und im Körper als Polyglutamat gespeichert) oder der Dihydrofolatreduktase einen Folsäuremangel auslösen.

Antiepileptika anzeigen

  Folsäureantagonisten, z. B. Methotrexat

Bei der gleichzeitigen Anwendung von Folsäure und Folsäureantagonsiten wie Methotrexat, Trimethoprim, Proguanil und Pyrimethamin kann es zu einer gegenseitigen Wirkungsaufhebung kommen.

Folsäureantagonisten, z. B. Methotrexat  anzeigen

  Fluorouracil oder orale Fluoropyrimidine

Die gleichzeitige Einnahme von hohen Folsäuredosen kann zu einer Wirkungsverstärkung und damit zu einer höheren (Zyto-)Toxizität von Fluorouracil oder oralen Fluoropyrimidinen wie Capecitabin führen. Dieses kann sich z. B. durch schwere Durchfälle äußern.

  Chloramphenicol

Das Ansprechen auf die Folsäuretherapie kann verhindert werden.
Die Gabe von Chloramphenicol an Folsäuremangel-Patienten sollte möglichst komplett vermieden, oder zumindest sehr kritisch geprüft werden.

  Alkohol

Strukturformel

Strukturformel

ratiopharm

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Wirkmechanismus

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Folsäure ist ein "Prodrug" und wird im Körper unter Beteiligung von Vitamin C zu Tetrahydrofolsäure reduziert. Diese ist an der Übertragung von C1-Bausteinen beteiligt und nimmt damit eine zentrale Stellung im Intermediärstoffwechsel ein.
Folsäure wird von den Darmbakterien im Kolon gebildet. Da die Aufnahme aus diesem Darmabschnitt aber nur unzureichend ist, kann es bei zu geringer Zufuhr zu Folsäuremangel kommen. Folsäuremangel kann auch durch die Anwendung von Folsäureantagonisten, Antiepileptika und oralen Kontrazeptiva durch eine Hemmung der Dekonjugation (Folsäure wird in der Narung und im Körper als Polyglutamat gespeichert) oder der Dihydrofolatreduktase auftreten. Folsäuremangelzustände werden auch bei Alkoholikern durch die direkte Antifolatwirkung des Ethanols und bei Schwangeren durch einen erhöhten Bedarf beobachtet. Die Resorption von zugeführter Folsäure erfolgt im Dünndarm durch überwiegend aktiven Transport.
Bei einem Folsäuremangel wird die Zellteilung gestört. Dies äußert sich hauptsächlich an den blutbildenden Geweben (makrozytäre Anämie). In den ersten Wochen der Schwangerschaft kann es zu Dysraphien (Störungen des Verschlusses des Neuralrohrs; z. B. Spina bifida) kommen.

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Patientenhinweis

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Vor einer Therapie mit Folsäure sollte bei einer bestehenden megaloblastären Anämie auf einen eventuell bestehenden Vitamin B12-Mangel getestet werden. Der Normwert für Vitamin B12 im Blutserum liegt zwischen 200-1100 pg/ml. Hypervitaminosen sind wegen der guten Wasserlöslichkeit des Vitamins nicht zu erwarten. Vitamin B12 ist für die Regeneration von Tetrahydrofolsäure notwendig und kann sekundär auch zu einem Folsäure-Mangel führen. Bei dieser Konstellation besteht dann die Gefahr, dass nur der sekundäre Folsäure-Mangel behandelt wird und der Vitamin B12-Mangel bestehen bleibt. Die megaloblastäre Anämie kann damit zwar erfolgreich behandelt werden, jedoch können sich durch den weiter bestehenden Vitamin B12-Mangel zum Teil irreversible ZNS-Schäden mit Parästhesien, Psychosen und Störungen von Motorik und Sensorik entwickeln.

Alkohol wirkt auch als ein Folsäure-Antagonist. Daher besteht bei chronischem Alkoholkonsum ein erhöhter Folsäure-Bedarf.

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Dosierung

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Bei Folsäuremangelzuständen, die diätetisch nicht behoben werden können, sollten täglich 1-3 mal 5 mg peroral mit etwas Flüssigkeit zu den Mahlzeiten eingenommen werden. Bei Malabsorptionsstörungen  wie z. B. Zöliakie oder bei Dialysepatienten sollte auf parenterale Applikationsformen ausgewichen werden.

Bei Folsäuremangelzuständen während der Schwangerschaft wird eine maximale Tagesdosis von 5 mg Folsäure empfohlen. Sie ergab in kontrollierten Studien keine Hinweise auf embryotoxische Wirkungen.

Zur Primärprävention von Neuralrohrdefekten sollte bereits ca. 4 Wochen vor der Konzeption mit einer täglichen Gabe von 0,4-0,8 mg Folsäure begonnen werden. Die Therapie sollte dann bis 12 Wochen nach der Konzeption fortgesetzt werden.

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