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Frovatriptan

    

Einteilung

Schmerz und Entzündung

Migränemittel

Wirkmechanismus

Selektiver 5-HT1B- und 5-HT1D-Rezeptor-Agonist

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Anwendung

Akuter Migränekopfschmerz mit und ohne Aura

Bei der Migräne kommt es anfallsartig zu heftigen, häufig einseitigen, pulsierenden Kopfschmerzen. Körperliche Aktivität verstärkt den Kopfschmerz. Die Attacken können von Appetitlosigkeit, Übelkeit, Erbrechen, Lichtscheu, Lärmempfindlichkeit und Überempfindlichkeit gegenüber bestimmten Gerüchen begleitet sein und dauern in der Regel 4-72 Stunden. Bei 10-15 % der Patienten geht der eigentlichen Kopfschmerzphase eine so genannte Aura voraus. Die Aura äußert sich durch Sehstörungen, der Wahrnehmung von Lichtblitzen und gezackten Linien, Taubheitsgefühlen, Sprachstörungen, Schwindel oder Lähmungen. Diese Symptome entwickeln sich über einen Zeitraum von 10-20 Minuten und bilden sich dann langsam wieder zurück.
Die Ursache ist nicht bekannt. In 60-70 % der Fälle lässt sich eine familäre Belastung nachweisen.

Patientenhinweis

Frühzeitige Einnahme sinnvoll, jedoch nicht vorbeugend!
Wiederholte Einnahme während eines Anfalls nur, wenn die Therapie zunächst angesprochen hat, ansonsten Therapieversuch mit ASS oder Paracetamol!
Vor der ersten Anwendung sollte eine kardiovaskuläre Untersuchung stattfinden.
Beim Auftreten kardialer Symptome die Substanz nicht weiter einnehmen und sofort einen Arzt aufsuchen.
Rebound-Effekt möglich. Gewohnheitsmäßige Einnahme von Triptanen kann Kopfschmerzen verursachen!

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Dosierung

Bei ersten Anzeichen eines Anfalls 2,5 mg peroral
Maximal 2 Einzeldosen in 24 Stunden einnehmen!

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Nebenwirkungen

  Übelkeit, Erbrechen, Diarrhoe

Nicht geklärt ist, ob diese häufige Reaktion auf das Arzneimittel oder auf die Migräneattacke zurückzuführen ist, da die Trigeminusstimulation unter einer Attacke ebenfalls Übelkeit und Erbrechen hervorruft.

  Palpitationen, Tachykardie, Hypertonie

Diese Wirkungen sind im Zusammenhang mit dem Agonismus an serotoninergen Rezeptoren und der dadurch ausgelösten Vasokonstriktion zu betrachten. In bestimmten Fällen, bei denen eine Vorbelastung bestand, kann es selten zur initialen Auslösung eines Angina pectoris-Anfalls oder einer Herzinfarktprovokation kommen (siehe Kontraindikationen).

  Schwindel, Schläfrigkeit, Schwächegefühl

  Parästhesien

  Sehstörungen, Tinnitus

  Migräneartiger Entzugskopfschmerz

Die gewohnheitsmäßige Einnahme von Triptanen kann Kopfschmerzen (migräneartiger, pulsierender Schmerz) verursachen. Die Missbrauchsschwelle liegt bei einer Anwendung an 10 oder mehr Tagen im Monat. Die kritische Einnahmedauer für Mutterkornalkaloide und Triptane ist kürzer als bei NSARs. In der Regel handelt es sich um einen schädlichen Gebrauch ohne Abhängigkeit. Patienten mit primären Kopfschmerzen wie Migräne oder Spannungskopfschmerz entwickeln am häufigsten einen chronischen Kopfschmerz durch übermäßigen Gebrauch von Schmerzmitteln (NSAR) bzw. Triptanen. Die Diagnose wird klinisch gestellt (vgl. Diagnostische Kriterien der Internationalen Kopfschmerzgesellschaft). Als Therapie wird üblicherweise das abrupte Absetzen des Triptans gewählt, was man in diesem Fall als "Medikamentenpause" bezeichnen kann. Der Ausdruck "Entzug" eignet sich weniger, da eine physische Abhängigkeit hier nicht besteht. In der Regel wird ambulant therapiert.

Kontraindikationen

Herzerkrankungen, z. B. Prinzmetal-Angina

Bei Erkrankungen, die mit Spasmen oder Verengungen der Koronararterien einhergehen sind Triptane grundsätzlich kontraindiziert. Durch ihren Agonismus an 5-HT-1B-Rezeptoren, die auch in den Koronargefäßen exprimiert werden, kann es zu einer Vasokonstriktion und damit zur Auslösung und Verschlimmerung von Angina pectoris-Attacken kommen.

Schwerer Bluthochdruck, Morbus Raynaud

Über den Agonismus an serotoninergen Rezeptoren kann eine Vasokonstriktion erfolgen.

Schlaganfallspatienten

Aufgrund der gefäßkontrahierenden Eigenschaften sollte auf eine Anwendung verzichtet werden.
Weiterhin haben Migränepatienten ein erhöhtes Risiko für zerebrale Erkrankungen des Gefäßsystems.

Schwere Leberinsuffizienz

Die Leber stellt das wichtigste Organ für die Biotransformation von Arzneistoffen dar. Häufig wird durch die Verstoffwechselung von Arzneistoffen deren Ausscheidung erst ermöglicht: Arzneistoffe mit Molekulargewicht über 500 können über Leber und Galle ausgeschieden werden, wohingegen man leichtere Arzneistoffe häufiger im Urin findet.

Ist die Funktion der Leber eingeschränkt, kann dies für die Arzneimitteltherapie insofern von Bedeutung sein, als dass Arzneistoffe länger im Organismus verbleiben, da die vor der Ausscheidung notwendige Biotransformation mehr Zeit beansprucht. In vielen Fällen wird daher eine Herabsetzung der Dosis oder des Dosierintervalles sowie eine Überwachung der Wirkstoffspiegel angezeigt sein, ggf. ist die Gabe des betreffenden Arzneistoffes sogar kontraindiziert. Möglich ist jedoch auch der Fall, dass ein unwirksames Prodrug durch die Leber nur verzögert oder gar nicht in die aktive Wirkform überführt werden kann.

Personen unter 18 und über 65 Jahren

Schwangerschaft und Stillzeit

Die Substanz sollte nur nach strenger Indikationsstellung in der Schwangerschaft appliziert werden, da keine ausreichenden Daten zur Anwendung beim Menschen vorliegen.
In Tierversuchen haben sich embryotoxische/teratogene Wirkungen gezeigt.

Von der Substanz ist nicht bekannt, ob sie in die Muttermilch übergeht. Für 24 Stunden nach der Einnahme ist das Stillen zu vermeiden.


Wechselwirkungen

  Mutterkornalkaloide und andere 5-HT1-Rezeptor-Agonisten

Beide Stoffe wirken über einen 5-HT-1-Rezeptor-Agonismus vasokonstriktiv, können so additiv wirken und zu Hypertonie und einer verstärkten Konstriktion der Koronargefäße führen, wenn sie gleichzeitig innerhalb eines Migräneanfalls angewendet werden. Deshalb ist die kombinierte Anwendung kontraindiziert und es sollten mindestens 24 Stunden zwischen den Einnahmen liegen.

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  Selektive Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmer

Bei der kombinierten Gabe von z. B. Citalopram, Fluoxetin, Fluvoxamin, Paroxetin oder Sertralin mit Frovatriptan besteht das Risiko einer Hypertonie, koronarer Vasokonstriktionen oder eines Serotonin-Syndroms.
Soll die kombinierte Anwendung erfolgen, so muss man sich sehr streng an die Dosierungsrichtlinien halten.

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  MAO-Hemmer z. B. Moclobemid

Sumatriptan, Rizatriptan und Zolmitriptan tragen im Unterschied zum Naratriptan und Frovatriptan eine Aminoethyl-Struktur in der Seitenkette. Das macht diese Substanzen zum Substrat der Monoaminoxidase (MAO). Bei Hemmung der MAO durch z. B. Moclobemid kommt es zu einem verlangsamten Abbau der Arzneistoffe, so dass bei Akkumulation ein verstärktes Auftreten unerwünschter Wirkungen zu erwarten ist.

Als Vorsichtsmaßnahme sollte z. B. eine Therapie mit Sumatriptan oder Rizatriptan erst 14 Tage nach Absetzen des MAO-Hemmers beginnen oder die Zolmitriptan-Tagesdosierung auf maximal 5 mg festgesetzt werden, wenn bis zu 300 mg Moclobemid täglich eingenommen werden; bei höheren Moclobemid-Gaben sollte kein Zolmitriptan eingenommen werden.

Frovatriptan ist kein Substrat der MAO-A. Ein potentielles Risiko für ein Serotonin-Syndrom oder eine Hypertonie kann allerdings nicht ausgeschlossen werden.

Zu Moclobemid wechseln

  Orale Kontrazeptiva

Orale Kontrazeptiva erhöhen die Frovatriptan-Spiegel um ca. 30 %. Eine Dosisanpassung ist nicht nötig, da keine vermehrten Nebenwirkungen festgestellt wurden.

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  Johanniskraut

Die Nebenwirkungen des Triptans können verstärkt auftreten. Das Risiko für das Auftreten eines Serotonin-Syndroms wird erhöht.

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  CYP1A2-Inhibitoren z. B. Ciprofloxazin

Die Cytochrom P450-Enzyme (kurz CYP) sind maßgeblich an der Biotransformation von Arzneimitteln beteiligt. CYP-Enzyme sind mischfunktionelle Monooxygenasen, d. h. sie führen ein Sauerstoffatom in das zu transformierende Molekül ein. Durch diese Reaktionen (z. B. Hydroxylierung, N- und S-Oxidation, N- und O-Desalkylierung, Desaminierung) werden die Moleküle hinsichtlich einer leichteren Eliminierbarkeit funktionalisiert. Die CYP-Enzyme weisen eine breite Substratspezifität auf und sind damit für die Biotransformation von vielen, auch strukturell unterschiedlichen Arzneistoffen von Bedeutung. Sowohl der Dünndarm als auch die Leber sind im Bezug auf die CYP-Enzyme die Schlüsselorgane, wobei letztere den höchsten CYP-Enzym-Gehalt aufweist. Häufig sind bestimmte CYP-Enzyme durch Arzneistoffe, aber auch durch Nahrungsbestandteile und Umweltgifte induzier- oder hemmbar.

Zur Gruppe der Arzneistoffe, die Cytochrom P450 Isoenzym 1A2 hemmen, gehören u. a. bestimmte Gyrasehemmer (wie Ciprofloxacin, Norfloxacin), Fluvoxamin, Cimetidin und Methoxsalen. Induziert werden kann das Isoenzym z. B. durch das Rauchen von Tabak.
U. a. werden folgende Arzneistoffe über das Isoenzym 1A2 metabolisiert und daher als Substrate von CYP 1A2 bezeichnet: Methylxanthine (Theophyllin, Coffein), atypische Neuroleptika (Olanzapin, Clozapin).

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Strukturformel

Strukturformel

ratiopharm

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Wirkmechanismus

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Grundlage für die Migränesymptomatik ist das Schmerzempfinden der Hirnhaut (Dura mater). Unter Beteiligung von Serotonin kann in den Blutgefäßen NO freigesetzt werden, welches zum einen die Blutgefäße erweitert und zum anderen über die Freisetzung von Peptiden aus dem Trigeminusnerv eine neurogene Entzündung hervorruft. NO soll über eine gesteigerte Reizweiterleitung des Trigeminusnervs auch zur Entstehung von Übelkeit beitragen.

Die Triptane wirken agonistisch an 5-HT1B-Rezeptoren, wodurch die Blutgefäße wieder zur Kontraktion gebracht werden, was den pulsierenden Schmerz beseitigt. Zum anderen unterbindet der Agonismus an präsynaptischen 5-HT1D-Rezeptoren der Plasmamembran von Nervenzellen die Freisetzung entzündungsfördernder Peptide wie z. B. des Calcitonin-Gene-related Peptide (CGRP).

Alle Triptane haben ein vergleichbares pharmakodynamisches Spektrum, in der Pharmakokinetik gibt es jedoch erhebliche Unterschiede. So weist Sumatriptan nur eine orale Bioverfügbarkeit von 14 % und eine Halbwertszeit von 2 Stunden auf, wohingegen Naratriptan zu 63-74 % bioverfügbar ist und die Halbwertszeit bei 6 Stunden liegt. (Zolmitriptan: 3 Stunden, 40 %; Rizatriptan: 2-3 Stunden, 40-45 %; Frovatriptan: 26 Stunden, 22-30 %)

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Patientenhinweis

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Die gewohnheitsmäßige Einnahme von Triptanen kann Kopfschmerzen (migräneartiger, pulsierender Schmerz) verursachen. Die Missbrauchsschwelle liegt bei einer Anwendung an 10 oder mehr Tagen im Monat. Die kritische Einnahmedauer für Mutterkornalkaloide und Triptane ist kürzer als bei NSARs. In der Regel handelt es sich um einen schädlichen Gebrauch ohne Abhängigkeit. Patienten mit primären Kopfschmerzen wie Migräne oder Spannungskopfschmerz entwickeln am häufigsten einen chronischen Kopfschmerz durch übermäßigen Gebrauch von Schmerzmitteln (NSAR) bzw. Triptanen. Die Diagnose wird klinisch gestellt (vgl. Diagnostische Kriterien der Internationalen Kopfschmerzgesellschaft). Als Therapie wird üblicherweise das abrupte Absetzen des Triptans gewählt, was man in diesem Fall als "Medikamentenpause" bezeichnen kann. Der Ausdruck "Entzug" eignet sich weniger, da eine physische Abhängigkeit hier nicht besteht. In der Regel wird ambulant therapiert.

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Dosierung

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Die Therapie sollte möglichst frühzeitig begonnen werden, d. h. möglichst rasch nach Auftreten der Kopfschmerzen, jedoch noch nicht während einer evtl. vorhandenen Auraphase. Eine Wirksamkeit ist aber auch noch bei einer Anwendung zu einem späteren Zeitpunkt gegeben.

Spricht eine Attacke nicht auf die Therapie an, so kann die Wirksamkeit nicht durch eine erneute Gabe des Triptans herbeigeführt werden. In solchen Fällen sollte eine Therapie mit ASS oder Paracetamol erwogen werden. Bei späteren Attacken kann das Triptan dann erneut versucht werden.

Kehren die bereits abgeklungenen Schmerzen einer Attacke wieder zurück, so kann nach mindestens zweistündigem Abstand zur Initialdosis bis zu den angegebenen Maximaldosen mit Triptanen nachdosiert werden.

Triptane eignen sich weder zur Migräneprophylaxe noch zu einer Langzeittherapie, da die dauernde Einnahme selbst Kopfschmerz induzieren kann.

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