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Formoterol

  

Einteilung

Broncholytika / Antiasthmatika

BETA2-Sympathomimetika (langwirksam)

Wirkmechanismus

Langwirksame Bronchospasmolyse durch Agonismus an β2-Adrenozeptoren der Lunge

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Anwendung

Chronisch obstruktive Lungenerkrankung (COPD)

Die chronische obstruktive Lungenerkrankung (chronic obstructive pulmonary disease = COPD) ist ein Sammelbegriff für die chronisch-obstruktive Bronchitis und das Lungenemphysem. Die COPD ist dadurch gekennzeichnet, dass sich vermehrter Husten und übermäßige Sputumproduktion einstellt, welches den Luftstrom vor allem beim Ausatmen behindert und im Lauf der Jahre neben der Atemnot auch eine Überblähung (Emphysem) der Lunge zur Folge hat. Eine nicht unwesentliche Rolle bei der COPD stellt das Rauchen dar. 90 % aller COPD Erkrankten sind Raucher oder waren es einmal. Der im Tabakrauch enthaltende Nikotingehalt beeinträchtigt die Zilienfuktion im Bronchialsystem, so dass enthaltener Schleim nicht richtig abtransportiert wird und Bakterien somit als "Brutstätte" dienen kann. Durch die kontinuierliche Entzündung kommt es zu einer zunehmenden Veränderung der Schleimhaut, welche zum einen hyperreagibel gegenüber unspezifischen Reizen wird und sich damit kontinuierlich entzünden kann. Zum anderen kommt es zum Ungleichgewicht proteolytischer und antiproteolytischer Faktoren in den Alveolen, welche Alveolarstrukturen zerstören. Durch die Paarung aus verstärkter proteolytischer Aktivität in den Alveolen und dem verstärkten Druck beim Ausatmen gegen die Obstruktion kommt es später zur Überblähung der Alveolen mit Funktionsverlust, welche in einem ausgeprägten Lungenemphysem mündet. Eine COPD grenzt sich dahingehend von einem Asthma bronchiale ab, als dass der Krankheitsprozess chronisch progredient ist und nicht wie beim Asthma reversibel.

Die Schwere der Erkrankung wird nach dem forcierten exspiratorischen Volumen in einer Sekunde (FEV1) beurteilt (Deutsche Atemwegsliga).
Stufe 0 (Risiko/Normalwert): 100 % des altersbezogenen Normal- bzw. Sollwertes
Stufe I (leichte COPD): mehr als 80 % des Normalwertes
Stufe II (mäßige COPD): 50 bis 80 % des Normalwertes
Stufe III (schwere COPD): 30 bis 50 % des Normalwertes
Stufe IV (sehr schwere COPD): weniger als 30 % des Normalwertes

Bei leichter COPD werden vor allem bei Bedarf kurzwirksame inhalative Brochodilatatoren gegeben, wie das Anticholinergikum Ipratropiumbromid und die Betamimetika Salbutamol, Fenoterol und Terbutalin.
Für die Dauertherapie ab Stufe II werden die langwirksame Betamimetika Formoterol, Salmeterol oder Indacaterol und das Anticholinergikum Tiotropiumbromid angewendet. Theophyllin wird als Mittel der dritten Wahl empfohlen.
Inhalative Glucocorticoide sollten ab Stufe III eingesetzt werden.

Symptomatische Behandlung von Atemwegsobstruktionen

Bei der Substanz handelt es sich um ein langwirksames β2-Mimetikum, dass für die Dauertherapie, nicht aber für die Behandlung eines akuten Anfalls geeignet ist.
Zu der Dauermedikation sollte stets eine antiinflammatorische Begleitbehandlung erfolgen.

Das Asthma bronchiale ist eine chronisch entzündliche Erkrankung des Bronchialsystems, welche anfallsweise zu Atemnot führt. Ursächlich ist hierbei eine Verengung des luftleitenden Systems (Obstruktion) durch 1) Verkrampfung des Bronchialmuskulatur, 2) Ödembildung in der Bronchialschleimhaut und 3) übermäßige Bildung von zähem Schleim (Hyper/Dyskrinie). Die Symptome des Anfalls gliedern sich auf in teils bedrohliche Atemnot, exspiratorische Atemgeräusche wie Giemen und Brummen (Exspiratorischer Stridor) und das Abhusten zähen glasigen Schleims. Auslöser dieser pathologischen Mechanismen sind zum einen eine allergische Reaktion vom Soforttyp und zum anderen eine Hyperreagibilität auf unspezifische Reize wie kalte Luft, Vireninfektionen, staubhaltige Luft etc. Im Gegensatz zur chronisch obstruktiven Lungenerkrankung (COPD) sind die Symptome des Asthma bronchiale nach dem Anfall vollständig reversibel.
Bei

Stufenschema der Deutschen Atemwegsliga zur Behandlung des Asthma bronchiale:

Die Behandlung von Asthma richtet sich nach der jeweiligen Asthmakontrolle (kontrolliertes, teilweise kontrolliertes, unkontrolliertes Asthma). Die Einteilung der Asthmakontrolle erfolgt anhand klinisch leicht zu erfassender Parameter, wie z. B. der Anzahl der Symptome tagsüber und nachts oder wie häufig die Bedarfs- oder Notfallmedikation eingesetzt werden musste. Die Angaben beziehen sich auf den Zeitraum einer Woche.
Zum Erreichen eines kontrollierten Asthmas stehen fünf Therapiestufen mit unterschiedlichen Therapieoptionen zur Verfügung. Nur der bisher unbehandelte Patient beginnt auf einer seinem Asthamschweregrad entsprechenden Therapiestufe. Bei allen anderen Patienten richtet sich die Therapie nach dem aktuellen Grad der Asthmakontrolle. Das bedeutet, dass eine eventuelle Therapieanpassung innerhalb des Stufenschemas nach oben ("step up") oder auch nach unten erfolgen kann ("step down") kann.
Grundlage auf allen Stufen ist eine Asthmaschulung und die Vermeidung inhalativer Reizstoffe.

Stufe 1:
Bei Bedarf Inhalation eines kurz wirksamen β2-Sympathomimetikums (z. B. Salbutamol).

Stufe 2:
Bei Bedarf Inhalation eines kurz wirksamen β2-Sympathomimetikums und regelmäßige Inhalation einer niedrigen Dosis eines inhalativen Corticosteroids (z. B. Beclometason). In begründeten Fällen steht als Alternative für die Dauermedikation der Leukotrienrezeptorantagonist Montelukast zur Verfügung.

Stufe 3:
Bei Bedarf Inhalation eines kurz wirksamen β2-Sympathomimetikums und regelmäßige Inhalation einer niedrigen Dosis eines inhalativen Corticosteroids und regelmäßige Inhalation eines lang wirksamen β2-Sympathomimetikums (z. B. Formoterol). In begründeten Fällen stehen als Alternative für die Dauermedikation mittel- bis hochdosierte inhalative Corticosteroide oder niedrigdosierte inhalative Corticosteroide plus den Leukotrienrezeptorantagonisten Montelukast oder niedrigdosierte Corticosteroide plus Theophyllin zur Verfügung.

Stufe 4:
Bei Bedarf Inhalation eines kurz wirksamen β2-Sympathomimetikums und regelmäßige Inhalation eines mittel- bis hochdosierten inhalativen Corticosteroids und regelmäßige Inhalation eines lang wirksamen β2-Sympathomimetikums. Gegebenenfalls können zusätzlich der Leukotrienrezeptorantagonist Montelukast und/oder Theophyllin gegeben werden. Diese beiden Medikamente stehen auch in begründeten Fällen als Alternative für das lang wirksamen β2-Sympathomimetikum zur Verfügung.

Stufe 5:
Auf Stufe 5 wird analog zu Stufe 4 behandelt. Zusätzlich steht hier aber die Gabe eines oralen Corticosteroids zur Verfügung. Außerdem wird bei IgE-vermittelter Krankheitsursache der monoklonale Anti-IgE-Antikörper Omalizumab eingesetzt.

Prophylaxe von Asthmaanfällen

Steht in nächster Zeit ein Allergenkontakt bevor oder eine Anstrengung bei Anstrengungsasthma, so kann eine prophylaktische Anwendung erfolgen.

Patientenhinweis

Zur Überwachung des Gesundheitsstatus sollten tägliche Peak-flow-Messungen erfolgen und diese vom Patienten dokumentiert werden.
Vor der ersten Anwendung sollte eine genaue Einführung in die Handhabung des jeweiligen Inhalationsgerätes erfolgen.
Soweit verordnet, muss eine antientzündliche Therapie konsequent durchgeführt werden.
Das Arzneimittel ist nicht für die Behandlung akuter Asthmaanfälle geeignet. Hierfür sollte stets ein kurz wirksames β2-Mimetikum mit sich geführt werden.

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Dosierung

Erwachsene:
2 x täglich 12-24 µg inhalativ (maximale Einmaldosis 36 µg, maximale Tagesdosis 48 µg)

Kinder > 5 Jahre:
1-2 x täglich 6-12 µg inhalativ (maximale Einmaldosis 18 µg, maximale Tagesdosis 24 µg)

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Nebenwirkungen

  Husten

Jede Inhalationstherapie kann zu lokalen Irritationen von Mund- und Bronchialschleimhaut führen. Dieses kann zu einer Verschlechterung des Asthmas führen mit Husten, Atemnot und Keuchen. Die schwerste Form ist dabei ein durch die Inhalation ausgelöster Bronchospasmus, der eine sofortige Therapie mit einem kurzwirksamen Broncholytikum wie z. B. Salbutamol erforderlich macht.

Deshalb sind Patienten darüber zu informieren, immer ein kurzwirksames Broncholytikum für den Bedarfsfall bei sich zu tragen. Das den Bronchospasmus auslösende Inhalativum muss sofort abgesetzt werden. Über eine eventuelle Fortsetzung der Therapie muss der behandelnde Arzt entscheiden.

  Kopfschmerzen

β2-Adrenozeptoren finden sich nicht nur in der Bronchialmuskulatur, sondern auch in der glatten Muskulatur von Blutgefäßen. Auch hier kommt es durch Stimulation mit Agonisten zu einer Vasodilatation. Dieses macht physiologisch in den Bereichen Sinn, welche unter Stress besser durchblutet werden müssen (Herzkranzgefäße und Hirngefäße).
Eine typische Folge der Erweiterung von Gehirngefäßen ist Kopfschmerz.

  Tremor

Diese häufige Nebenwirkung kommt durch einen Effekt an der quergestreiften Muskulatur zustande und geht nach einigen Wochen meist zurück.

  Nervosität

β-Sympathomimetika können bei systemischer Resorption auch zu einer zentralnervösen Stimulation von Adrenozeptoren führen und daher Unruhe und Nervosität auslösen.

  Tachykardie, Tachyarrhythmie

Da die β2-Mimetika nicht absolut β2-selektiv sind, können sie am Herzen über β1-Rezeptoren zu Tachykardie und Tachyarrhythmien führen.

  Hyperglykämie

β-Sympathomimetika aktivieren die Adenylatcyclase, es wird cAMP gebildet, das die Proteinkinase A aktiviert, die wiederum aktive Leber- und Muskelphosphorylasen aus inaktiven Vorstufen bildet. Diese Phosphorylasen katalysieren den Abbau von Glykogen und somit die Freisetzung von Glucose aus Leber und Muskel. So kann es zu einer Hyperglykämie kommen.

  Hypokaliämie

Durch β2-Agonisten kann es zu einer vermehrten Aufnahme von Kalium in die Skelettmuskulatur kommen, die zu einer Hypokaliämie führen kann.
Eine Hypokaliämie kann Müdigkeit, Muskelschwäche, Obstipation und Herzrhythmusstörungen hervorrufen.

Kontraindikationen

Schwere Herz-Kreislauferkrankungen

Der inhalative Einsatz von β2-Sympathomimetika sollte bei Patienten mit schweren kardiovaskulären Grunderkrankungen wie frischer Herzinfarkt, tachykarden Rhythmusstörungen, KHK, Klappenstenose und so weiter nur unter Vorsicht erfolgen, da die Substanzen diese Erkrankungen negativ beeinflussen können. Die systemische Applikation der so verfügbaren Substanzen ist absolut kontraindiziert.

Hyperthyreose

Schilddrüsenhormone haben einen permissiven Effekt auf die Wirkung von Sympathomimetika. Daher kann es bei Patienten mit unbehandelter Schilddrüsenüberfunktion zu einer Verstärkung der Nebenwirkungen kommen. Der Einsatz von Sympathomimetika sollte daher mit Vorsicht erfolgen. Die systemische Applikation ist kontraindiziert.

Phäochromozytom

Es handelt sich um einen Tumor des chromaffinen Gewebes. Der Tumor setzt in hohem Maße Catecholamine frei (Noradrenalin, Adrenalin), was zu beschleunigtem Herzschlag, Bluthochdruck, Schwitzen usw. führen kann.
Die vermehrte Freisetzung von Katecholaminen kann das kardiale Risiko erhöhen.

Schlecht eingestellter Diabetes mellitus

β2-Sympathomimetika haben einen Blutzucker-erhöhenden Effekt. Daher sollten die Substanzen nur mit Vorsicht bei Patienten mit schlecht eingestelltem Diabetes eingesetzt werden. Der Blutzuckerspiegel sollte engmaschig überprüft werden.

Schwangerschaft und Stillzeit

Die Substanz sollte besonders im 1. Trimenon der Schwangerschaft nur nach strenger Indikationsstellung appliziert werden, da keine ausreichenden Daten zur Anwendung beim Menschen vorliegen.
Tierversuche erbrachten weder embryotoxische noch teratogene Wirkungen.
Am Ende der Schwangerschaft ist ein wehenhemmender Effekt möglich (es existieren Zubereitungen mit dieser Indikation), der bei der inhalative Anwendung allerdings unwahrscheinlich ist.
Von Experten wird die inhalative Anwendung von β2-Mimetika in der Schwangerschaft als sicher angesehen.

Von der Substanz ist nicht bekannt, ob sie in die Muttermilch übergeht.

Wechselwirkungen

  Weitere BETA-Mimetika

Neben einer gegenseitigen Wirkverstärkung kommt es auch zu einer Verstärkung der Nebenwirkungen (Tachykardie, Arrhythmie).
Die Substanz kann das Risiko für die Entstehung einer Hypokaliämie erhöhen.

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  Methylxanthine z. B. Theophyllin

Neben einer gegenseitigen Wirkverstärkung kommt es auch zu einer Verstärkung der Nebenwirkungen (Tachykardie, Arrhythmie).
Die Substanz kann das Risiko für die Entstehung einer Hypokaliämie erhöhen.

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  Anticholinergika

Anticholinergika und β2-Sympathomimetika können sich gegenseitig in ihrer bronchienerweiternden Wirkung verstärken. Es kommt aber auch zu einer Verstärkung der Nebenwirkungen.
Bei Patienten mit Engwinkelglaukom kann es bei der pulmonalen Applikation sowohl von Anticholinergika als auch von β2-Sympathomimetika leichter zu einem Glaukom-Anfall kommen.
Indacaterol kann das Risiko für die Entstehung einer Hypokaliämie erhöhen. Daher darf die Substanz nicht gleichzeitig mit anderen langwirksamen β2-Mimetika angewendet werden.

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  Glucocorticoide

Glucocorticoide können neben ihrer immunsuppressiven Wirkung die Empfindlichkeit und Expression von β2-Rezeptoren in der Lunge steigern und dadurch die Wirksamkeit von β-Mimetika verbessern (= β-permissiver Effekt). Durch die bronchienerweiternde Eigenschaft des β-Mimetikums kommt es wiederum zu einer besseren Wirksamkeit des Glucocorticoids. Diese Effekte sind in den meisten Fällen erwünscht.

Sowohl Glucocorticoide (über ihre mineralocorticoide Wirkung) als auch β-Mimetika (über ihre agonistische Wirkung an den β1-Rezeptoren der Macula-Densa-Zellen und dadurch Aktivierung des Renin-Angiotensin-Systems) können zu einer Hypokaliämie führen.

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  BETA-Blocker

Es kommt zu einer gegenseitigen Wirkungsabschwächung.
β-Blocker können bei Patienten mit Asthma bronchiale schwere Bronchospasmen auslösen.

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  Diuretika

Das Risiko für die Entstehung einer Hypokaliämie kann erhöht werden.

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  MAO-Hemmstoffe z. B. Moclobemid

Die gleichzeitige Anwendung kann das QTc-Intervall verlängern und das Risiko für Arrhythmien erhöhen.

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  Arzneimittel, die das QT-Intervall verlängern

Durch eine Verlängerung des QT-Intervalls kann das Risiko für ventrikuläre Arrhythmien steigen. Es kann z. B. zu lebensbedrohlichen Torsade de Pointes-Arrhythmien kommen.
Beispiele für Substanzen, die das QT-Intervall verlängern, sind:
Chinidin, Disopyramid, Procainamid, Phenothiazine, Antihistaminika (Terfenadin), Monoaminoxidasehemmer und trizyklische Antidepressiva.

  Herzglykoside

Die Substanz kann eine vermehrte Aufnahme von Kalium in die Skelettmuskulatur bewirken. Durch die entstehende Hypokaliämie können Herzglykoside leichter an die Na-K-ATPase binden und so stärker wirken.
Da Herzglykoside nur eine schmale therapeutische Breite haben, sollten ihre Serumspiegel streng überwacht werden.

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  Halogenierte Anästhetika z. B. Halothan

Es kann leichter zu schweren Herzrythmusstörungen und Blutdrucksenkungen kommen. Aus diesem Grund sollte die Substanz mindestens 12 Stunden vor einer Narkose mit halogenierten Anästhetika nicht mehr angewendet werden.

Strukturformel

Strukturformel

ratiopharm

SimpleSoft
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Wirkmechanismus

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Die β2-Adrenozeptor-Agonisten (β2-Mimetika) werden in kurz wirksame (Fenoterol, Salbutamol und Terbutalin mit einer Wirkdauer von 4-6 Stunden), lang wirksame (Salmeterol und Formoterol mit einer Wirkdauer von 12 Stunden) und sehr lang wirksame (Indacaterol mit einer Wirkdauer von 24 Stunden) Substanzen eingeteilt.
Durch den Agonismus an den β2-Rezeptoren kommt es zu einer Erschlaffung der glatten Muskulatur in den Bronchien und den Blutgefäßen. Durch eine Hemmung der Mediatorfreisetzung aus den Mastzellen (allerdings deutlich schwächer als bei den Entzündungshemmern) und die Anregung der Zilienaktivität kommt es zu einer weiteren Verbesserung des Lungenstatus.
In höheren Dosierungen kommt es neben Effekten auf die glatte Muskulatur auch zu Wirkungen an der quergestreiften Muskulatur, da keine absolute β2-Selektivität besteht. Dadurch kann ein Tremor, die am häufigsten auftretende Nebenwirkung, die meist aber nach einigen Wochen nachlässt, hervorgerufen werden.
Für die Akutbehandlung eignen sich besonders die kurz wirksamen Substanzen. Für die Dauerbehandlung können diese auch genutzt werden, müssen dann allerdings häufiger als die lang wirksamen Substanzen angewendet werden. Bei Salmeterol und Formoterol reicht eine zweimal tägliche, bei Indacaterol eine einmal tägliche Gabe aus.  

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Patientenhinweis

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Anwendung des Novolizers:
  • Patrone einsetzen
  • Schutzkappe entfernen
  • Pulverdosis durch Knopfbetätigung freigeben (Fenster wird grün)
  • Tief ausatmen (nicht in das Gerät!)
  • Mundstück mit den Lippen fest umschließen
  • Waagerecht kräftig inhalieren, bis ein Klicken zu hören ist (das Fenster wird wieder rot); Atem einige Sekunden einhalten und dann langsam ausatmen
  • Schutzkappe wieder aufsetzen

Anwendung eines Turbohalers:
Der Turbohaler arbeitet atemzuggesteuert. Die abgegebenen Mengen sind sehr gering und werden vom Patienten oft nicht wahrgenommen. Dies bedeutet aber nicht, dass kein Wirkstoff abgegeben wurde!
  • Schutzkappe abschrauben
  • Gerät aufrecht halten; das Dosierrad zeigt nach unten
  • Dosierrad einmal jeweils bis zum Anschlag hin- und herdrehen, um eine Dosis abzuteilen (durch mehrmaliges Drehen wird die Dosis nicht größer)
  • Tief ausatmen; Nie in das Gerät ausatmen!
  • Das Mundstück mit den Lippen fest umschließen und kräftig einatmen
  • Das Mundstück absetzen und den Atem einige Sekunden einhalten; dann langsam ausatmen
  • Schutzkappe gleich wieder aufschrauben

Anwendung eines Inhalators, der mit Kapseln befüllt wird:
  • Schutzkappe abziehen
  • Den unteren Teil festhalten und das Mundstück in Pfeilrichtung drehen; im unteren Teil wird ein Hohlraum sichtbar
  • 1 Kapsel mit trockenen Fingern in den unteren Teil des Inhalators einlegen und das Mundstück zurückdrehen
  • Inhalator aufrecht halten (Mundstück nach oben) und beide Knöpfe gleichzeitig fest eindrücken und wieder loslassen (die Kapsel wird durchstochen)
  • Tief ausatmen (nicht in das Gerät!)
  • Das Mundstück mit den Lippen fest umschließen und schnell und kräftig einatmen
  • Das Mundstück absetzen und den Atem einige Sekunden einhalten; dann langsam ausatmen
  • Überprüfen, ob noch Pulver in der Kapsel ist; wenn ja, die letzten drei Schritte wiederholen; ansonsten die leere Kapsel entfernen
  • Schutzkappe wieder aufsetzen

Anwendung eines Dosieraerosols:
Vor der ersten Anwendung: Dosieraerosol 1 x betätigen
Bei jeder Anwendung:
  • Schutzkappe entfernen
  • Tief ausatmen
  • Dosieraerosol so in die Hand nehmen, dass das Mundstück nach unten und der Behälterboden nach oben zeigt
  • Mundstück mit den Lippen fest umschließen
  • Tief einatmen und dabei fest auf den Boden des Behälters drücken, damit ein Hub ausgelöst wird; Atem einige Sekunden anhalten, dann das Mundstück aus dem Mund nehmen und langsam ausatmen
  • Schutzkappe wieder aufsetzen

Anwendung des Spiromax:
  • Inhalator senkrecht halten mit der Mundöffnung nach unten
  • Schutzkappe nach unten klappen bis ein deutliches Klicken zu hören ist
  • Tief ausatmen (nicht in das Gerät)
  • Mundstück zwischen die Zähne nehmen und mit den Lippen umschließen
  • Tief einatmen, das Gerät absetzen und den Atem einige Sekunden anhalten; dann langsam ausatmen
  • Schutzkappe wieder hochklappen

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Dosierung

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Erwachsenen:
  • Akutbehandlung: 6-12 µg mit dem Turbohaler inhalieren
  • Dauerbehandlung: 2 x täglich 6-12 µg (in schweren Fällen bis zu 24 µg) inhalieren
  • Anfallsprophylaxe: 12 µg 15 min vor einer Anstrengung mit dem Turbohaler oder Novolizer inhalieren
  • in Einzelfällen kann eine Applikation von 3 Hüben à 12 µg als Einzeldosis und eine Tagesdosis von 72 µg notwendig sein. Sollte dieses mehr als 2 x wöchentlich der Fall sein, so sollte der derzeitige Therapieplan umgestellt werden.

Kinder im Alter von 6-12 Jahren:
  • Akutbehandlung: 6-12 µg mit dem Turbohaler inhalieren
  • Dauerbehandlung: 1-2 x täglich 6-12 µg inhalieren
  • Anfallsprophylaxe: 6-12 µg 15 min vor einer Anstrengung mit dem Turbohaler oder Novolizer inhalieren
  • in Einzelfällen kann eine Applikation von 3 Hüben à 6 µg als Einzeldosis und eine Tagesdosis von 36 µg notwendig sein. Sollte dieses mehr als 2 x wöchentlich der Fall sein, so sollte der derzeitige Therapieplan umgestellt werden.

Formoterol ist als "Contoller" eigentlich nicht zur Therapie des akuten Asthmaanfalls gedacht, jedoch besitzt ein Fertigarzneimittel eine Zulassung für diese Indikation.
Wird plötzlich eine höhere Dosis als früher benötigt, so sollte der Arzt konsultiert werden, um gegebenenfalls den Therapieplan umzustellen.
Bei der Dauerbehandlung sollte stets zusätzlich eine konsequente antientzündliche Therapie durchgeführt werden. Wird dieses nicht getan, so können größere Mengen der Substanz nötig werden, was zu Komplikationen bis hin zum Tod führen kann.
Besteht eine Begleitmedikation mit Inhalatoren, so sollte das Broncholytikum als "Lungenöffner" als erstes angewendet werden.
Da die Substanz eine Wirkdauer von 12 Stunden hat, sollten die Inhalationen jeweils mit 12 Stunden Abstand voneinander erfolgen.

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